ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ KAI ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ

Transcript

1 ΑΚΑΔΗΜΙΑ ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ ΕΒΔΟΜΑΔΑ ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ ΓΙΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΕΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΟΥΣ ΑΘΗΝΑ, 31/5 4/6/2010 ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, 20/9 24/9/2010 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ KAI ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ Ηλίας Σπ. Κυριάκου Αιματολόγος, Επιμ. Β ΕΣΥ Αιματολογικό Εργαστήριο-Μονάδα Αιμοδοσίας Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Αττικόν

2 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

3 Γενικά Αίμα: ρευστός ιστός, μεταφέρεται μέσα στα αγγεία, εναιώρημα έμμορφων συστατικών μέσα στο πλάσμα, ~70ml/kgBΣ Έμμορφα συστατικά: Ερυθρά αιμοσφαίρια Λευκά αιμοσφαίρια Αιμοπετάλια

4 Αιμοποίηση Εμβρυϊκή ζωή: αρχικά (<3mo) λεκιθικός ασκός (aorta-gonad-mesonephros), στη συνέχεια ήπαρ και σπλήνας και προς το τέλος ο μυελός των οστών Μετεμβρυϊκή ζωή: αποκλειστικά στο μυελό (πλην των λεμφοκυττάρων που στην πλειονότητα αυτών παράγονται στα λεμφικά όργανα) εξωμυελική αιμοποίηση ΠΑΝΤΟΤΕ παθολογική

5 Αιμοποίηση Μυελός των οστών: Τρισδιάστατο πλέγμα από ινίδια, αγγεία, στρωματικά κύτταρα και μια άμορφη πρωτεϊνούχο εξωκυττάρια ουσία (matrix) Το πλέγμα σχηματίζει νησίδια, όπου βρίσκονται, πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται οι αιμοποιητικές κυτταρικές προβαθμίδες

6 Αιμοποίηση Ινίδια: ίνες κολλαγόνου, συνδετικού ιστού, δικτυωτές ίνες και ελαστικές ίνες Αγγεία: αρτηρίες, φλέβες, τριχοειδή, λεμφαγγεία, μυελικοί φλεβόκολποι (θυριδωτό ενδοθήλιο, επιτρέπει στα ώριμα αιματική κύτταρα να περνούν στην κυκλοφορία)

7 Αιμοποίηση Κύτταρα στρώματος: Ινοβλάστες Λιποκύτταρα Μακροφάγα Κύτταρα δικτύου Ενδοθηλιακά κύτταρα Άμορφη πρωτεϊνούχος ουσία: Κολλαγόνο Ι, IV Πρωτεΐνες προσκόλλησης (γλυκοζαμινογλυκάνες, λαμινίνη, αιμονεκτίνη, φιμπρονεκτίνη)

8 ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

9 Επίχρισμα φυσιολογικού μυελού 20x, χρώση May-Grunwald/Giemsa

10 Αιμοποίηση

11 Παράγοντες ρύθμισης της αιμοποίησης Αυξητικοί SCF G-CSF GM-CSF M-CSF EPO TPO IL (1-12) Ανασταλτικοί Ιντερφερόνη-α Ιντερφερόνη-γ TNF-α TNF-β TGF-β LIF

12 Διαφοροποίηση ερυθράς σειράς Hypoxia Response Elements Upregulation: Transferrin receptors Heme synthesis Angiogenesis Protein synthesis

13 Διαφοροποίηση ερυθράς σειράς Μιτωτικές διαιρέσεις μέχρι το στάδιο του πολυχρωματόφιλου ερυθροβλάστη, με σύγχρονη ωρίμανση Aυξητικός παράγων: ΕPO Αναλογία στο μυελό ~17% Καθημερινά παράγονται περί τα 2,5x10 9 ανά kg ΣΒ ερυθροκύτταρα

14 Διαφοροποίηση κοκκιώδους σειράς

15 Oυδετερόφιλη κοκκιώδης σειρά Μιτωτικές διαιρέσεις μέχρι το στάδιο του μυελοκυττάρου, με σύγχρονη ωρίμανση Aυξητικοί παράγοντες: G-CSF, GM-CSF, IL-3 Καθημερινά παράγονται 1x10 9 oυδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ) ανά kg ΣΒ Αναλογία στο μυελό: ~51% Το ώριμο ΠΜΠ παραμένει 1-2 μέρες στο μυελό για την απόκτηση κατάλληλης πλαστικότητας Στοπεριφερικόαίμαζειπερίπου4 ημέρες

16 Διαφοροποίηση μονοκυτταρικής σειράς Διαφοροποίηση σε 2 φάσεις: Πρώτη φάση διαφοροποίησης: μυελός των οστών, παραγωγή ώριμων μονοκυττάρων, τα οποία μένουν στην κυκλοφορία μόνο 3-4 ημέρες Δεύτερη φάση διαφοροποίησης: ιστοί, παραγωγή ιστικών μακροφάγων από τα ώριμα μονοκύτταρα: είτε ακίνητων (μόνιμα ιστικά μακροφάγα) ή κινητών (ιστιοκύτταρα) Aυξητικοί παράγοντες: GM-CSF, IL-3 Φαγοκυττάρωση ξένων σωματιδίων, εκφυλισμός, απόπτωση

