ANKSIOLITICI

Transcript

1 AKSILITICI Anksiolitici: lekovi za ublažavanje laganih psihičkih poremećaja, neuroza. euroze: percepcija realnosti nije poremećena (kao u slučaju psihoza). nervoze, histerične reakcije, hipohondrije, fobije, kompulzivne neuroze, anoreksija Delovanje anksiolitika: sedacija, smanjenje straha i napetosti, ali i kao: antikonvulzivi, centralni miorelaksansi, centralni antihipertenzivi.

2 GABA GABA A BDZ GABA Glavni inhibitorni neurotransmiter Sintetiše se iz glutamata cviter-jon aminokiselina? BARB α γ GABA agonisti δ GABA A, GABA C -jonotropni β ε GABA B -metabotropni Agonisti: alkohol, barbiturati, benzodiazepini, muscimol, zopiklon... BEZDIAZEPII Pikrotoksin GABA Barbiturati kanal Steroidi Benzodiazepini 3 C BEZDIAZEPII Derivati,3-dihidro-benzo[f][,]-diazepina 2

3 3 C Diazepam Diazepam agonist Agonist C 2 F C 3 Flumazenil Flumazenil antagonist Antagonist C 3 3 C CC 3 3 C β βkarbolin - karbolinski inverzni agonist Inverzni agonist Benzodiazepinski receptor (BzdR) GABA + receptor - Vezivanja različitih liganada za BzR SAR -R grupa je optimalna za aktivnost prsten A: aromatični heteroaromatični pol. : elektron-akceptorska grupa veća elektronegativnost veća aktivnost X C 3 <F<<Br< 2 9 A ' ' R C ' B ' 2' 2 3' 3 proton-akceptorska grupa, triazol i imadazol (,2) povećavaju aktivnost 2 C= grupa je važna za aktivnost supstitucija 3- (metabolizam) -fenil grupa povećava aktivnost 2 ili 2 supstituenti (elektron-akceptorske grupe) povećavaju aktivnost supstitucija drastično smanjuje aktivnost 3

4 BEZDIAZEPII: derivati,3-dihidro-benzo[f][,]-diazepina X 9 A ' ' R C ' B ' 2 3 2' 3' X R X R Konformacija A Konformacija B - Lipofilna jedinjenja - Potpuna apsorpcija iz GIT, sporija u slučaju polarnijih benzodiazepina - Vezuju se za proteine plazme - Metabolizam u jetri (-dealkilacija i alifatična hidroksilacija)

5 BEZDIAZEPII BEZ KARBILE GRUPE U C2 C 3 aromatični amidin sa slabo baznim osobinama LRDIAZEPKSID -hlor-2-metilamino--fenil-3 -,-benzodiazepin - oksid t /2-30 h, akumulacija osnovnog leka i aktivnih metabolita Biotransformacija hlordiazepoksida i diazepama ( alkilovani benzodiazepini) C 3 2 '-idroksidezoksidemoksepam 9-idroksidezoksidemoksepam lordiazepoksid dealkilacija Diazepam -demetildiazepam (nordiazepam) reduk. ioksid. deam Demoksepam "tvoreni laktam" 2 C ksazepam C oksidacija i oksidativna dealkilacija azepina 9-idroksidemoksepam Glukuronidi '-idroksidemoksepam

6 Metaboliti, nordiazepam i oksazepam, zajednički su aktivni metaboliti za sve alkilovane benzodiazepine. 3 C MEDAZEPAM -hlor-2,3-dihidro--metil--fenil- -,-benzodiazepin Biotransformacija medazepama Primarni metaboliti su lipofilni, t /2 oko 0 h ordiazepam, oksazepam

