MH ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ. Α.Δ. Γαρύφαλλος Δ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ.

Transcript

1 MH ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ Α.Δ. Γαρύφαλλος Δ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ.

2 ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΜΣΑΦ Ιπποκράτης Αναλγητικές Αντιφλεγµονώδεις Αντιπυρετικές Felix Hoffmann 1897 Ασπιρίνη 1899 Sir John Vane εκατοµµύρια άτοµα τη ηµέρα

3 Μηχανισµοί δράσης ΜΣΑΦ Leukotrienes LOX 1971: αναστολή PGs στα PLTs 1976: CΟΧ 1988: COX : COX-3 Sirois Jet al Hum Reprod Upd 2004

4 Μηχανισµοί δράσης ΜΣΑΦ PGs, TXA2, PGI2 PGE2 & PGI2 => τοπικής αιµάτωσης => φλεγµονή PGE2 + ΕΡ3 => πυρετός Patrono C, Rheumatology 2011

5 COX-1 COX-2 Γαστρική προστασία Παραγωγή ΤΧA2 Όχι φλεγµονή Ρόλο στη GFR και στα αθροιστικά σωληνάρια LT στους πνεύµονες Στα οστά: άγνωστο ρόλο Σταθερή παραγωγή Αύξηση 2-4 Χ Γαστρική βλάβη Παραγωγή PGI2 Φλεγµονή Ρόλο στη GFR και ρενίνη Αναδόµηση πνεύµονα Γένεση οστεοκλαστών Τοπική επαγωγή Σταθερά σε εγκέφαλο, νεφρό, µήτρα, οστά Αύξηση 20 Χ Patrono C, Rheumatology 2011 Crofford LJ, Primer 2008

6 Μηχανισµοί δράσης ΜΣΑΦ Όσα αναστέλλουν την COX-1 αναστέλλουν και την COX-2 H ασπιρίνη σε δόση 81 mg αναστέλλει µόνο την COX-1 H παρακεταµόλη αναστέλλει την COX-1, COX-2, {COX-3?} Ισχυρή αντιπυρετική και αναλγητική δράση ΑΛΛΑ ασθενή αντιφλεγµονώδη Επηρεάζεται από τη συγκέντρωση των υπεροξειδίων Burke A et al, Goodman & Gilman 2006 Boutaud et al, Proc Natl Acad Sci 2002

7 Κατάταξη των ΜΣΑΦ βάσει της χηµικής τους δοµής Χηµική Κατηγορία ΜΣΑΦ Σαλικυλικά οξέα και εστέρες Χηµική ονοµασία ΜΣΑΦ Ασπιρίνη, Διφλουνιζάλη Καρβοξυλικά οξέα Ακετυλικά οξέα Προπιονικά οξέα Φαινυλακετυλικά οξέα Καρβο- και ετεροκυκλικά Δικλοφαινάκη, Ασεκλοφαινάκη, Φεκλοφαινάκη Ετοδολάκη, Ινδοµεθακίνη, Σουλινδάκη, Τολµετίνη Καπροφαίνη, Φαινµπουφαίνη, Φλουρµπιπροφαίνη, Κετοπροφαίνη, Οξαπροζίνη, Σουπροφαίνη, Θειαπροφαινικό οξύ, Ιβουπροφαίνη, Ναπροξένη, Φαινοπροφαίνη Φαιναµικά οξέα Φλουφαιναµικό οξύ, Μεφαιναµικό οξύ, Μεκλοφαιναµικό οξύ Ενολικά οξέα Πυραζολόνες Οξικάµες Οξυφαινβουταζόνη, Φαινυλβουταζόνη Πιροξικάµη, Σουντοξικάµη, Ισοξικάµη, Τενοξικάµη, Μελοξικάµη Μη Όξινες ενώσεις Αλκανόνες Ναµπουµετόνη Brooks PM, Textbook Rheumatology 1998

8 Κατάταξη βάσει της εκλεκτικότητας των ΜΣΑΦ COX-1 IC 50 : H συγκέντρωση που απαιτείται για 50% αναστολή της COX-1 των αιµοπεταλίων COX-2 IC50 : H συγκέντρωση που απαιτείται για 50% αναστολή της COX-2 των µονοκυττάρων Η COX-2 εκλεκτικότητα είναι συνεχής µεταβλητή Κοξίµπες και κλασικά ΜΣΑΦ έχουν κοινά στοιχεία Fitzerald GA & Patrono C, N Engl J Med 2001