17 Διαφοροποίηση μεγακαρυοκυτταρικής σειράς Ενδομίτωση: διαίρεση πυρήνα χωρίς ταυτόχρονη διαίρεση και του πρωτοπλάσματος. Αυξητικός παράγων: TPO, σύνδεση με TPO-R (γονίδιο: c-mpl) Αύξηση του όγκου του πρωτοπλάσματος (τα μεγακαρυοκύτταρα είναι τεράστια κύτταρα, αποτελούν δε το 1/10000 εμπύρηνα κύτταρα του μυελού) Αιμοπετάλια: αποσπώνται από το πρωτόπλασμα των ώριμων μεγακαρυοκυττάρων, ζουν περίπου 5-7 ημέρες στο περιφερικό αίμα

18 ΛΕΜΦΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ

19 Λεμφικά όργανα Θύμος αδένας: Πρωτογενές ανοσολογικό όργανο Βάρος gr Πρόσθιο μεσοθωράκιο Παραγωγή θυμοκυττάρων ωρίμανση σε Τ-λεμφοκύτταρα (χωρίς αντιγονικό ερεθισμό) Αρνητική επιλογή αυτοδραστικών κυττάρων

20 Λεμφικά όργανα Λεμφαδένες: Δευτερογενή ανοσολογικά όργανα Μέγεθος φασολιού, >950 σε αριθμό Φίλτρα λεμφικής κυκλοφορίας Δομή: Κάψα (προσαγωγά λεμφαγγεία) Πύλη (τροφική αρτηρία και απαγωγός φλέβα, απαγωγά λεμφαγγεία) Περιφερικοί λεμφόκολποι Παρέγχυμα: φλοιώδης μοίρα (λεμφοζίδια με βλαστικά κέντρα και μανδύα), μυελώδης μοίρα (με κεντρικούς λεμφόκολπους) Παραγωγή λεμφοκυττάρων/abs στα βλαστικά κέντρα μετά από αντιγονικό ερεθισμό, φαγοκυτταρική λειτουργία

21 Λεμφικά όργανα Σπλήνας: Δευτερογενές ανοσολογικό όργανο Αριστερό υποχόνδριο 150 gr Παραγωγή λεμφοκυττάρων/abs μετά από αντιγονικό ερεθισμό, φαγοκυτταρική λειτουργία

22 Λεμφικά όργανα Σπλήνας-Δομή: Λευκός πολφός: Ευθύς αρτηριακός κλάδος (ιστικής αγγείωσης), που περιβάλλεται από το μανδύα (περιέχει λεμφοκύτταρα και μακροφάγα) Λεμφοζίδια οριακής ζώνης (marginal zone) Eρυθρός πολφός: Πλάγιος αρτηριακός κλάδος σπληνικοί αιμόκολποι, φαγοκυττάρωση

23 Λεμφικά όργανα Διάσπαρτος λεμφικός ιστός: Έντερο Λεμφοεπιθηλιακά όργανα (αμυγδαλές, σκωληκοειδής απόφυση, πλάκες Peyer) Διάσπαρτα λεμφοζίδια Μεμονωμένα λεμφοκύτταρα Μυελός των οστών Μεμονωμένα λεμφοκύτταρα Προβαθμίδες λεμφοκυττάρων Λεμφοζίδια Λοιπά όργανα

24 Λεμφική διαφοροποίηση

25 Διαφοροποίηση Β-λεμφικής σειράς 1ο κύμα διαφοροποίησης: στο μυελό, παράγονται ώριμα Β-κύτταρα, παράγοντες διαφοροποίησης οι IL-3, IL-7 Ώριμο Β-κύτταρο: βραχύβιο, εισέρχεται στην αιματική κυκλοφορία και από κει στους λεμφικούς ιστούς, όπου καιπεθαίνεισε3-4 ημέρες, αν δε δεχτεί αντιγονικό ερεθισμό (naive) Αν δεχθεί αντιγονικό ερεθισμό, αρχίζει το 2ο κύμα διαφοροποίησης (σε σπλήνα και λεμφαδένες), που ολοκληρώνεται με την παραγωγή πλασματοκυττάρων και μακρόβιων μνημονικών Β-κυττάρων

26 Διαφοροποίηση Τ-λεμφικής σειράς 1ο κύμα διαφοροποίησης: στοθύμοαδένα, παράγονται ανοσολογικά παρθένα ώριμα Τ-κύτταρα, 2 διακριτών τύπων: Τ-βοηθητικά/επαγωγικά (Τ H ή CD4) και Τ-κατασταλτικά/κυτταροτοξικά (Τ C ή CD8) Παράγοντες διαφοροποίησης οι IL-3, IL-7 Τα ώριμα Τ-κύτταρα θα εξέλθουν στην αιματική κυκλοφορία και από κει στους ιστούς, όπου θα πεθάνουν 3-4 μέρες αργότερα, αν δε δεχθούν αντιγονικό ερεθισμό (naive) 2ο κύμα διαφοροποίησης: διέγερση ώριμων Τ-κυττάρων από αντιγόνο (στο σπλήνα και στους λεμφαδένες), παραγωγή Τ-κυττάρων μνήμης

