Porodične studije vezanosti Populacione studije asocijacije association

Transcript

1 Opšti pristupi istraživanju ivanju složenih osobina Bez merenja genotiova ( (unmeasured genotypes) Indirektna procena genetičkog doprinosa fenotipskoj varijabilnosti Kvantitativno genetičke metode merenjem genotipova ( (measured genotypes) Mapiranjem genoma Porodične studije vezanosti Populacione studije asocijacije association Pristup preko kandidat gena Asocijacije variranja odreñenih lokusa za koje se zna da imaju ulogu u nastanku i razvoju fenotipa

2 1. Indirektna procena genetičkog doprinosa fenotipskoj varijabilnosti Fišerov model kvantitativne genetike poligeni, poligeni + variranje sredina, interakcije kontinualna distribucija verovatnoće e opisuje učestalosti javljanja genotipova i fenotipova u populaciji

3

4 procena udela genetičke varijanse u fenotipskoj u kontrolisanim uslovima gajenja i ukrštanja (kod životinja i biljaka) selekcija, inbriding, (kod životinja i biljaka) preko konkordantnosti, fenotipske korelacije medju srodnicima

5 aktivnost enzima kisele fosfataze eritrocita (fenotip) u jednoj populaciji koja se sastoji iz različitih genotipova

6 Komponente fenotipske varijabilnosti Vf = Va + Vd+ Vi + Vs + COV gs + VgxsV koeficijent heritabilnosti h 2 u užem u smislu..va/vf H 2 u širem smislu...vg/vf

7 heritabilnost u širem smislu - doprinos genotipske varijabilnosti (Vg) variranju fenotipova, a nije alelski doprinos varijabilnosti koju nose gameti ne može se pomoću H 2 odrediti genetička komponenta koja se prenosi kroz generacije heritabilnosti u užem smislu - uticaj gametske varijabilnosti na Vf koji čini aditivna genetička varijansa (Va)

8 Heritabilnost ne odredjuje koliko je osobina genetička već koliko je njeno variranje genetičko Heritabilnost nije karakteristika jedinke već populacije Heritabilnost nije univerzalna za osobinu. Menja se sa promenom sredine Heritabilnost je rezultat interakcije genotipa i sredine; promena uzorka ili promena sredine ne menja način na koji geni determinišu osobinu, ali menjaju udeo V g ili V s u V f te osobine, što utiče na procenu heritabilnosti Visok koeficijent heritabilnosti ne znači da varijabilnost osobine nije pod uticajem sredine razlikovati familijalnost od heritabilnosti. Ako srodne jedinke dele istu sredinu mogu se zajedničke osobine pogrešno pripisati naslednoj osnovi

9 Koeficijenti heritabilnosti u širem i užem u smislu za pet složenih osobina povezanih sa krvnim pritiskom. Svaki grafik deli ukupnu fenotipsku varijansu na uzročne komponente genotipske varijanse (dominanse V D, i aditivne V A, i sredinsku Vs). (Prema Abney i sar.,2011).

10 Kako računati h 2? Nije uvek moguće: meriti genotipove i odrediti genotipske srednje vrednosti identifikovati lokus koji bi uticao na kvantitativnu osobinu Samo deo fenotipske varijanse je prenosiv kroz gamete Mora se odvojiti sredinska od genotipske varijanse Moguće je (zavisi od vrste): različite inbridingovane linije gajiti u istoj sredini pa meriti varijansu izmedju linija heterozigote nastale od ovih linija gajiti u različitim sredinama pa meriti varijansu unutar linija odredjivati fenotipske sličnosti, korelacije medju srodnicima

11 Studije srodnika korelacije medju srodnicima se koriste za računanje kvantitativno-genetičke varijanse Fenotipske sličnosti srodnika genetička i sredinska komponenta fenotipska kovarijansa COV (x,y) Stepen do koga fenotip neke jedinke (X) odstupa od proseka populacije u istom pravcu i opsegu kao i fenotip druge jedinke (Y)

