SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Lercanil 10 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadržava: 10 mg lerkanidipin hidroklorida što odgovara količini od 9,4 mg lerkanidipina. Pomoćne tvari: sadržava laktozu, vidjeti točku 4.4. Za potpuni sastav pomoćnih tvari vidjeti točku FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Žuta, okrugla, bikonveksna tableta s razdjelnim urezom na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Lercanil 10 mg filmom obložene tablete namijenjene su liječenju blage do srednje teške hipertenzije Doziranje i način primjene Preporučena dnevna doza iznosi 10 mg i uzima se peroralno najmanje 15 minuta prije jela. Doza se može povećati do 20 mg na dan ovisno o individualnom odgovoru na liječenje. Povećanje doze treba biti postupno jer najveći antihipertenzivni učinak lijeka nastaje nakon 2 tjedna uzimanja lijeka. U nekih se bolesnika neadekvatna monoterapija nekim antihipertenzivom može poboljšati dodavanjem lerkanidipina β-adrenergičkom blokatoru (atenololu), diuretiku (hidroklorotiazidu) ili ACE inhibitoru (kaptopril ili enalapril). Budući da je krivulja doza-učinak strma, s maksimumom pri dozama od mg, nije vjerojatno da će se daljnjim povećanjem doze povećati i učinak lijeka. Raste, međutim, mogućnost razvoja neželjenih nuspojava. Primjena u starijih osoba: iako farmakokinetički podaci i klinička iskustva upućuju da nije potrebno prilagoditi dnevnu dozu, potreban je poseban oprez na početku liječenja starijih osoba. Primjena u djece: ne postoje klinička iskustva za bolesnike mlađe od 18 godina, te se stoga ne preporučuje primjena u djece. Primjena kod narušene funkcije bubrega ili jetre: potreban je poseban oprez pri liječenju osoba s blago ili umjereno narušenom funkcijom bubrega ili jetre. Iako te skupine bolesnika mogu dobro podnositi uobičajene preporučene doze, potreban je oprez kod povećanja dnevne doze na 20 mg. U bolesnika s narušenom funkcijom jetre može se povećati antihipertenzivni učinak, pa treba razmotriti prilagodbu doze. U bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega (GFR <30 ml/min) ili jetre ne preporučuje se korištenje Lercanil 10 mg filmom obloženih tableta. 1

2 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar lerkanidipin, bilo koji dihidropiridin ili na bilo koju pomoćnu tvar u sastavu lijeka. Trudnoća i dojenje (vidjeti 4.6). Žene u fertilnoj dobi, izuzev ako ne provode sigurnu metodu kontracepcije. Opstrukcija istisnog volumena lijeve klijetke. Neliječeno kongestivno zatajenje srca. Nestabilna angina pektoris. Teška insuficijencija bubrega ili jetre. Mjesec dana nakon infarkta miokarda. Istodobna primjena sa: - snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti 4.5), - ciklosporinom (vidjeti 4.5), - sokom od grejpa (vidjeti 4.5) Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Poseban oprez potreban je kad se Lercanil 10 mg filmom obložene tablete počinju davati bolesnicima s bolešću sinusnog čvora (ako nije ugrađen električni stimulator - pacemaker). Premda hemodinamička kontrolirana ispitivanja nisu pokazala oštećenje ventrikularne funkcije, ipak valja biti oprezan kod postojeće disfunkcije lijeve klijetke. Za neke dihidropiridine kratkog djelovanja navodi se da bi mogli biti povezani s povećanim kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s ishemičkom bolesti srca. Premda su Lercanil 10 mg filmom obložene tablete lijek s dugim djelovanjem, u takvim je slučajevima potreban oprez. Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. Kod postojeće angine pektoris vrlo je rijetko moguć porast učestalosti, trajanja i intenziteta bolnih napadaja. U izoliranim slučajevima uočen je infarkt miokarda. (vidjeti 4.8). Primjena kod narušene funkcije bubrega ili jetre: poseban oprez potreban je na početku liječenja bolesnika s blago do umjereno narušenom funkcijom bubrega ili jetre. Iako ove skupine bolesnika mogu dobro podnositi uobičajene preporučene doze, povećanje dnevne doze na 20 mg treba provoditi s oprezom. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre može se povećati antihipertenzivni učinak, pa treba razmotriti prilagodbu doze. Ne preporučuje se primjena Lercanil 10 mg filmom obloženih tableta u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min) (vidjeti 4.2). Valja izbjegavati alkohol jer može pojačati učinak vazodilatacije antihipertenzivnih lijekova (vidjeti 4.5). Induktori CYP3A4 poput antikonvulziva (npr. fenitoin, karbamazepin) te rifampicin, mogu sniziti koncentraciju lerkanidipina u plazmi, pa učinak lerkanidipina može biti manji od očekivanog (vidjeti 4.5). Zbog sadržaja laktoze (30 mg/tableti), bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. 2