27 ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΑΙΜΑ

28 Επίχρισμα περιφερικού αίματος 100x, χρώση May-Grunwald/Giemsa

29 Ερυθρά αιμοσφαίρια Ερυθρά αιμοσφαίρια: απύρηνα κύτταρα, περιέχουν αιμοσφαιρίνη (ζωηρόερυθρόχρώμα) Βασική αποστολή: μεταφορά οξυγόνου στους ιστούς Σε ~20 sec τα ερυθρά διανύουν ένα πλήρη κύκλο στην κυκλοφορία του αίματος Ζουν ~ ημέρες

30 Δομή ερυθροκυτταρικής μεμβράνης

31 Πρωτεΐνες ερυθροκυτταρικού σκελετού

32 Αντιγόνα επιφανείας ερυθρών Έχουν αναγνωριστεί ~280 Από αυτά, τα 245 ανήκουν σε κάποιο από τα 29 αναγνωρισμένα groups, που είναι τα: Aντιγόνα του συστήματος ΑΒΟ (και Η) Αντιγόνα της ομάδας Rh (C, D, E) Έτερα αντιγόνα: Kell (K, k, Kp, Js) Diego Yt Duffy (Fy a, Fy b ) Colton Scianna Kidd (Jk a, Jk b ) Dombrock Xg M, N, S Landsteiner-Wiener Kx P Chido-Rodgers Gerbich I, i Cromer Knops Lewis (Le a, Le b ) Indian Ok Lutheran (Lu a, Lu b ) Raph Globoside John Milton Hagen Gill

33 ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ (Hb) β-σφαιρίνη Αίμη+Fe O 2 β-σφαιρίνη Αίμη+Fe O 2 O 2 Αίμη+Fe α-σφαιρίνη O2 Αίμη+Fe α-σφαιρίνη

34 Σύνθεση αίμης

35 ΚΑΜΠΥΛΗ ΚΟΡΕΣΜΟΥ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΡΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥ HbSat% 80% 60% 30% 50mmH 2 O po2

36 Οδός Embden-Meyerhoff

37 εξοκινάση ισομεράση φωσφοφρουκτοκινάση αλδολάση αφυδρογονάση Φωσφογλυκερική κινάση Φωσφογλυκερική μουτάση ενολάση Πυρουβική κινάση LDH Γαλακτικό οξύ

38 Παραγωγή ενέργειας

39 Αναγωγική ισχύς

40 Oδός Μονοφωσφορικής πεντόζης

41 Αναγωγή H 2 O 2 σε H 2 O μέσω GSH/GSSG

42 Διαταραχές ερυθρών Αναιμία: ελάττωση του Hct και της αιμοσφαιρίνης ( <12g/dl, <13g/dl), λόγω: Μείωσης της παραγωγής ερυθρών στο μυελό Μειωμένης επιβίωσης των ερυθρών (μη αποδοτική ερυθροποίηση) Αύξησης της καταστροφής ερυθρών (αιμόλυση) Oξείαςήχρόνιαςαπώλειαςερυθρών (αιμορραγία) Συνδυασμού των παραπάνω

43 Διαταραχές ερυθρών Μειωμένη παραγωγή ερυθρών: Διήθηση μυελού από νεοπλασματικά κύτταρα Aπώθηση φυσιολογικού μυελού από κλωνικά κύτταρα σε κακοήθη αιματολογικά νοσήματα: Οξείες/χρόνιες λευχαιμίες Λεμφώματα (NHL, HD) Πολλαπλούν μυέλωμα Μυελική ίνωση (πρωτοπαθής, δευτεροπαθής) Aπλαστική αναιμία Τροφικές διαταραχές (έλλειψη Β 12, φυλλικού, Fe) ΧΜΘ, ακτινοβόληση μυελού Σιδηροαχρηστία σε χρόνιες νόσους Μειωμένη παραγωγή EPO (ΧΝΑ) Θυρεοειδοπάθειες Μη αποδοτική ερυθροποίηση: MDS PNH

44 Διαταραχές ερυθρών Αιμόλυση: καταστροφή των ερυθρών ενδοαγγειακά ή εξωαγγειακά (ΔΕΣ), λόγω: Ενδοερυθροκυτταρικής αιτίας Μεμβρανοπάθεια συγγενούς» Σφαιροκυττάρωση» Ελλειπτοκυττάρωση, πυροποικιλοκυττάρωση» Οβαλοκυττάρωση» Στοματοκυττάρωση» Ακανθοκυττάρωση επίκτητης» PNH Ενζυμοπάθεια Έλλειψη G-6PD Aιμοσφαιρινοπάθεια Δρεπανοκυτταρική αναιμία Μεσογειακά σύνδρομα Ασταθείς αιμοσφαιρίνες

