NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI (NSPUL)

Transcript

1 NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI (NSPUL) Učinci i nusučinci u životinja Prof.dr.sc. Frane Božić Zavod za farmakologiju i toksikologiju Veterinarski fakultet Sveučili ilišta u Zagrebu

2 Upala Akutna Kronična Lokalizirana zaštićujuća reakcija potaknuta ozljedom tkiva ili infekcijom Posljedica nerazriješene akutne upale, tj. dugotrajnog djelovanja štetne tvari

3 Upalne stanice: 1. Akutna upala PMN 2. Kronična upala mononukleari

4 Medijatori upale Vazoaktivni amini histamin Lipidni medijatori prostaglandini tromboksani leukotrieni

5 Aktivacijski plazmatski sustavi komplement sustav zgrušavanja sustav fibrinolize kininski sustav Reaktanti akutne faze C-reaktivni protein ceruloplazmin transferin haptoglobin

6 Citokini/kemokini IL-1 IL-6 IL-8 TNF-α Dušikov monoksid (NO) Neuropeptidi

7

8

9 Selektin Integrin

10 Kardinalni znaci akutne upale temperiranost crvenilo oteklina bol poremećena funkcija

11 Lipidni medijatori upale fosfolipaza A 2 fosfolipidi arahidonska kis. ciklooksigenaza prostaglandini ubikviterni metaboliti arahidonske kiseline 1. autokrina regulacija 2. parakrina regulacija

12 Konstitucijska COX (COX-1) sluznica želuca i crijeva vazodilatacija lučenje bikarbonata lučenje sluzi promet vode i elektrolita u t. crijevu obnavljanje epitela bubreg krvne pločice PG t 1/2 < 1 minute PGE 2 IL-8 PMN Inducibilna COX (COX-2) prostaglandini vazodilatacija edem bol vrućica u p a l a

13

14 Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSPUL) Slabe kiseline Djelovanje: analgetski antipiretski antiedematozno Stereoizomeri (enantiomeri) 1. S (sinister) 2. R (rectus) Peroralno Parenteralno (i.v.; i.m.; s.c.) r a c e m a t i

15 Razvrstavanje NSPUL Salicilati aspirin Derivati paraaminofenola paracetamol Derivati pirazolona fenilbutazon dipiron Derivati propionske kis. karprofen ketoprofen naproksen ibuprofen vedoprofen Oksikami meloksikam piroksikam Aminonikotinske kis. fluniksin meglumin Indolini indometacin Antranilne kis. meklofenamska kiselina tolfenamska kiselina Piranokarboksilne kis. etodolac

16 Indikacije za primjenu NSPUL-a Kronična neinfekcijska upala i bol osteoartritis Akutna neinfekcijska upala i bol sinovitis burzitis keratitis skleritis gingivitis kolike

17 Indikacije za primjenu NSPUL-a Traumatske ozljede Operacijski zahvati iskazuju analgetski učinak smanjuju postoperacijsku upalu ne djeluju sedacijski ne uzrokuju ataksiju

18 Indikacije za primjenu NSPUL-a Akutne infekcijske upale (samo istodobno s antibioticima) endotoksemija koliformni mastitis krava stafilokokni mastitis ovaca pneumonija teladi/junadi Hipertrofična kardiomiopatija mačaka

19 Farmakokinetika NSPUL-a 1. Resorpcija brza NSPUL se vežu na plazmatske bjelančevine > 90% 2. Distribucija mali volumen distribucije dobra raspodjela u upalno područje dobra bioraspoloživost

20 t 1/2 NSPUL-a u plazmi [sati] konj govedo svinja pas mačka čovjek Aspirin* Tolfenamska kis Ketoprofen Fenilbutazon* Fluniksin Karprofen Meloksikam Naproksen *kinetika ovisi o dozi

21 Farmakokinetika NSPUL-a 3. Biotransformacija u jetri: glukuronidacija mačke: oslabljena glukuronidacija!!! metaboliti su mahom neaktivni metaboliti biotransformacije aspirina i fenilbutazona su aktivni salicilat i oksifenbutazon 4. Izlučivanje iz organizma u mokraći sa žuči