3 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Poznato je da enzim CYP3A4 metabolizira lerkanidipin. Istodobna primjena inhibitora i induktora CYP3A4 može, stoga, utjecati na razgradnju i izlučivanje lerkanidipina. Valja izbjegavati istodobno propisivanje Lercanil 10 mg filmom obloženih tableta s inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin) (vidjeti 4.3). Rezultati ispitivanja interakcije sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, pokazali su znatno povećanje koncentracije lerkanidipina u plazmi (15 puta viši AUC i osmerostruko povećanje C max za enantiomer S-lerkanidipin). Ne smiju se istodobno primjenjivati ciklosporin i lerkanidipin (vidjeti 4.3).Nakon istodobne primjene lerkanidipina i ciklosporina uočene su povećane koncentracije oba lijeka u plazmi. Ispitivanje provedeno na mladim, zdravim dobrovoljcima pokazalo je da je koncentracija lerkanidipina u plazmi ostala nepromijenjena kad je ciklosporin primijenjen 3 sata nakon uzimanja lerkanidipina, dok je AUC ciklosporina povećan za 27%. Međutim, istodobna primjena lerkanidipina i ciklosporina uzrokovala je trostruko povećanje razine lerkanidipina u plazmi i za 21% veći AUC ciklosporina. Lerkanidipin se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti 4.3). Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na sok od grejpa koji inhibira njegov metabolizam, zbog čega dolazi do porasta sistemske biodostupnosti lijeka, kao i do povećanog hipotenzivnog učinka. Pri istodobnoj primjeni lerkanidipina u dozi od 20 mg s peroralnim midazolamom u starijih dobrovoljaca došlo je do povećanja apsorpcije lerkanidipina (za približno 40%), dok je brzina apsorpcije smanjena (povećanje t max sa 1,75 na 3 sata). Koncentracija midazolama je ostala nepromijenjena. Potreban je oprez pri istodobnom propisivanju Lercanil 10 mg filmom obloženih tableta i drugih supstrata CYP3A4 poput terfenadina, astemizola, antiaritmika klase III kao što su amiodaron i kinidin. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni Lercanil 10 mg filmom obloženih tableta i induktora CYP3A4 kao što su antikonvulzivni lijekovi (npr. fenitoin, karbamazepin) i rifampicina, jer oni mogu smanjiti antihipertenzijski učinak lerkanidipina. U tim slučajevima obvezna je češća kontrola krvnog tlaka. U slučajevima kad se lerkanidipin primjenjivao zajedno s metoprololom, β- blokatorom koji se izlučuje uglavnom putem jetre, biodostupnost metoprolola je ostala nepromijenjena, dok se biodostupnost lerkanidipina smanjila za 50%. Taj učinak može biti posljedica smanjenja protoka krvi u jetri kojeg uzrokuju β-blokatori, a ista je pojava moguća i kod primjene drugih lijekova iz te klase. Prema tome, lerkanidipin se može bez opasnosti koristiti zajedno s blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno prilagoditi dozu. Ispitivanje interakcije s fluoksetinom (inhibitorom CYP2D6 i CYP3A4) koje je provedeno na dobrovoljcima prosječne starosti 65 ± 7 godina (srednja vrijednost ± s.d.), nije pružilo dokaze o bilo kakvoj klinički značajnoj modifikaciji farmakokinetike lerkanidipina. 3