45 Διαταραχές ερυθρών Αιμόλυση: καταστροφή των ερυθρών ενδοαγγειακά ή εξωαγγειακά (ΔΕΣ), λόγω: Εξωερυθροκυτταρικής αιτίας Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΙΗΑ) Αλλοάνοση αιμολυτική αναιμία Φάρμακα και χημικές ουσίες Φυτικά και ζωικά δηλητήρια Μηχανικού τύπου αιμόλυση Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Ανευρύσματα Μεταλλικές βαλβίδες

46 Διαταραχές ερυθρών Πολυερυθραιμία: αύξηση του Hct και της αιμοσφαιρίνης ( >16g/dl, >18g/dl) Ιδιοπαθής (άγνωστης αιτιολογίας υπερπλασία ερυθράς σειράς στο μυελό, χωρίς υπερπαραγωγή EPO, ανήκει στα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα) Δευτεροπαθής (υπερπαραγωγή EPO) Ιστική υποξία Υπερέκκριση ερυθροποιητίνης από νεοπλασματικό ιστό, χωρίς ιστική υποξία

47 Λευκά αιμοσφαίρια Λευκά αιμοσφαίρια: εμπύρηνα κύτταρα, χωρίς ιδιαίτερο χρώμα, μορφολογικά διακρίνονται σε 3 κατηγορίες: Κοκκιοκύτταρα Ουδετερόφιλα ΠΜΠ Ηωσινόφιλα ΠΜΠ Βασύφιλα ΠΜΠ Λεμφοκύτταρα (Τ, Β, ΝΚ) Μονοκύτταρα Βασική αποστολή: άμυνα του οργανισμού

48 Ουδετερόφιλα ΠΜΠ ~40-75% των λευκοκυττάρων 2 διαμερίσματα στο περιφερικό αίμα: Διαμέρισμα κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων (περίπου τα μισά πολυμορφοπύρηνα, circulating pool) Διαμέρισμα προσκολλημένων στο αγγειακό τοίχωμα λευκοκυττάρων (marginal pool) 1 ιστικό διαμέρισμα πολυμορφοπύρηνων, που αναζητούν (χημειοτακτικά), συλλαμβάνουν (τυχαία στη διαδρομή τους) και τελικά φαγοκυτταρώνουν ξένο για τον οργανισμό υλικό Η παραγωγή τους μπορεί να αυξηθεί κατά 8-10 φορές, αναλόγως αναγκών

49 Aντιγόνα επιφανείας ΠΜΠ ΗLA class I: A, B, C Αλλοανοσοποίηση HNA: 1a (FcγΙΙΙb), 1b, 1c 2a 3a 4a (CD11b) 5a (CD11a) TRALI Πυρετικές αντιδράσεις Αλλοάνοση νεογνική ουδετεροπενία Αυτοάνοση ουδετεροπενία ΑΒΟ

50 Mόρια προσκόλλησης ΠΜΠ Ιντεγκρίνες VLA (-1, -2, -3, -4, -5, -6) LFA Cytoadhesins Υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών ICAM (1-3) VCAM HCAM PECAM Σελεκτίνες L E P

51 Yποδοχείς οψωνισμού-φαγοκυττάρωσης ΠΜΠ FcγRI (CD64) FcγRII (CD32) FcγRIIIa (CD16a) FcγRIIIb (CD16b) FcαR (CD89) CR1 CR3

52 Ηωσινόφιλα ΠΜΠ ~1-6% των λευκοκυττάρων Έχουν φαγοκυτταρική ικανότητα, αλλά δεν είναι αυτή η κύρια λειτουργία τους Εξουδετερώνουν μεσολαβητές φλεγμονής και ορισμένους μικροοργανισμούς (π.χ. παράσιτα) ανθεκτικούς στη λύση από τα ένζυμα των ΠΜΠ και των μακροφάγων Δραστικά έναντι αντιγόνων που προκαλούν την παραγωγή IgE αντισωμάτων (αλλεργιογόνα)

53 Βασύφιλα ΠΜΠ ~1% των λευκοκυττάρων Δεν έχουν φαγοκυτταρική ικανότητα Συγγενικά με τα ιστικά μαστοκύτταρα Περιέχουν κοκκία ισταμίνης Συνδέονται ισχυρά με την IgE-ανοσοσφαιρίνη Σύμπλεγμα [αλλεργιογόνου+ige] σύνδεση στην επιφάνεια του βασύφιλου αποκοκκίωση και απελευθέρωση αγγειοδιασταλτικών ουσιών και μεσολαβητών φλεγμονής

54 Μονοκύτταρα ~3-8% των λευκοκυττάρων Φαγοκυττάρωση Διάσπαση φαγοκυτταρωμένων ουσιών Επεξεργασία αντιγόνου, παρουσίασή του στα Τ-κύτταρα Έκκριση χημικών μεσολαβητών φλεγμονής Εγκαθίστανται στους ιστούς ως μακροφάγα