7 BEZDIAZEPII SA KARBILM GRUPM U C2 3 C laktam Br DIAZEPAM RDIAZEPAM BRMAZEPAM lipofilan (t /2 ~h) manje lipofilan polarniji -hlor-,3-dihidro--metil--fenil -2 -,-benzodiazepin-2-on Benzodiazepini ove grupe lakše podležu hidrolitičkim reakcijama i fotosenzitivni su. Anksiozna stanja, antikonvulziv, premedikacija u anesteziologiji, stanja spazma DERIVATI DIAZEPAMA R X X2 dugodelujući, lipofilni anksiolitici AZIV R X X 2 DIAZEPAM -C 3 PRAZEPAM C 2 IMETAZEPAM -C 3 2 ALAZEPAM -C 2 CF 3 PIAZEPAM -C 2 -C C FLURAZEPAM -(C 2 ) 2 (C 2 ) 2 F -dealkilflurazepam (t /2 0 h) FLUDIAZEPAM -C 3 F

8 Derivati oksazepama R 3 X 2 R 3 kraće biološko poluvreme eliminacije esterifikacija-prodrug AZIV R R 3 X 2 CILAZEPAM -C 2 C 2 C - F LRMETAZEPAM -C 3 - TEMAZEPAM -C 3 - KSAZEPAM (t /2 - h) - - LRAZEPAM - - LRAZEPISKA KISELIA - -C estabilniji, fotosenzitivniji u odnosu na diazepam Akutna anksiozna stanja, kao hipnotici Degradacija oksazepama i -nesupstituisanih benzodiazepina 2 + T idrolitička degradacija diazepama (-metil supstituisani benzodiazepin) u kiseloj sredini daje 2 Ar amin. Ar amin 2-amino--hlorbenzofenon ečistoća!

9 C C C C C C 2 C C C 2K Gem diol Antikonvulziv, miorelaksans. LRAZEPISKA KISELIA (dvobazna kiselina) -hlor-2,3-dihidro-2-okso--fenil- -,-benzodiazepin-3-karboksilna kiselina Monokalijumova so: higroskopna, fotosenzitivna i nestabilna. Dikalijumova so (dikalijum-hlorazepat)-stabilnija. -nitro derivati srednja dužina delovanja 2 2 ITRAZEPAM,3-dihidro--nitro--fenil-2-,-benzodiazepin-2-on Antikonvulziv, hipnotik KLAZEPAM -(2-hlorfenil)-,3-dihidro--nitro -2-,-benzodiazepin-2-on Antikonvulziv 9

10 BITRASFRMACIJA ITR DERIVATA ZA PRTIV Poznat mehanizam delovanja Velika terapijska širina Mala toksičnost Brzo delovanje Širok spektar primene: (anksiolitici, miorelaksansi, antiepileptici, intravenski anestetici, antikonvulzivi). Tolerancija i zavisnost Zloupotreba Deluju simptomatski, a ne kauzalno Pokazuju paradoksalne efekte (agresivnost, suicidalnost) 0

11 TRICIKLIČI I TIEBEZDIAZEPII eakt. 3 C 2 a F 2 3 a C 3 MIDAZLAM -hlor--(2-fluorofenil)--metil- -imidazo[,-a][,] benzodiazepin; kratko dejstvo LPRAZLAM (Z)--(2-hlorfenil)-2,-dihidro-2-[(-metil-- piperazinil)metilen]--nitro--imidazo[,2- a][,]benzodiazepin--on; Ako se daje per-os, deluje sedativno, a parenteralna primena je značajna za uvođenje u anesteziju. 3 C 3 C - 3 C 2 - p = 3 () p =, p = 3 () p =, 3 F F F I Ia -20% II -% i.v. - kratkodelujući sedativ hipnotik, premedikacija per os - sedativ