4 Istodobna primjena cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg i lerkanidipina ne dovodi do značajnijih promjena u koncentraciji lerkanidipina u plazmi. Ipak, potreban je oprez kad se daju veće doze, jer može doći do povećanja biodostupnosti i pojačanog hipotenzivnog učinka lerkanidipina. Nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkoj interakciji u bolesnika koji su dugotrajno liječeni β-metildigoksinom i istodobno uzimali 20 mg lerkanidipina. U zdravih dobrovoljaca liječenih digoksinom, nakon uzimanja doze od 20 mg lerkanidipina natašte zabilježen je prosječni porast C max, digoksina od 33% dok se AUC i bubrežni klirens nisu značajnije promijenili. Potreban je pomni klinički nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju lerkanidipin i digoksin radi otkrivanja znakova toksičnosti digoksina. Kod opetovane primjene 20 mg lerkanidipina i 40 mg simvastatina, AUC lerkanidipina nije se značajnije promijenio dok se AUC simvastatina povećao za 56%, a AUC njegovog aktivnog metabolita β-hidroksikiseline za 28%. Malo je vjerojatno da su te promjene od kliničkog značenja. Ne očekuje se pojava interakcije kad se lerkanidipin uzima ujutro a simvastatin navečer, kao što je navedeno za taj lijek. Istodobna primjena varfarina i 20 mg lerkanidipina natašte u zdravih dobrovoljaca nije dovela do promjene farmakokinetike varfarina. Primjena lerkanidipina s diureticima i ACE inhibitorima pokazala se sigurnom. Potrebno je izbjegavati uzimanje alkohola jer pojačava vazodilatacijski učinak antihipertenzijskih lijekova (vidjeti 4.4) Trudnoća i dojenje Prema podacima o lerkanidipinu nema dokaza o teratogenom djelovanju u štakora i kunića, kao ni štetnog učinka na reprodukciju u štakora. Kako, međutim, nisu provedena klinička ispitivanja primjene lerkanidipina u trudnica i dojilja, a kako je u životinja ustanovljeno teratogeno djelovanje drugih spojeva dihidropiridina, Lercanil 10 mg filmom obložene tablete se ne smiju koristiti u trudnoći niti ih smiju uzimati žene fertilne dobi, koje ne provode sigurnu metodu sprječavanja trudnoće. Zbog velike lipofilnosti, lerkanidipin se može izlučiti u majčino mlijeko te ga ne smiju uzimati majke koje doje Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Klinička iskustva ukazuju da je malo vjerojatno da lerkanidipin može oslabiti sposobnost upravljanja vozilom ili strojevima, Oprez je ipak potreban jer se mogu pojaviti vrtoglavica, astenija, umor, a u rijetkim slučajevima i pospanost Nuspojave Oko 1,8% liječenih bolesnika je imalo neželjene reakcije. Donja tablica pokazuje učestalost neželjenih reakcija na lijek, barem onih koje su uzročno povezane, grupiranih prema MedDRA klasifikaciji tjelesnih sustava i rangirane prema učestalosti (manje česte, rijetke). 4

5 Kako je prikazano u tablici, najčešće zamijećene neželjene reakcije na lijek su bile glavobolja, vrtoglavica, periferni edem, tahikardija, palpitacije, crvenilo i one su se javljale u manje od 1% bolesnika. MedDRA klasifikacija tjelesnih sustava Učestalost nuspojave Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetki (<1/10000) preosjetljivost Psihijatrijski poremećaji Rijetki (>1/10,000 <1/1000) pospanost Poremećaji živčanog sustava Manje česti (>1/1000 <1/100) glavobolja; vrtoglavica Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji Rijetki (>1/10000<1/1000) Manje česti (>1/1000 <1/100) Manje česti (>1/1000 <1/100) Vrlo rijetki (<1/10000) Poremećaji probavnog sustava Rijetki (>1/10000 <1/1000) angina pektoris, tahikardija, palpitacije crvenilo, sinkopa mučnina; dispepsija; proljev; abdominalna bol; povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Rijetki (>1/10000 <1/1000) osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Rijetki (>1/10000 <1/1000) mijalgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Rijetki (>1/10000 <1/1000) poliurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često (>1/1000<1/100) Rijetki (>1/10,000 <1/1000) Periferni edemi, astenija; umor Nakon stavljanja lijeka u promet iz spontanih prijava vrlo su rijetko (<1/10000) zabilježeni sljedeći neželjeni učinci: hipertrofija gingive, reverzibilno povećanje serumske razine jetrenih transaminaza, hipotenzija, učestalo mokrenje i bol u prsištu. Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. Kod postojeće angine pektoris vrlo je rijetko moguće povećanje učestalosti, trajanja i intenziteta bolnih napadaja. U izoliranim slučajevima uočen je infarkt miokarda. Lerkanidipin nema popratnih učinaka na šećer u krvi ili serumske lipide. 4.9 Predoziranje Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena su tri slučaja predoziranja (150 mg, 280 mg i 800 mg lerkanidipina progutana u pokušaju samoubojstva). Razina doze Znaci/simptomi Liječenje Ishod 150 mg + nedefinirane pospanost Ispiranje želuca, aktivni oporavak količine alkohola ugljen 280 mg + 5,6 mg Kardiogeni šok, teška Visoke doze oporavak moksonidina ishemija miokarda, kateholamina, furosemid, blago narušena funkcija digitalis, parenteralni bubrega nadomjestci volumena plazme 800 mg Povraćanje, hipotenzija, Aktivni ugalj, katarakte, oporavak iv. dopamin 5