55 Τ-Λεμφοκύτταρα ~80% των λεμφοκυττάρων του αίματος Παραγωγή στο θύμο αδένα, Τ H (CD4 + ) vs T C (CD8 + ) Επιφορτισμένα με: Την άμυνα έναντι ιών- μυκήτων- μυκοβακτηριδίων Την άμυνα έναντι του καρκίνου Την απόρριψη μοσχευμάτων Τη ρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης στο αντιγόνο, και Την εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας Δείκτες: CD3, CD4, CD8, ΤCR(αβ, γδ)

56 Β-Λεμφοκύτταρα ~10% των λεμφοκυττάρων του αίματος Παραγωγή στο μυελό Διαφοροποίηση σε πλασματοκύτταρα / Β-κύτταρα μνήμης Άμυνα έναντι κόκκων, βακτηριδίων, μακρομοριακών χημικών ουσιών Δείκτες: CD19, CD79 (a, b), sig (ΙgM, IgD)

57 ΝΚ-Λεμφοκύτταρα ~5-10% των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων Aναγνωρίζουν και καταστρέφουν άλλα κύτταρα (νεοπλασματικά, μολυσμένα με ιούς) που έχουν χάσει (ή δεν εκφράζουν) τα HLA-class I αντιγόνα τους Δείκτες: CD16, CD56

58 Διαταραχές ουδετερόφιλων Ποσοτικές Πολυμορφοπυρήνωση Ουδετεροπενία Ποιοτικές Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς Διαταραχές χημειοταξίας, οψωνοποίησης και φαγοκυττάρωσης

59 Διαταραχές ουδετερόφιλων Πολυμορφοπυρήνωση αύξηση του αριθμού τους (>7000/μL), λόγω: Ανακατανομής των διαμερισμάτων (π.χ. κορτικοειδή) Άδειασμα αποθηκών μυελού Αύξηση πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των προβαθμίδων της κοκκιώδους σειράς

60 Πολυμορφοπυρήνωση Αιτίες πολυμορφοπυρήνωσης: Αντιδραστική Οξεία Εστιακές φλεγμονές ή γενικευμένη φλεγμονώδης αντίδραση Λοιμώξεις Φάρμακα Χρόνια Φυσιολογική (π.χ. εγκυμοσύνη) Παθολογική» Χρόνιες φλεγμονές-λοιμώξεις» Φυσικά ερεθίσματα (π.χ. κάπνισμα)» Νεοπλάσματα (αιματολογικά και μη)» Σπληνεκτομή» Μεταβολικές διαταραχές Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Ιδιοπαθής

61 Διαταραχές ουδετερόφιλων Ουδετεροπενία ελάττωση του αριθμού τους (<2000/μL), 4 μεγάλες αιτολογικές ομάδες: Μείωση παραγωγής Μη αποδοτική μυελοποίηση Αυξημένη περιφερική καταστροφή Μεικτού τύπου

62 Ουδετεροπενία Μείωση παραγωγής Συγγενής Σύνδρομο Kostmann Βαρειά οικογενής ουδετεροπενία Καλοήθης οικογενής ουδετεροπενία Κυκλική ουδετεροπενία Επίκτητη Φάρμακα Χημικά Ιονίζουσα ακτινοβολία Διήθηση μυελού από ξένα κύτταρα Απλαστική αναιμία

63 Ουδετεροπενία Μη αποδοτική μυελοποίηση Στερητικού τύπου (έλλειψη Β 12, Φυλλικού, Fe) ΜDS Aυξημένη περιφερική καταστροφή Ανοσολογικής αρχής (αυτοάνοσες, ισοάνοσες ουδετεροπενίες) Υπερσπληνισμός

64 Ηωσινοφιλία Ηωσινόφιλα >450/μL Aιτίες: Ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο Κληρονομική υπερηωσινοφιλία Παρασιτικά νοσήματα Αλλεργικά νοσήματα Πνευμονικά νοσήματα Συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα Δερματικά νοσήματα Νεοπλάσματα (αιματολογικά και μη)

65 Βασυφιλία Βασύφιλα>100/μL Aιτίες: ΜPD Eλκώδης κολίτις Αντιδραστική (μεταλοιμώδης)

66 Μονοκυττάρωση Μονοκύτταρα >1000/μL Aιτίες: Λοιμώξεις (πρωτοζωικές, ρικετσιακές, TBC, βρουκέλλωση, σύφιλη, υποξεία ενδοκαρδίτις) Νεοπλάσματα (αιματολογικά και μη) Ρευματικά (αυτοάνοσα) νοσήματα Κοκκιωματώδη νοσήματα (σαρκοείδωση)

67 Διαταραχές λεμφοκυττάρων Λεμφοκυττάρωση (>5000/μL) Λοιμώδους αιτιολογίας Ιογενής (CMV, EBV, HIV, RV) Βακτηριακή (βρουκέλλα, TBC) Παρασιτική Nεοπλασματικής αιτιολογίας Xρονία λεμφική λευχαιμία Προλεμφοκυτταρική λευχαιμία NHL, HCL-variant Λεμφοπενία (<1000/μL) Απλαστική αναιμία ΧΜΘ, κορτικοειδή, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα HIV Συγγενείς ανοσοανεπάρκειες