22 Izlučivanje u mokraći ovisi o: 1. ph mokraće 2. vrsti životinje (konj: ketoprofen se može utvrditi u mokraći 10 dana nakon posljednje aplikacije oprez kod dopinga) Izlučivanje sa žuči: pas, konj: enterohepatska cirkulacija naproksen piroksikam indometacin fluniksin etodolak tolfenamska kiselina karprofen

23 Mehanizmi djelovanja NSPUL-a Koče aktivnost ciklooksigenaze Koče ekspresiju i funkciju adhezijskih molekula Koče aktivaciju neutrofila Koče stvaranje kisikovih radikala Koče oslobađanje lizosomskih enzima Koče stvaranje kinina Potiskuju diferencijaciju dendritskih stanica Koče sintezu upalnih citokina

24 Kočenje aktivnosti ciklooksigenaze stanična membrana fosfolipidi fosfolipaza A 2 arahidonska kiselina lipoksigenaza ciklooksigenaza 1 i 2 leukotrieni prostaglandini tromboksani NSPULNSPUL

25 Selektivnost NSPUL-a NSPUL COX-2/COX 2/COX-1 aspirin 166 tolfenamska kiselina 16 ibuprofen 10 meklofenamska kiselina 6 ketoprofen 5 fenilbutazon >5 ketorolak 2 karprofen 1 meloksikam 0.8 naproksen 0.6

26 Selektivni inhibitori COX-2 1. naproksen 2. meloksikam 3. nimesulid 4. celekoksib 5. rofekoksib homolognost COX-1 1 i COX-2 60%

27 Kočenje adhezijskih molekula

28 Interakcije NSPUL-a 1. Dva ili više e različitih itih NSPUL-a ne smiju se primjenjivati istodobno 2. NSPUL-i i se ne smiju primjenjivati : a) s kortikosteroidima b) s antikoagulansima c) s diureticima d) s antihipertenzivima (β-blokatori)( e) sa sulfonamidima

29 Nusučinci NSPUL-a Nuzdjelovanje - popratno djelovanje lijeka primjenjenog u terapijskoj dozi poželjno nepoželjno *Neželjeni učinci NSPUL-a: posljedica neselektivnog kočenja COX-1 i 2 pojavljuju se nakon dugotrajne primjene 7 dana

30 Nusučinci NSPUL-a 1. Ulceracija sluznice želuca i crijeva 2. Nefrotoksičnost 3. Hepatotoksičnost 4. Poremećena hemostaza 5. Oštećenje zglobne hrskavice

31 1. Ulceracija sluznice želuca i crijeva Neizravno djelovanje kočenje aktivnosti COX-1 Izravno djelovanje oštećenje epitelnih stanica želuca i crijeva

32 Neizravno štetno djelovanje NSPUL-a na sluznicu želuca i crijeva Kočenje aktivnosti COX-1: 1) oslabljena prokrvljenost sluznice 2) pojačana adhezija neutrofila na endotel želučanih i mezenterijskih krvnih kapilara 3) pojačano djelovanje HCl-a na želučanu sluznicu a. potisnuto stvaranje bikarbonata b. potisnuto stvaranje sluzi

33 Izravno štetno djelovanje NSPUL-a na sluznicu želuca i crijeva Oštećenje enje epitelnih stanica: nakon peroralne primjene nakon parenteralne primjene - NSPUL-i su liposolubilni - nesmetano difundiraju u epitelne stanice - ioniziraju vodotopivost - stanica ih zarobljava i i o n s k o z a r o b l j a v a n j e e

34 2. Nefrotoksičnost nekroza bubrežnih papila kod hipovolemičnih stanja kod anesteziranih životinja vrsne razlike pas sklon svinja (i čovjek) neskloni posljedica kočenja konstitucijske COX bubreg fiziološki eksprimira COX-1 i COX-2 selektivni inhibitori COX-2 - nefrotoksični?

35 3. Hepatotoksičnost karprofen paracetamol 4. Poremećena hemostaza aspirin fenilbutazon krvarenja -doberman - škotski terijer 5. Oštećenje zglobne hrskavice - suprotstavljeni rezultati pojedinih NSPUL-a