12 Fenotipske sličnosti srodnika genetička komponenta Roditelji i deca imaju polovinu zajedničkih gena, kao i full-sibs, rodjena braća (sestre) njihova genetička korelacija je jednaka verovatnoći da nose isti alel i iznosi 0,5. samo Va fenotipske varijanse se prenosi kroz gamete Ako su half-sibs, tj. polubraća (polusestre) - isti otac a različite majke onda: 0,5 je verovatnoća nasledjivanja identičnog alela od oca, a 0 od majke pa je njihova genetička korelacija prosek toga i iznosi 0,25 (1/4)

13 b OP = cov σ OP 2 P Opšti primer izračunavanja heritabilnosti preko regresije srednjih vrednosti osobine potomaka na roditelje

14 Heritabilnost se procenjuje i iz stepena sličnosti meñu srodnicima h 2 = b/r ili t/r kao proporcija korelacije koja bi se dobila ukoliko se osobina potpuno nasleñuje, tj, ukoliko je sva genetička varijansa aditivna Tabela Koeficijent heritabilnosti izračunat za istu osobinu, na tri načina metod procene heritabilnost regresija potomaka na roditelje 0,51±0,07 korelacija polusrodnika 0,48±0,11 korelacija potpunih srodnika 0,53±0,07

15 Vd Varijansa uzrokovana interakcijama meñu alelima Ako jedan od alela kodira za manje aktivan genski produkt ili za potpuno neaktivan produkt i ako je jedna kopija alela dovoljna za fiziološko funkcionisanje organizma, onda očekujemo kompletnu dominantnost jednog alela nad drugim (+d, -d) Ako je fiziološka aktivnost proporcionalna količini aktivnog genskog produkta, onda očekujemo da heterozigotni fenotip bude tačno intermedijaran izmedju dva homozigota (h), nema dominanse. Za većinu kvantitativnih osobina ovo ne stoji u tako jednostavnom odnosu. Heterozigoti nisu sasvim na sredini već pokazuju parcijalnu dominansu, bliži su jednom od homozigota. Nekada heterozigoti mogu biti van fenotipskih opsega svih homozigota što se naziva overdominansom

16 V i Varijansa uzrokovana epistatičkim interakcijama meñu lokusima malom frakcijom doprinosi kovarijansi meñu srodnicima Vi može da se podeli prema broju lokusa u interakciji i prema tome da li se radi o interakciji usled Va vrednosti ili odstupanja usled dominanse, Vd. Samo mala frakcija interakcionih komponenti doprinosi ma kojoj od kovarijansi, a većina iznosi 1/4. Interakcijske komponente koje uključuju dominansu ne doprinose, osim same dominanse, dok interakcije aditivnih vrednosti (Vaa) doprinose kovarijansama svih srodstava. Tabela Koeficijenti komponenti varijanse u kovarijansama kada se uključe dvofaktorijske interakcije meñu lokusimaa. komponente varijanse i koeficijenti njihovog doprinosa srodstvo V a V d V aa V ad V dd potomstvo-roditelj cov(op) = 1/2-1/4 - - polusrodnici cov(hs) = 1/4-1/ potpuni srodnici cov(fs) = 1/2 1/4 1/4 1/8 1/16 uopšteno cov = r u r 2 ru u 2

17 Fenotipske sličnosti srodnika sredinska komponenta genetički uzroci nisu jedini uzroci sličnosti meñu srodnicima, jer postoje sredinski uslovi koji utiču da srodnici liče članovi porodice koji zive zajedno dele zajedničku sredinu ako neki uslovi sredine uzrokuju različitosti meñu nesrodnim jedinkama različitih porodica, oni nisu i uzroci razlika unutar porodice

18 razlikovati: gene koji su relevantni za osobinu od genetičkih razlika relevantnih za razlike u osobini ako su geni uključeni u to variranje, onda će u proseku, biološki srodnici biti sličniji medjusobno nego nesrodne jedinke sličnost će se ogledati u pozitivnoj korelaciji izmedju roditelja i potomaka ili izmedju potomaka istih roditelja ovakve korelacije izmedju srodnika su pokazatelji genetičke varijabilnosti samo ako srodnici ne dele zajedničku sredinu više nego što je nesrodne jedinke dele, odnosno ako su sredine srodnika i nesrodnika iste, tada je korelacija osobina medju srodnicima mera genetičke varijabilnosti