68 Γενικά Αιμοπετάλια: μικροί απύρηνοι δίσκοι ερυθροϊώδους χρώματος, τμήματα του πρωτοπλάσματος των μεγακαρυοκυττάρων Βασική αποστολή: πρωτογενής αιμόσταση

69 Dense tubular system (Ca ++ ) mitochondria lysosomes Actin-filaments Canalicular system a-granules Glucogen stores d-granules

70 Αιμοπεταλιακή ενεργοποίησηπροσκόλληση και συσσώρευση GpIIb-IIIa α2β1 Plt GpVI GpIb-IX-V vwf Collagen fibres

71 Αιμοπεταλιακή ενεργοποίησηπροσκόλληση και συσσώρευση GpIIb-IIIa α2β1 Plt GpVI GpIb-IX-V vwf Plt Collagen fibres

72 Αιμοπεταλιακή ενεργοποίησηπροσκόλληση και συσσώρευση GpIIb-IIIa ADP TxA2 α2β1 Plt GpVI Plt Plt GpIb-IX-V ινωδογόνο vwf Plt Plt Collagen fibres

73 Αντιγόνα επιφανείας PLTs ABO-H Lewis I, i P HLA (A, B, ασθενώς C) Ανοσολογική αντοχή στη μετάγγιση PLTs Νεογνική αλλοάνοση θρομβοπενία (ΝΑΙΤ) Post Transfusion Purpura (PTP) Πυρετικές αντιδράσεις (σπάνια) Ηuman Platelet Antigens (HPA) Ανοσολογική αντοχή στη μετάγγιση PLTs Νεογνική αλλοάνοση θρομβοπενία (ΝΑΙΤ) Post Transfusion Purpura (PTP)

74 Human Platelet Antigens (HPA) HPA-1a (GpIIIa) HPA-1b HPA-2a (GpIb) HPA-2b HPA-3a (GpIIb) HPA-3b HPA-4a (GpIIIa) HPA-4b HPA-5a (GpIa) HPA-5b HPA-6w (GpIIIa) HPA-7w (GpIIIa) HPA-8w HPA-9w (GpIIb) HPA-10w (GpIIIa) HPA-11w (GpIIIa) HPA-12w (GpIb) HPA-13w (GpIa)

75 Διαταραχές αιμοπεταλίων Ποσοτικές Θρομβοπενία (<150000/μL) Επίκτητη Συγγενής Θρομβοκυττάρωση (>500000/μL) Ποιοτικές (θρομβασθένεια ή θρομβοπάθεια)

76 Επίκτητες θρομβοπενίες Ψευδείς Κακή αιμοληψία EDTA Mειωμένη παραγωγή Διήθηση μυελού από νεοπλασματικά κύτταρα Απλαστική αναιμία-mds-pnh Mυελοΐνωση ΧΜΘ, ακτινοβόληση μυελού Αυξημένη καταστροφή Ανοσολογικής αρχής (ΙΤP, δευτεροπαθείς άνοσες θρομβοπενίες, ΗΙΤ) Θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες (TMA) Μηχανικής αιτιολογίας πλην ΤΜΑ Υπερσπληνισμός Αιμοφαγοκυττάρωση

77 Συγγενείς θρομβοπενίες Μη κληρονομικές Φάρμακα, χημικές ουσίες Ισοάνοση θρομβοπενία Διήθηση μυελού Λοιμώξεις DIC, citp μητέρας, σ. Kassabach-Merritt Κληρονομικές Με μικρό μέγεθος αιμοπεταλίων (Wiskott-Aldrich) Με φυσιολογικό μέγεθος αιμοπεταλίων (CAMT, TAR) Με μεγάλο μέγεθος αιμοπεταλίων (May-Hegglin, Gray-Platelet, Bernard-Soulier, Paris-Trousseau, Jacobsen, Montreal, Mediterranean)

78 Θρομβοκυτταρώσεις Πρωτοπαθείς Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση Θρομβοκυττάρωση στα πλαίσια άλλου MPD Δευτεροπαθείς Ca Σιδηροπενική αναιμία Χρόνιες λοιμώξεις-φλεγμονές

79 Θρομβοπάθειες Κληρονομικές, συγγενείς Επίκτητες Νεφρική ανεπάρκεια Θυρεοειδοπάθεια Ηπατική ανεπάρκεια Ιατρογενείς (π.χ. αντι-αιμοπεταλιακά φάρμακα)

80 Κληρονομικές και συγγενείς θρομβοπάθειες Διαταραχή προσκόλλησης των αιμοπεταλίων (Bernard-Soulier) Διαταραχή της σημειακής διαμεταβίβασης Διαταραχή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (Glanzmann, Chediak- Higashi)

81 Φυγοκέντρηση ολικού αίματος

82 Γενικά Πλάσμα: ωχροκίτρινο υγρό Αποτελείται από νερό, άλατα και οργανικές ενώσεις: Λιπίδια Γλυκόζη Πρωτεΐνες Λευκωματίνη Παράγοντες πήξης Ανοσοσφαιρίνες Συμπλήρωμα Ορμόνες Βιταμίνες Χρωστικές

