2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 tableta sadrži 40 mg pantoprazola u obliku pantoprazol natrija.

Transcript

1 1. NAZIV LIJEKA ZIPANTOLA tablete 40 mg 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 tableta sadrži 40 mg pantoprazola u obliku pantoprazol natrija. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Želučanootporne tablete. Zipantola tablete 40 mg su žute, okrugle, bikonveksne tablete sjajne i prozirne površine, sa zelenim natpisom PA 784 na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Za ublažavanje simptoma i liječenje gastrointestinalnih bolesti kod kojih je potrebno smanjiti izlučivanje želučane kiseline: - Duodenalni ulkus - Želučani ulkus - Umjereni i teški refluksni ezofagitis - Zollinger-Ellisonov sindrom i druga patološka stanja povećanog izlučivanja kiseline - Eradikacija Helicobactera pylori, u kombinaciji s dva antibiotika u bolesnika s duodenalnim ulkusom ili gastritisom. U slučaju kombinirane terapije za eradikaciju Helicobactera pylori, valja proučiti Sažetke opisa osobina lijeka odgovarajućih lijekova. 4.2 Doziranje i način uporabe Preporučena doza kod duodenalnog ulkusa, želučanog ulkusa i gastroezofagealne refluksne bolesti je jedna tableta dnevno. Zipantola tablete se ne smiju žvakati ili smrviti, već se trebaju progutati cijele s vodom, bilo prije ili nakon doručka. U kombiniranoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori, preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno. Druga se tableta mora uzeti prije večere. Kombinirano liječenje se mora provoditi 7 dana. Nakon 7 dana, može se nastaviti liječenje Zipantolom kako bi se osiguralo izliječenje ulkusa. Kod duodenalnog ulkusa, može biti potrebno nastaviti liječenje još 1 do 3 tjedana. Neškodljivost kod dugotrajne primjene je općenito dobra. Profil neškodljivosti kod dugotrajne primjene pantoprazola je sličan profilu kod kratkotrajne primjene, a podnošljivost je dobra. Osim u bolesnika sa Zollinger-Ellisonovim sindromom i drugim patološkim stanjima povećanog izlučivanja kiseline, liječenje Zipantola tabletama od 40 mg ne smije trajati duže od 8 tjedana budući da je iskustvo kod dugotrajne primjene u ljudi ograničeno. Opsežno kliničko iskustvo pokazuje da je za uspjeh liječenja rijetko potrebno više od 8 tjedana, a u većine bolesnika simptomi brzo nestaju. Liječenje duže od 8 tjedana u rijetkim se slučajevima može pokazati korisnim. Page 1

2 Duodenalni ulkus: Duodenalni ulkus se obično izliječi u roku od 2 tjedna. Ako je to razdoblje prekratko, izliječenje se u gotovo svim slučajevima postiže tijekom daljnja 2 tjedna. Želučani ulkus: Za liječenje želučanog ulkusa su obično potrebna 4 tjedna. Ako to nije dovoljno, izliječenje se obično postiže tijekom daljnja 4 tjedana. Gastroezofagealna refluksna bolest: Za liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti obično su potrebna 4 tjedna. Ako to nije dovoljno, izliječenje se obično postiže tijekom daljnja 4 tjedana. Za dugotrajnu kontrolu Zollinger-Ellisonovog sindroma i drugih patoloških stanja povećanog izlučivanja: Bolesnici trebaju započeti liječenje s dnevnom dozom od 80 mg (2 tablete od 40 mg). Nakon toga doza se može povećati ili smanjiti po potrebi na osnovi nalaza o izlučivanju želučane kiseline. Kod terapija koje prelaze 80 mg dnevno, doza se mora podijeliti na dvije dnevne doze. Privremeno povećanje doze na više od 160 mg pantoprazola je moguće, ali se ne smije primjenjivati duže nego što je potrebno za primjerenu kontrolu kiseline. Trajanje liječenja kod Zollinger-Ellisonovog sindroma i drugih patoloških stanja povećanog izlučivanja nije ograničeno i mora se prilagoditi kliničkim potrebama. Eradikacija Helicobactera pylori (H. pylori): Preporučuje se primjena Zipantole u kombinaciji s dva antibiotika (trojna terapija). Druga tableta se mora uzeti prije večere. Kombinirano liječenje mora trajati 7 dana. Stariji bolesnici: Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika. Međutim, ne smije se prijeći dnevna doza od 40 mg pantoprazola. Izuzetak je kombinirana terapija za eradikaciju H. pylori, gdje stariji bolesnici uzimaju uobičajenu dozu pantoprazola (2 x 40 mg/dnevno) tijekom tjedan dana. Bolesnici sa smanjenom bubrežnom funkcijom: Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Međutim, ne smije se prijeći dnevna doza od 40 mg pantoprazola. Stoga trojna terapija za eradikaciju H. pylori nije primjerena u ovih bolesnika. Bolesnici s cirozom jetra: Zbog povećanih vrijednosti AUC-a i modificiranog metabolizma pantoprazola u bolesnika s cirozom jetre, doza se treba smanjiti na jednu tabletu svaki drugi dan. Stoga trojna terapija za eradikaciju H. pylori nije primjerena u ovih bolesnika. Djeca: Budući da ne postoje podaci o primjeni pantoprazola u djece, Zipantola se ne smiju koristiti u ovoj skupini bolesnika. 4.3 Kontraindikacije Zipantolu ne smiju uzimati bolesnici s poznatom preosjetljivošću na bilo koji sastojak lijeka. 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi U bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je redovno praćenje jetrenih enzima tijekom liječenja, a posebice tijekom dugotrajne primjene. U slučaju povećanih vrijednosti jetrenih enzima, liječenje Zipantolom treba prekinuti. Ne postoje iskustva u liječenju djece pantoprazolom. Page 2