19 Sredinsku varijansu možemo razložiti na komponente zajedničke sredine V ec - eng. common environment - nevezano za srodstvo Mnogi činioci V ec variraju (ishrana, klimatski uslovi, antropogeni faktori, kulturološki). uzrokuje sličnost unutar grupe i odnosi se na meñugrupnu komponentu varijanse V ec Ono što označimo kao V ec, zavisi od grupisanja jedinki kada procenjujemo komponente fenotipske varijabilnosti. Na primer: ako su grupe potpunih srodnika (FS) onda V ec predstavlja sredinske uzroke sličnosti meñu FS

20 Tabela Analiza kovarijasne fenotipskih vrednosti u zavisnosti od genetičkih i sredinskih komponenti srodstvo kovarijansa regresija (b) ili korelacija (t) potomstvo i jedan 1 1 Va roditelj Va b = 2 2 VP potomstvo i prosek 1 Va roditelja Va b = 2 VP polusrodnici (HS) 1 1 Va V a t = 4 4 VP potpuni srodnici (FS) V a + Vd + VEc Va + Vd + VEc 2 4 t = 2 4 V P

21 Procena H 2 u studijama srodnika Složenost u studijama kod ljudi je što srodnici dele zajedničku sredinu (V ec ) pa su sredinske varijable korelisane ako srodnici žive u istoj sredini postoji efekat zajedničke sredinske korelacije pa je H 2 precenjeno razlika fenotipskih korelacija medju srodnicima koja je proporcionalna količini genetičke varijanse H 2 = 4{Vf FS Vf HS } Ovo važi pod uslovom da su sredinske korelacije iste za sve rodjake, što je često nerealno

22 stepen konkordantnosti osobine MZ i DZ blizanaca H 2 = 2 x (rmz rdz) MZA monozigotni blizanci odgajani odvojeno, korelacija medju njima daje maksimalni H 2 DZT - dizigotni blizanci odgajani zajedno, korelacija medju njima daje maksimalni h 2

23 (MacGregor, 2000)

24 ROCHE Genetic Education (www)

25 ROCHE Genetic Education (www)

26 Fenotipska varijabilnost - interakcije genetičke i sredinske komponente Dve populacije se mogu značajno razlikovati u srednjoj vrednosti fenotipa iako su genetički homogene

27 norma reakcije genotipa: jedan genotip može dati više fenotipova u različitim sredinama

28 Genotipsko x sredinske interakcije mogu da se razmatraju i kao korelacije izmeñu genotipske vrednosti i efekta sredine na fenotip u poljoprvredi koncept genotipsko x sredinskih interakcija - kod ljudi, prednost u nekoj fenotipskoj performansi u jednoj sredini ne mora biti i u drugoj

29 Adoptivne studije sa IQ (Skodak & Skeels, 1949) argument: Visok koeficijent heritabilnosti znači da su prosečne vrednosti medju populacijama uslovljene genetičkim razlikama medju populacijama korelacija (r) IQ izmedju bioloških majki i dece = 0,44 H 2 IQ = 2(0,44) = 0,88 korelacija izmedju adoptivnih majki i dece 0 Sredina nema uticaja??

30 Bliža analiza studije pokazuje da se koeficijent heritabilnosti ne može primenjivati na fenotipske razlike medju populacijama Razlike u sredini mogu značajno uticati na razlike u srednjoj vrednosti fenotipa, iako je fenotip uslovljen genetičkom varijabilnošću u svim populacijama u istom stepenu

31

32

33 SREDINA NIJE ISTA, POMERENA JE NA SKALI KVALITETA

34

35

36 zaključci: IQ ima visoku heritabilnost i genetička varijabilnost je glavni uzrok razlika u IQ unutar populacije adoptirane dece IQ adoptirane dece je pod jakim uticajem društveno-ekonomskih faktora

37 Nije kontradiktorno, jer heritabilnost nema veze sa prosečnim fenotipom populacije već sa varijansom, odstupanjem od proseka odabir sredine - porodica (prosek IQ odstupa u suprotnom smeru u odnosu na biološke) Korelacioni koeficijent meri asocijaciju medju parovima fenotipova relativno u odnosu na populacioni prosek biološke majke sa IQ ispod 86 imaju tendenciju da dobiju dete ispod proseka od 107, a majke sa IQ iznad 86 da dobiju dete sa IQ iznad proseka 107