12 2 3 a 3 C 3 C ESTAZLAM ALPRAZLAM TRIAZLAM -hlor--metil--fenil--[,2,] -hlor--(2-hlorfenil)--metil triazolo[,3-a ][,]benzodiazepin --[,2,] triazolo[,3-a ] [,]benzodiazepin anksiolitičko i antidepresivno 0 b d C d 2b 2 KSAZLAM C 3 0-hlor-2,3,,b-tetrahidro-2-metil-bfeniloksazolo[3,2d][,]benzodiazepin-()-on 3 C KETAZLAM -ne sadrži dvogubu vezu u pložaju -C -biotranformacija: metil grupa u položaju C2 se oksidiše 2

13 TIEBEZDIAZEPII 3 C S 3 C e 2 Br S 2 3 C 3 f 9 a KLTIAZEPAM BRTIZLAM Kratko t /2, sedativ i hipnotik FLUMAZEIL -fluor-,-dihidro--metil--okso--imidazo [,-a][,]benzodiazepin-3-karboksilne kiseline etilestar antagonista GABA A receptora 3 C 9 b C ABEKARIL C 3 parcijalni agonista GABA A receptora (α subjedinice) antikonvulzivno i anksiolitičko dejstvo, u terapiji alkoholizma 3

14 AKSILITICI RAZLIČITE STRUKTURE Položajni izomeri: derivati,-benzodiazepina i 2,3-benzodiazepina Akt. 3 C C 3 C 3 KLBAZAM -hlor--metil--fenil--,-benzodiazepin- 2,(3,)-dion 3 C 3 C C C 3 TFIZPAM Dugodelujući anksiolitik, antiepileptik miorelaksans ITERAKCIJE BEZDIAZEPIA Alkohol i drugi depresori CS - sinergistički efekat, moguća pojava depresije i suicida Antacidi i antiholinergici - smanjuju apsorpciju i terapeutski efekat ralni kontraceptivi, izonijazid - smanjuju brzinu eliminacije, produžavaju poluživot i mogućnost akumulacije Cimetidin - inhibira metabolizam benzodiazepina, mogući toksični efekti Rifampicin - povećava brzinu metabolizma i smanjuje poluživot Disulfiram - usporava metabolizam i povećava efekat benzodiazepina

15 VIJI EBEZDIAZEPISKI AKSILITICI β-karbli IMIDAZPIRIDII PIRAZLPIRIMIDII CIKLPIRLI "Z-drugs" ZLPIDEM,,-trimetil -2-(-metilfenil) imidazo [,2-a] piridin-3-acetamid C 3 Ar C 2 Ar C inaktivan Ar C inaktivan Ar C 2 3 C 3 C C 3 Zolpidem log P = 2, t /2 = 2, kratkodelujući Samo za lečenje nesanice! Duža upotreba-zavisnost isu miorelaksansi.

16 ZALEPL -[3-(3-cijanopirazolo[,-a] pirimidin--il fenil]-- etilacetamid Kratkodelujući hipnotik, afinitet za α subjedinicu, ali ima dejstvo i na ostale BZR/GABA A podtipove C 3 C 3 C 3 C3 C 3 Brza Aldehid oksidaza CYP3A Glavni metabolièki put C -ksozaleplon (neaktivan) C Pirazolopirimidin Zaleplon t /2 h slabije izraženi neželjeni efekti apsolutna bioraspoloživost 30% C -Desetilzaleplon (neaktivan) -oksodesetilzaleplon

17 ZPIKL (ESZPIKL) -(-hlor-2-piridinil)-,-dihidro--okso--pirolo [3,-b] pirazil--il estar -metil--piperazin karboksilne kiseline C 3 t /2 = - h srednjedelujući superagonista za BZR sa sastavom α β 2 γ 2 i α β 2 γ 3 AGISTI SERTISKI -T-RECEPTRA: AKSILITICI Utvrđen je antidepresivni efekat pirimidinilbutilpiperazina (azapirona) koji sadrže različitu dužinu niza između baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. ptimalna dužina niza je od 2C do C atoma.

18 BUSPIR (azaspirodekandion) T, anksiolitik TADSPIR (agonista T, antidepresiv i anksiolitik )