6 Kao i kod drugih dihidropiridina, u slučaju predoziranja mogu se očekivati znaci prekomjerne periferne vazodilatacije s naglašenom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. U slučaju teške hipotenzije, bradikardije i nesvijesti potrebna je kardiovaskularna terapija: intravenska primjena atropina za bradikardiju. U slučaju produljenog farmakološkog učinka lerkanidipina od bitnog je značaja praćenje kardiovaskularnog statusa predoziranog bolesnika tijekom najmanje 24 sata. Nema podataka o učinku hemodijalize. Zbog visoke lipofilnosti, razina lijeka, u plazmi nije pokazatelj trajanja razdoblja rizika i dijaliza ne bi bila učinkovita. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: selektivni blokator kalcijevih kanala s primarno vaskularnim učinkom ATK oznaka: CO8CA13 Lerkanidipin je kalcijev antagonist iz skupine dihidropiridina koji inhibira prolaz kalcija kroz stanične membrane u stanice srčanog mišića i glatkih mišića krvnih žila. Mehanizam njegovog antihipertenzivnog djelovanja rezultat je izravnog relaksirajućeg učinka na glatke mišiće krvnih žila s posljedičnim smanjenjem ukupnog perifernog otpora. Iako ima kratki farmakokinetički poluvijek u plazmi, lerkanidipin ima produženi antihipertenzivni učinak zbog svoga visokog membranskog particijskog koeficijenta. Lerkanidipin nema negativan inotropni učinak zbog svoje visoke vaskularne selektivnosti. Zbog postupnog vazodilatacijskog djelovanja Lercanil 10 mg filmom obloženih tableta vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi akutne hipotenzije s refleksnom tahikardijom u hipertenzivnih bolesnika. Kao i u slučaju ostalih asimetričnih 1,4-dihidropiridina, enantiomer (S) lerkanidipina je najviše odgovoran za njegov antihipertenzivni učinak. Pored kliničkih ispitivanja koja su provedena u cilju podrške terapijskim indikacijama, provedeno je i malo nekontrolirano randomizirano ispitivanje na bolesnicima s teškom hipertenzijom (srednji ± s.d. dijastolički tlak od 114,5±3,7 mmhg). Normalizacija krvnog tlaka postignuta je u 40% od 25 bolesnika i to s dozom od 20 mg jedanput na dan, te u 56% od 25 bolesnika s dozom od 10 mg lerkanidipina dvaput dnevno. U dvostruko slijepom, randomiziranom, kontroliranom, usporednom ispitivanju s placebom u bolesnika s izoliranom sistoličkom hipertenzijom, lerkanidipin je učinkovito snizio sistolički krvni tlak sa srednjih početnih vrijednosti od 172,6±5,6 mmhg na 140,2±8,7 mmhg Farmakokinetička svojstva Lerkanidipin se potpuno apsorbira nakon peroralne primjene doze od mg. Vršne koncentracije u plazmi od 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d., odnosno 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d., postižu se 1,5-3 sata nakon primjene. Oba enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil koncentracije u plazmi; vrijeme postizanja vršne koncentracije u plazmi je isto, a AUC enantiomera (S) je u prosjeku 1 6

7 do 2 puta viši, dok je poluvrijeme eliminacije oba enantiomera u biti podjednako. Nije zamijećena in vivo interkonverzija enantiomera. Zbog izrazitog metabolizma prvog prolaza, apsolutna biološka dostupnost lerkanidipina nakon peroralne primjene na pun želudac iznosi oko 10%, ali se to smanjuje na 1/3 nakon primjene natašte u zdravih dobrovoljaca. Biološka dostupnost nakon peroralne primjene lerkanidipina povećava se četverostruko kad se lerkanidipin uzme do 2 sata nakon vrlo masnog obroka. Stoga, Lercanil 10 mg filmom obložene tablete valja uzimati prije jela. Raspodjela iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna. Vezanje za proteine plazme prelazi 98%. Budući da su koncentracije proteina u plazmi snižene u bolesnika s teško narušenom funkcijom bubrega ili jetre, može se povećati slobodna frakcija