83 Εξωγενές και ενδογενές σύστημα πήξης

84 ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ

85 Γενικά στοιχεία Ανοσολογία: η επιστήμη/ειδικότητα που μελετά τις κυτταρικές και μοριακές διεργασίες που συμβαίνουν όταν ο οργανισμός έρχεται αντιμέτωπος με ξένες ουσίες ή κύτταρα εισβολείς Ανοσία ή ανοσιακή απάντηση: η αντίδραση του οργανισμού σε κάθε εισβολή ξένης και επικίνδυνης ουσίας/κυττάρου/οργανισμού

86 Μajor Histocompatibility Complex Μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας, αντιγονική ταυτότητα, καθορισμός του ιδίου (self) από το ξένο (non-self) HLA-class I: Kλασσικά: A, B, C Μη κλασσικά: E, F, G Έκφραση σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα HLA-class II: DR, DP, DQ Έκφραση από τα Β-κύτταρα, τα APCs και τα δενδριτικά κύτταρα Σωματικά κύτταρα: 2 αλληλόμορφα γονίδια (χρωμόσωμα 6p21.3) για κάθε HLA-αντιγόνο

87 Γενικά στοιχεία Μηχανισμοί ανοσίας: Μηειδικήήφυσική(innate/natural) Eιδική ή επίκτητη (adaptive/specific) Mη ειδική ή φυσική ανοσία Φυσικοί φραγμοί (δέρμα, βλεννογόνοι) Φαγοκύτταρα (ΠΜΠ-μακροφάγα), αιμοπετάλια, ιστιοκύτταρα Διαλυτές ουσίες Συμπλήρωμα Λυσοζύμη Πρωτεΐνεςοξείαςφάσης(π.χ. CRP) Προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, ισταμίνη, σεροτονίνη, PAF

88 Γενικά στοιχεία Εκδήλωση φυσικής ανοσίας: Φαγοκυττάρωση Οψωνοποίηση επένδυση κυττάρουεισβολέα με: Αντισώματα Συμπλήρωμα Πρωτεΐνες οξείας φάσης, με συνέπεια τη λύση του κυττάρου-εισβολέα

89 Συμπλήρωμα Πρωτεΐνες του πλάσματος, που «συμπληρώνουν» την βιολογική δράση των αντισωμάτων (οψωνοποίηση των μικροοοργανισμών, λύση κυττάρων και διαφόρων μικροοργανισμών) Ενεργοποίηση συμπληρώματος: Κλασσική οδός (σύνδεση αντιγόνου-αντισώματος) Εναλλακτική οδός (επιφάνεια παθογόνου) Οδός λεκτίνης (σύνδεση λεκτίνης με τη μαννόζη της επιφάνειας του παθογόνου )

90 Συμπλήρωμα

91 Γενικά στοιχεία Ειδική ανοσία: Ειδικότητα (έναντι συγκεκριμένου αντιγόνου) Μνήμη (σε επανέκθεση στο ίδιο αντιγόνο) Παθητικήήενεργητική(εμβολιασμός) Χυμική (Β-λεμφοκύτταρα) και κυτταρική (Τλεμφοκύτταρα) 3 φάσεις: Αναγνώρισης Ενεργοποίησης Δραστική φάση

92 Γενικά στοιχεία Αντιγόνο: ξένη ή ακόμα και ίδια ουσία που προκαλεί ειδική ανοσιακή απάντηση Κατηγορίες: Πρωτεΐνες Λιπίδια Πολυσακχαρίτες Νουκλεϊκά οξέα Χαρακτηριστικά: Ανοσογονικότητα (immunogenicity) Aντιγονικότητα (antigenicity) Aλλεργιογονικότητα (allergiogenicity) Iκανότητα επαγωγής ανοσιακής ανοχής (tolerogenicity)

93 Γενικά στοιχεία Ανοσογονικότητα: η ικανότητα μιας ξένης ουσίας να επάγει χυμική ή κυτταρική ανοσιακή απάντηση (αν μια ίδια ουσία είναι ανοσογόνα, τότε μιλάμε για αυτοανοσία) Σημ.: Όλα τα ανοσογόνα ΕΙΝΑΙ αντιγόνα, αλλά όλα τα αντιγόνα ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ανοσογόνα (π.χ. μικρού ΜΒ ξένες ουσίες [απτίνες] για να γίνουν ανοσογόνες πρέπει να συνδεθούν με ουσίες μεγάλου ΜΒ, π.χ. πρωτεΐνες)

94 Γενικά στοιχεία Αντιγονικότητα: η ικανότητα μιας ουσίας να συνδεθεί με τελικά προϊόντα ανοσιακής απάντησης, ανεξάρτητα αν είναι ή όχι ανοσογόνα Αλλεργιογονικότητα: η ικανότητα μιας ουσίας να επάγει αλλεργική αντίδραση (αλλεργιογόνο) Aνοσολογική ανοχή: η ικανότητα μιας ουσίας να αναστέλλει την ανοσιακή απάντηση