3 Napomena: Budući da liječenje Zipantolom može smanjiti simptome malignih ulkusa i time odgoditi postavljanje dijagnoze, maligna bolest se mora isključiti prije liječenja želučanog ulkusa. Smanjena želučana kiselost izazvana bilo kojim faktorom uključujući inhibitore protonske pumpe povećava broj bakterija normalno prisutnih u gastrointestinalnom sustavu. Liječenje antisekretornim lijekovima može donekle povećati rizik od gastrointestinalnih infekcija, kao što su infekcije bakterijama Salmonella i Campylobacter. U bolesnika sa Zollinger-Ellisonovim sindromom i drugim patološkim stanjima povećanog izlučivanja tijekom dugotrajnog liječenja, pantoprazol, poput svih antisekretornih lijekova, može smanjiti apsorpciju vitamina B 12 (cijanokobalamin) zbog hipoklorhidrije ili aklorhidrije. To se mora uzeti u obzir ukoliko se primijete odgovarajući klinički simptomi. 4.5 Interakcije s ostalim lijekovima i ostali oblici interakcija Kao i u slučaju drugih antisekretornih lijekova, mogu se primijetiti promjene u apsorpciji ako se lijek primjenjuje istovremeno s lijekovima čija apsorpcija ovisi o ph, npr. ketokonazolom. Pantoprazol se metabolizira u jetri putem enzimskog sustava citokroma P450. Iako su ispitivanja pokazala da pantoprazol nema značajan učinak na citokrom P450, ne može se isključiti interakcija pantoprazola s drugim lijekovima ili spojevima čiji se metabolizam odvija putem istog enzimskog sustava. Međutim, nisu zabilježene klinički značajne interakcije u specifičnim ispitivanjima koja su uključivala niz takvih lijekova/spojeva, tj. antipirin, karbamazepin, kofein, diazepam, diklofenak, digoksin, etanol, glibenklamid, metoprolol, naproksen, nifedipin, fenprokumon, fenitoin, piroksikam, teofilin, varfarin i oralna kontracepcijska sredstva. Također nisu zabilježene interakcije s istovremeno primijenjenim antacidima. 4.6 Trudnoća i dojenje Klinička iskustva u trudnica su ograničena. U reproduktivnim ispitivanjima na životinjama zabilježeni su znakovi blaže fetotoksičnosti pri dozama većim od 5 mg/kg. Ne postoje podaci o izlučivanju pantoprazola u majčino mlijeko. Tijekom trudnoće i dojenja Zipantola se može koristiti samo u slučajevima kad je korist veća od potencijalnog rizika. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Pantoprazol ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. 4.8 Nuspojave Učestalost Sustav organa Gastrointestinalni poremećaji Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene Učestale ( 1% - <10%) Bol u gornjem abdomenu; Proljev; Zatvor; Nadutost Neučestale ( 0,1% - <1%) Mučnina Vrlo rijetke ( <0,01%) Periferni edem koji se povlači nakon završetka liječenja Page 3