lijeka. Lerkanidipin se ekstenzivno metabolizira u jetri s pomoću CYP3A4, pa se nepromijenjeni lijek ne može naći u mokraći i fecesu. Metaboliti su uglavnom inaktivni, a oko 50% primijenjene doze izluči se mokraćom. In vitro pokusi s humanim jetrenim mikrosomima pokazali su da lerkanidipin u određenoj mjeri inhibira CYP3A4 i CYP2D6 i to u koncentracijama koje su 160 puta, odnosno 40 puta veće od vršne vrijednosti koncentracije u plazmi nakon doze od 20 mg. Nadalje, ispitivanje interakcije na ljudima pokazalo je da lerkanidipin ne mijenja koncentraciju midazolama u plazmi, koji je tipičan supstrat CYP3A4, ili metropolola, tipičnog supstrata CYP2D6. Prema tome, ne očekuje se inhibicija biotransformacije lijekova koje metaboliziraju CYP3A4 i CYP2D6 s terapijskim dozama lerkanidipina. Izlučivanje se pojavljuje nakon biotransformacije. Prosječno poluvrijeme eliminacije iznosi 8-10 sati, a terapijsko djelovanje lijeka traje 24 sata zbog njegovog visokog vezanja za lipidnu membranu. Nakon višekratne primjene nije dolazilo do akumulacije. Nakon peroralne primjene, u plazmi se postižu koncentracije lerkanidipina koje nisu izravno proporcionalne dozi (nelinearna kinetika). Nakon primjene doze od 10, 20 ili 40 mg, vršne koncentracije u plazmi bile su u omjeru 1:3:8, a površine ispod krivulja koncentracija-vrijeme u omjeru 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje metabolizma prvog prolaza. Shodno tome, dostupnost raste s povećanjem doze. U starijih bolesnika te u bolesnika s blago ili umjereno narušenom funkcijom bubrega, odnosno blago ili umjereno narušenom funkcijom jetre, farmakokinetska svojstva lerkanidipina bila su slična onim zamijećenim kod opće populacije bolesnika; veće koncentracije lijeka (oko 70%) zabilježene su u bolesnika s teško narušenom funkcijom bubrega te u bolesnika na hemodijalizi. U bolesnika s umjereno do teško narušenom funkcijom jetre, sistemska biodostupnost lerkanidipina vjerojatno će biti povećana jer se lijek normalno ekstenzivno metabolizira u jetri. 7

8 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Rezultati farmakoloških ispitivanja neškodljivosti na životinjama pokazali su da lerkanidipin ne djeluje na autonomni živčani sustav, središnji živčani sustav kao ni na gastrointestinalnu funkciju pri antihipertenzivnim dozama. Relevantni učinci opaženi u dugotrajnim ispitivanjima na štakorima i psima bili su povezani, izravno ili neizravno, s poznatim učinkom visokih doza antagonista kalcija, koji pretežno odražavaju pojačanu farmakodinamičku aktivnost. Utvrđeno je da lerkanidipin nije genotoksičan niti kancerogen. Liječenje lerkanidipinom nije utjecalo na plodnost i reproduktivnu funkciju štakora. Nisu nađeni dokazi o bilo kakvom teratogenom učinku u štakora i kunića; međutim, visoke doze lerkanidipina koje su davane štakorima izazvale su preimplantacijske i postimplantacijske gubitke fetusa i usporeni razvoj fetusa. Visoke doze lerkanidipin hidroklorida (12 mg/kg/dan) davane tijekom poroda uzrokovale su distociju. Nisu provođena ispitivanja raspodjele lerkanidipina i/ili njegovih metabolita u gravidnih životinja, kao ni njihovo izlučivanje u mlijeko. U ispitivanjima toksičnosti metaboliti se nisu ocjenjivali zasebno. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: laktoza hidrat celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat povidon K 30 magnezijev stearat Ovojnica: hipromeloza talk titanijev dioksid (E171) makrogol 6000 željezov oksid (E172) 6.2. Inkompatibilnosti Nema Rok valjanosti Tri godine Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju 8

9 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 28 (2x14) tableta u blisteru (neprozirni PVC/Al), u kutiji 60 (4x15) tableta u blisteru (neprozirni PVC/Al), u kutiji 90 (6x15) tableta u blisteru (neprozirni PVC/Al), u kutiji 6.6. Upute za uporabu i rukovanje Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U U PROMET: Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Horvatova 80/A Zagreb Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /10-02/20 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 27. srpanj 2005./5. studeni DATUM REVIZIJE TEKSTA Srpanj,