95 Γενικά στοιχεία Αντιγονικός επίτοπος: η δραστικήπεριοχήτου ανοσογόνου που συνδέεται με κυκλοφορούντα αντισώματα, TCR, ανοσοσφαιρίνες επιφανείας των Β-λεμφοκυττάρων Αντίσωμα-ανοσοσφαιρίνη: διαλυτό πρωτεϊνικό μόριο (ΜΒ~150kD), που παράγεται από Β- λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα, με ειδικότητα σύνδεσης με αντιγονικούς επιτόπους

96 Ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ανοσοσφαιρίνες

97 Δομή ανοσοσφαιρίνης Kάθε μόριο ανοσοσφαιρίνης αποτελείται από ένα ζεύγος ελαφρών και ένα ζεύγος βαρέων αλύσεων Σε κάθε βαρειά ή ελαφρά αλυσίδα διακρίνονται σταθερές (C) και μεταβλητές (V) περιοχές

98 Μετά επεξεργασία με παπαΐνη, προκύπτουν 3 διακριτά τμήματα: 2 Fab: fragment antigen binding 1 Fc: fragment crystallizable

99 Δομή ανοσοσφαιρίνης 5 είδη βαρέων αλύσεων: α,γ,δ,ε,μ 2 είδη ελαφρών αλύσεων: κ,λ V H :14q32 κ: 2p12 λ: 22q11

100 Γενικά στοιχεία Κύτταρα ανοσιακής απάντησης: Λεμφοκύτταρα (Τ, Β, ΝΚ) Φαγοκύτταρα (ΠΜΠ, μονοπύρηνα/μακροφάγα) Βοηθητικά κύτταρα (αιμοπετάλια, ενδοθηλιακά κύτταρα, μαστοκύτταρα)

101 Kυτταροκίνες (cytokines) Μικρού ΜΒ διαλυτές πρωτεΐνες ή γλυκοπρωτεΐνες Παράγονται κυρίως από: Μονοκύτταρα/μακροφάγα και Τ-λεμφοκύτταρα (κυρίως τα CD4) Αλλάζουν την συμπεριφορά του ίδιου του κυττάρου που τις εκκρίνει, καθώς και έτερων κυττάρων (συντονισμός της ανοσιακής απάντησης) Tρόπος δράσης: Αυτοκρινής Παρακρινής Ενδοκρινής

102 Kυτταροκίνες (cytokines) Σήματα: Κυτταρικού πολλαπλασιασμού Κυτταρικής ωρίμανσης- διαφοροποίησης Απόπτωσης Χημειοτακτικής μετανάστευσης Κυτταρικής ενεργοποίησης ή αναστολής της Επιπλέον δράσεις: Αντιβακτηριδιακή Αντι-ιική

103 Kυτταροκίνες (cytokines) Ιντερλευκίνες (ILs, 18 αναγνωρισμένες) Ιντερφερόνες (IFNs) TNF (α, β) CSFs Χημειοκίνες

104 Αλληλουχία ανοσολογικής απάντησης Φαγοκυττάρωση αντιγόνου από μακροφάγο (ΑPC), επεξεργασία αντιγόνου, έκφραση αντιγονικών επιτόπων και HLA-DR από τα APCs Παρουσίαση του αντιγόνου στα βοηθητικά Τ- λεμφοκύτταρα (CD4) και διπλή αναγνώριση: HLA-DR / CD4 Aντιγονικός επίτοπος / TCR Διέγερση CD4-κυττάρων, πολλαπλασιασμός τους, παραγωγή μνημονικών Τ-κυττάρων, διαφοροποίηση σε: T H 1 (έκκριση IL-2, TNFβ, ΙFNγ, ενεργοποίηση μακροφάγων, σχηματισμός κοκκιώματος, επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία) και T H 2 (έκκριση IL-4, IL-6, IL-10 που ευοδώνουν την παραγωγή Abs από τα Β-κύτταρα)

105 Αλληλουχία ανοσολογικής απάντησης Με τη δράση της IL-2 ενεργοποιούνται και τα CD8-Τκύτταρα και αντιδρούν με αντιγονικούς επίτοπους της επιφάνειας κυττάρων-στόχων, με διπλή αναγνώριση και πάλι, που οδηγεί σε λύση του κυττάρου-στόχου: Aντιγονικός επίτοπος / TCR HLA-A,B,C / CD8 Διέγερση Β-κυττάρου με δύο τρόπους: Σύνδεση μέσω CD40 με τον CD40L των Τ Η 2-κυττάρων, διαφοροποίηση σε πλασματοκύτταρο ή Β-κύτταρο μνήμης έκκριση Ig oψωνοποίηση ξένου αντιγόνου φαγοκυττάρωση από ΠΜΠ-μακροφάγα Το Β-κύτταρο παράλληλα αναγνωρίζει και αντιδρά με τον αντιγονικό επίτοπο τόσο του ελεύθερου αντιγόνου, όσο και του μακροφάγου που φαγοκυττάρωσε και παρουσιάζει το αντιγόνο (APC)

106 Αλληλουχία ανοσολογικής απάντησης

107 Αλληλουχία ανοσολογικής απάντησης