4 Hepatobilijarni poremećaji Poremećaji imunološkog sustava Teško hepatocelularno oštećenje koje dovodi do žutice sa zatajenjem jetre ili bez njega Anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok Testovi Povećane razine jetrenih enzima (transaminaze; γ-gt); Povećane razine triglicerida; Povećana tjelesna temperatura koja se smanjuje nakon završetka liječenja Poremećaji mišićnokoštanog Artralgija, mialgija sustava i koja se povlači nakon vezivnih tkiva završetka liječenja Poremećaji živčanog Glavobolja Vrtoglavica; sustava Poremećaji vida (zamagljenost) Psihijatrijski Mentalna depresija poremećaji koja se povlači nakon završetka liječenja Bubrežni i urinarni Intersticijski nefritis poremećaji Poremećaji kože i Alergijske reakcije Urtikarija; potkožnog tkiva poput svrbeža i osipa Angioedem; Teške kožne reakcije kao što su Stevens- Johnsonov sindrom, eritema multiforme, Lyellov sindrom; Fotosenzibilnost 4.9 Predoziranje Ne postoje poznati simptomi predoziranja u ljudi. Međutim, pantoprazol ima vrlo specifično djelovanje i ne očekuju se neki posebni problemi. Nisu zabilježene neželjeni učinci kod intravenozne primjene doza do 240 mg. Budući da se pantoprazol u velikoj mjeri veže na bjelančevine, sporo se dijalizira. Osim simptomatske i suportivne terapije, ne mogu se dati nikakve specifične terapijske preporuke. Page 4

5 5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE 5.1 Farmakodinamske osobine Inhibitori protonske pumpe, ATC kod: A02B C02 Pantoprazol je inhibitor protonske pumpe, tj. specifično i ovisno o dozi inhibira želučani enzim H+/K+-ATPazu, koji je odgovoran za izlučivanje kiseline u parijetalnim stanicama želučane sluznice. Ova tvar je supstituirani benzimidazol, koji se akumulira u kiselom okolišu parijetalnih stanica nakon apsorpcije. Tamo se pretvara u aktivni oblik, ciklični sulfenamid, koji se veže na H+/K+- ATPazu i time inhibira protonsku pumpu te uzrokuje snažnu i dugotrajnu supresiju bazalnog i stimuliranog izlučivanja želučane kiseline. Budući da je djelovanje pantoprazola udaljeno od razine receptora, može inhibirati izlučivanje želučane kiseline bez obzira na prirodu stimulatora (acetilkolin, histamin, gastrin). Selektivnost pantoprazola se očituje u činjenici da puno djelovanje postiže samo u izrazito kiselom okolišu (ph <3), dok pri većim ph vrijednostima uglavnom nije aktivan. Zbog toga svoj potpuni farmakološki i terapijski učinak može postići samo u parijetalnim stanicama koje luče kiselinu. Ovaj se učinak smanjuje istom brzinom pri kojoj se inhibira izlučivanje kiseline mehanizmom povratne sprege. Pantoprazol ima isti učinak pri oralnoj i intravenoznoj primjeni. Nakon intravenozne ili oralne primjene, pantoprazol inhibira izlučivanje želučane kiseline koje stimulira pentagastrin. U dobrovoljaca je postignuta inhibicija izlučivanja kiseline od 56% nakon prve intravenozne doze od 30 mg te 99% nakon 5 dana. Nakon oralne doze od 40 mg, inhibicija je bila 51% prvi dan i 85% sedmi dan. Bazalna kiselost nakon 24 sata je smanjena za 37%, odnosno za 98%. Vrijednosti gastrina natašte povećale su se kod liječenja pantoprazolom, ali u većini slučajeva nisu prelazile uobičajenu gornju granicu. Nakon završetka oralnog liječenja, srednje razine gastrina su se opet smanjile. 5.2 Farmakokinetske osobine Opća farmakokinetika Pantoprazol se brzo apsorbira i postiže najviše koncentracije u plazmi nakon jednokratne oralne doze od 40 mg. Najviše koncentracije u serumu od otprilike 2-3 µg/ml se u prosjeku postižu nakon 2,5 sati nakon primjene. Te vrijednosti ostaju konstantne nakon višestruke primjene. Završno poluvrijeme eliminacije je oko 1 h. Volumen distribucije je oko 0,15 l/kg, a klirens oko 0,1 l/h/kg. Zabilježeno je nekoliko slučajeva ispitanika s odgođenom eliminacijom. Zbog specifične aktivacije u parijetalnim stanicama, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji s puno dužim djelovanjem (inhibicija lučenja kiseline). Farmakokinetika se ne mijenja nakon jedne ili ponovljene primjene. Kinetika pantoprazola u plazmi je linearna i nakon oralne i nakon intravenozne primjene. Ispitivanja liječenja pantoprazolom u ljudi nisu pokazala interakcije sa sustavom citokroma P450 u jetri. Nije bilo indukcije sustava P450 koja je zabilježena nakon dugotrajne primjene antipirina kao markera. Također nije zabilježena niti inhibicija metabolizma nakon usporedne primjene pantoprazola s antipirinom, kofeinom, karbamazepinom, diazepamom, diklofenakom, digoksinom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom, naproksenon, nifedipinom, fenprokumonom, fenitoinom, piroksikamom, teofilinom i oralnim kontracepcijskim sredstvima. Usporedna primjena pantoprazola i varfarina nije utjecala na djelovanje varfarina na faktore zgrušavanja. Page 5