9 Εκλεκτικότητα των ΜΣΑΦ ΜΗ ΕΚΛΕΚΤΙΚΑ: ινδοµεθακίνη, ιβουπροφένη, ναπροξένη ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΑ: δικλοφενάκη, µελοξικάµη ΕΚΛΕΚΤΙΚΑ: κοξίµπες ΟΡΙΣΜΕΝΕΣ ΚΟΞΙΜΠΕΣ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΚΑΙ ΤΗΝ COX-1 Patrono C, Rheumatology 2011

10 Κατάταξη και διαφορές των κοξιµπών Κατάταξη Ονοµασία Φαρµάκου Εκλεκτικότητα (COX-2/COX-1) Χηµική δοµή Διαθεσιµότητα φαρµακευτικής αγοράς Σελεκοξίµπη 30 Σουλφοναµίδη Διαθέσιµο Πρώτης γενιάς Ροφεκοξίµπη 272 Σουλφόνη Αποσύρθηκε το Σεπτέµβρη του 2004 Βαλντεκοξίµπη 61 Σουλφοναµίδη Αποσύρθηκε τον Απρίλιο του 2005 Ετορικοξίµπη 344 Σουλφόνη Διαθέσιµο (δεν πήρε έγκριση από το FDA) Δεύτερης γενιάς Λουµιρακοξίµπη 433 Παράγωγο του φαινυλακετυλικού οξέος Διαθέσιµο σε κάποιες χώρες (αποσύρθηκε από τον Καναδά και την Αυστραλία. Δεν πήρε έγκριση από το FDA) Shi S & Klotz U, Eur J Clin Pharmacol 2008

11 Εκλεκτικότητα των COX-2 αναστολέων ΧΑΜΗΛΗ: παρακεταµόλη ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ: σελεκοξίµπη, νιµεσουλίδη, δικλοφενάκη ΥΨΗΛΗ: ροφεκοξίµπη, ετορικοξίµπη, λουµιρακοξίµπη Shi S & Klotz U, Eur J Clin Pharmacol 2008

12 Φαρµακοκινητική Συνήθως οργανικά οξέα Ταχεία απορρόφηση από το ΓΕΣ Σύνδεση µε λευκώµατα 95-99% Μεταβολισµός στο ήπαρ (Ρ450) Αποβολή από τη χολή και τους νεφρούς Στο πλάσµα το peak σε 1-4 ώρες Χρόνος ηµίσειας ζωής Kulkarni SK et al, Meth Exp Clin Pharmacol 2000 Patrono C, Rheumatology ,3 Ω ασπιρίνη 2 Ω παρακεταµόλη δικλοφενάκη ιβουπροφένη 11 Ω σελεκοξίµπη Ω πιροξικάµη

13 Παράγοντες που επηρεάζουν τα Ηλικία επίπεδα των ΜΣΑΦ GFR Ηπατική λειτουργία Η τροφή καθυστερεί, αλλά δεν ελαττώνει τη συγκέντρωση στο πλάσµα Patrono C, Rheumatology 2011 Crofford LJ, Primer 2008

14 Φαρµακοκινητική των κοξιπµών στην άρθρωση Μελέτη για την Σελεκοξίµπη (Σ) και την Ετορικοξίµπη (Ε) (n=51 3 οµάδες 17/οµάδα) Σ ορό = µg/ml Σ ΑΥ = µg/ml (6/17) Ε ορό = µg/ml Ε ΑΥ = µg/ml (17/17) Δείκτης διαπερατότητας στο ΑΥ Ε > Σ (p=0,031) Θεοδωρίδου Α, ΔΔ 2008 Αυξηµένη διαπερατότητα της λουµιρακοξίµπης Scott G et al, Clin Pharmacokinet 2004

15 Επίδραση των ΜΣΑΦ στο µεταβολισµό φαρµάκων Αύξηση των επιπέδων των κουµαρινικών αντιπηκτικών Ηπατικού µεταβολισµού Σύνδεσης µε τα λευκώµατα Αύξηση των επιπέδων των σουλφονυλουριών Σύνδεσης µε τα λευκώµατα Αύξηση των επιπέδων του λιθίου Αύξηση των επιπέδων της ΜΤΧ Νεφρικής αποβολής Karim A et al, J Rheumatol 1999 Burke A et al, Googman & Gilman 2006 Ηπατικού µεταβολισµού από ασπιρίνη κ.ά. ΜΣΑΦ όχι από σελεκοξίµπη