6 Apsolutna bioraspoloživost tableta je oko 77%. Usporedno uzimanje hrane ili antacida ne djeluje na AUC, najviše razine u serumu niti na bioraspoloživost. Vezanje pantoprazola na bjelančevine plazme je otprilike 98%. Pantoprazol se skoro isključivo metabolizira u jetri. Metaboliti pantoprazola se uglavnom izlučuju putem bubrega (oko 80%), a ostatak stolicom. Glavni metabolit i u serumu i u urinu je desmetilpantoprazol koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvrijeme eliminacije glavnih metabolita (oko 1,5 h) nije mnogo duža od poluvremena eliminacije pantoprazola. Svojstva u bolesnika/posebnih skupina ispitanika Iako su vrijednosti poluvremena eliminacije povećane na 7 do 9 sati, a vrijednosti AUC-a za faktor 5-7 u bolesnika s cirozom jetre (klase A i B prema Childu), najviše koncentracije u plazmi povećane su tek za faktor 1,5 u odnosu na zdrave ispitanike. Stoga se doziranje u bolesnika s cirozom jetre treba smanjiti na jednu tabletu svaki drugi dan. Nije potrebno smanjivati dozu kod primjene pantoprazola u bolesnika s ograničenom bubrežnom funkcijom (uključujući bolesnike na dijalizi). Poluvrijeme eliminacije, kao i u zdravih ispitanika, je kratko. Samo se vrlo male količine pantoprazola dijaliziraju. Iako glavni metabolit ima umjereno odgođeno poluvrijeme eliminacije (2 3h), ipak se brzo izlučuje te ne dolazi do akumulacije. Manje povećanje AUC-a i C max u starijih zdravih ispitanika u odnosu na mlađe nije klinički značajno. 5.3 Pretklinički podaci o neškodljivosti Akutna toksičnost U ispitivanjima akutne toksičnosti na miševima zabilježene su vrijednosti LD 50 od 370 mg/kg tjelesne težine nakon intravenozne te oko 700 mg/kg tjelesne težine nakon oralne primjene. Iste vrijednosti u štakora su iznosile oko 240 mg/kg nakon intravenozne i 900 mg/kg nakon oralne primjene. Kronična toksičnost Hipergastrinemija i morfološke promjene sluznice zabilježene su nakon ponovljene primjene do 12 mjeseci u štakora i pasa. Većina učinaka je bila reverzibilna i mogla se pripisati isključivo djelovanju lijeka, tj. supresiji izlučivanja kiseline. U dugotrajnim ispitivanjima na štakorima i psima zabilježeno je povećanje težine želuca i jetre; a to je povećanje bilo reverzibilno nakon prekida liječenja. Smatralo se da je povećanje težine jetre nakon velikih toksičnih doza rezultat indukcije enzima koji metaboliziraju lijek. Do aktivacije štitnjače u dva pokusa na štakorima došlo je uslijed brzog metabolizma hormona štitnjače u jetrima, a u sličnom obliku opisana je i kod primjene drugih lijekova. Promjene štitnjače i povezana smanjena degradacija kolesterola zabilježeni su u jednogodišnjim ispitivanjima na štakorima i psima. Hipertrofija štitnjače i povećane razine kolesterola su reverzibilne. U ispitivanjima na psima zabilježeni su plućni edemi specifični za tu vrstu. Metaboliti specifični za životinje, koji su odgovorni za nastanak edema, nisu mogli biti identificirani u ljudi. Kancerogenost U dvogodišnjem ispitivanju na štakorima što odgovara životnom vijeku štakora pronađeni su karcinoidi ECL stanica. Mehanizam koji dovodi do stvaranja karcinoida želuca supstituiranim benzimidazolima pažljivo je ispitan i omogućuje donošenje zaključka da se javlja kao sekundarna reakcija na izrazito povišene razine gastrina u serumu štakora tijekom liječenja. Osim toga, štakori imaju veći broj ECL stanica u sluznici želuca nego ljudi, tako da veći broj odgovarajućih stanica može djelovati na povećane razine gastrina. Page 6