16 ΜΣΑΦ και πήξη Οι COX-1 αναστολείς ελαττώνουν τη ΤΧΑ 2 των PLTs ΠΑΡΟΔΙΚΑ ΜΟΝΟ η ασπιρίνη προκαλεί µόνιµη αναστολή (ακετυλίωση στη θέση 530) και πιθανόν η ναπροξένη Οι COX-1 αναστολείς ελαττώνουν την αντιαιµοπεταλιακή δράση της ασπιρίνης Οι κοξίµπες, δικλοφενάκη και παρακεταµόλη δεν είναι βέβαιο ότι την επηρεάζουν Cattella-Lawson F et al, N Engl J Med 2001

17 Η επίδραση της ιβουπροφένης στην αντιαιµοπεταλιακή δράση της ασπιρίνης Cattella-Lawssaon F et al, N Engl J Med 2001

18 Κλινική αποτελεσµατικότητα των ΜΣΑΦ Αναλγητικά και αντιφλεγµονώδη Μη τροποποιητικά Η επιλογή τους εµπειρική Αναµονή αποτελέσµατος ~ 2 εβδοµάδες Όχι συνδυασµός τους Μεγάλη διατοµική διακύµανση Patrono C, Rheumatology 2011

19 ΓΕΣ Ανεπιθύµητες ενέργειες των Υπέρταση Καρδιά Αγγεία Καρδιακή ανεπάρκεια Νεφροί (ΟΝΑ ΧΝΑ) ΜΣΑΦ Οξεία ηπατική βλάβη Crofford LJ, Primer 2008

20 Συµβάντα Ο κίνδυνος επιπλοκών από τα κλασικά ΜΣΑΦ Επίπτωση/1000 ασθ.- έτη Αύξηση κινδύνου ΚΑ 2-4 2Χ 300 Νοσηλεία/ χρήστες ΟΕΜ 1-4?? Αιµορραγία Χ 300 Ανώτ. πεπτικού ΟΝΑ Χ 4-8 Οξεία ηπατική βλαβη Χ 5 Hernandez-Diaz S & Garcia Rodriguez LA, Am J Med 2001

21 Ανεπιθύµητες ενέργειες από το ΓΕΣ Ναυτία πόνος διάρροια Έλκη µονήρη ή πολλαπλά = 30-50% Συµπτώµατα 10% (αναιµία έως αιµορραγία) Αιµορραγία 30/1000/έτος (µε τα κλασικά ΜΣΑΦ) Σοβαρή ΑΕ από το ανώτερο πεπτικό = 1-2% Θάνατος = 5-6% των νοσηλευοµένων Οι κοξίµπες ΣΑΦΩΣ ελαττωµένη συχνότητα έλκους Singh G et al, Arch Intern Med 1996 Wolfe MM et al N Engl J Med 1999 Burke A et al, Googman & Gilman 2006 Fitzerald GA & Patrono C, N Engl J Med 2001

22 Μελέτες CLASS (JAMA 2000) σελεκοξίµπη vs ιβουπροφένη & δικλοφενάκη VIGOR (N Engl J Med 2000) ροφεκοξίµπη vs ναπροξένη TARGET(Lancet 2004) λουµιρακοξίµπη vs ιβουπροφένη & ναπροξένη ~34000 άτοµα Ελάττωση του κινδύνου κατά 50-66% Silverstein FE et al,jama 2000 Bombardier C et al, N Engl J Med 2003 Schnitzer TJ et al, Lancet 2004

23 Επιβαρυντικοί παράγοντες Ηλικία Προηγούµενο ιστορικό Άνδρες Κάπνισµα Αλκοόλ Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Κουµαρινικά Κορτικοειδή H. Pylori 2-3X Laine L et al, Gastrenterology 2002

24 Επιπλοκές από το ανώτερο πεπτικό σε γυναίκες Hernandez-Diaz S & Garcia Rodriguez LA, Am J Med 2001