7 ECL stanične neoplazme nisu zabilježene niti u ispitivanjima na miševima (24 mjeseca) niti u dugotrajnim ispitivanjima na psima. Gustoća ECL stanica je nešto povećana u kliničkim ispitivanjima (40-80 mg tijekom 1 godine). U dvogodišnjim ispitivanjima, zabilježen je povećan broj neoplastičnih promjena jetre kod štakora i ženki miševa što se objašnjava velikom brzinom metabolizma pantoprazola u jetri. Malo povećanje neoplastičnih promjena štitnjače zabilježeno je u skupini štakora koja je primala najveću dozu. Pojava tih neoplazmi povezana je s promjenama koje inducira pantoprazol u razgradnji tiroksina u jetri štakora. U ljudi nisu zabilježene promjene hormona štitnjače T 3, T 4 i TSH. Stoga ova pojava visoke doze u štakora nije značajna za ljude. Mutagenost U ispitivanjima mutagenosti nisu zabilježene indikacije o mutagenom djelovanju in vivo ili in vitro. Reproduktivna toksikologija Ispitivanja nisu dala dokaze o poremećaju plodnosti ili teratogenim učincima. Penetracija u placentu je ispitivana u štakora i pokazalo se da se povećava u naprednim gestacijskim fazama. Stoga se koncentracija pantoprazola u fetusa povećava malo prije rođenja, bez obzira na način primjene. Ne postoji iskustvo u primjeni lijeka u ljudi tijekom trudnoće. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra: Manitol Krospovidon Hidroksipropil celuloza Natrij lauril sulfat Silicij dioksid, bezvodni Talk Magnezij stearat Film ovojnica: Polivinil alkohol Titan dioksid (E171) Talk Željezo oksid žuti (E172) Boja E104 Lecitin (soja) Ksantan guma Želučanootporna ovojnica: Metakrilna kiselina etil akrilat kopolimer (1:1) Natrij lauril sulfat Polisorbat 80 Voda Gliceril monostearat Trietil stearat Polisorbat 80 Page 7

8 Tinta: Boja E133 Alkohol 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 15 mjeseci. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju pri temperaturi do 30 C. 6.5 Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) OPA/Al/PVC//Al blister; 1 ili 2 blistera; svaki s 14 tableta 6.6 Upute o uporabi i rukovanju Nema posebnih uputa o uporabi i rukovanju Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva PLIVA HRVATSKA, d.o.o. Ulica grada Vukovara 49, Zagreb, Hrvatska 6.8. Način i mjesto izdavanja Na recept (samo u ljekarnama) Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj ZIPANTOLA tablete 40 mg 1x 14 tbl.:up/i /05-01/427 od 26. travnja ZIPANTOLA tablete 40 mg 2x 14 tbl.:up/i /05-01/495 od 26.travnja Prosinac, Page 8