25 Δράση των ΜΣΑΦ στην Αρτηριακή Πίεση PGI2 στο νεφρικό φλοιό PGΕ2 στο νεφρικό µυελό Κλασικά ΜΣΑΦ Κοξίµπες Παρακεταµόλη Όχι µικρές δόσεις ασπιρίνης Crofford LJ, Primer 2008

26 Coxibs: αύξηση ΣΑΠ 3,85 mmhg MΣΑΦ: αύξηση ΣΑΠ 2,83 mmhg Σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΑΥ 1,61 µε COX-2 vs placebo 1,25 µε COX-2 vs ΜΣΑΦ Aw et al, Arch Intern Med 2005 Odds ratio: µε όλες τις δόσεις Rofecoxib µε υψηλές δόσεις Celecoxib Solomon et al, Hypertension 2004 ΜΣΑΦ µεγαλύτερη αύξηση της ΑΠ σε όσους λαµβάνουν β-αναστολείς και τη µικρότερη σε όσους λαµβάνουν διουρητικά Johnston et al, Ann Intern Med 1994

27 Μετα-ανάλυση του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης ΑΥ µε κοξίµπες vs κλασικά ΜΣΑΦ Aw et al, Arch Intern Med 2005

28 Δεν έχουν όλες οι κοξίµπες την ίδια δράση Η Rofecoxib αύξησε περισσότερο τη ΑΠ από την Celecoxib (SUCCESS VI&VII). Whelton et al, Am J Ther 2001 Whelton et al, Am J Cardiol 2002

29 Δράση των ΜΣΑΦ στους υπερτασικούς ασθενείς 2 µετααναλύσεις µε 10 µελέτες Πολύ µικρή αύξηση στους νορµοτασικούς ασθενείς ~ 1.1 mm Hg Στους υπερτασικούς ΑΛΛΑ Σ ΑΠ ~ 14.3 mm Hg Δ ΑΠ ~ 2.3 mm Hg Tα ΜΣΑΦ ελαττώνουν τη δράση όλων των αντιϋπερτασικών ΕΚΤΟΣ των αναστολέων διαύλων Ca Snowden S & Nelson R, Cardiol Rev 2011

30 Ανεπιθύµητες ενέργειες από το καρδιαγγειακό ΗΠΑ: 116 εκατ. >35 ετών 24 εκατ. ΟΑ 3,8 εκατ. λαµβάνουν ΜΣΑΦ και έχουν ΑΥ χωρίς αγωγή Θάνατοι: ΑΕΕ & ΟΕΜ = χρόνια ζωής και $945 εκατ. δυνατόν να προληφθούν Συνολικό κέρδος από την αντιϋπερτασική θεραπεία: θανάτων: >47000 ΑΕΕ & ΟΕΜ = > χρόνια ζωής και $2,4 δισ.

31 Οι COX-1 => Παροδική και µη µόνιµη αναστολή της ΤΧΑ2 Οι COX-2 => αναστολή της PGI2 χωρίς σηµαντική αναστολή της ΤΧΑ2

32 CLASS study Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus NSAIDs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study, a ranomized controled trial 8059 RA & OA patients, 6 months Treatments Celecoxib (400mg BID) Ibuprofen 800X3 or Diclofenac 75mg X2 20% used ASA Conclusions The annualized incidence of ulcer complications lower in celecoxib compared to NSAIDs (RR 0.59, 95% CI ) The overall incidence of cardiovascular events was similar in the 2 groups MI: celecoxib 0.3% ( %) vs NSAIDs 0.3% ( %) JAMA 2000;284:1247

33 VIGOR trial N=8076, RA >50 yrs, 1 year follow-up Drugs: 50 mg of rofecoxib/d or naproxen 1gr/d Conclusions: Rofecoxib reduces the rate of upper GI events (RR 0.4, CI: ) The rate of myocardial infarction was lower in naproxen group: naproxen vs rofecoxib: 0.1% vs. 0.4% This difference was primarily accounted for by the high rate of MI among the 4% of the study population with the highest risk of a myocardial infarction, for whom low-dose aspirin is indicated N Engl J Med 2000;343:1520-8

34 Μετα-ανάλυση για τη ροφεκοξίµπη Lancet 2004; 364:

35 Μικρή η προστασία για τη ναπροξένη Meta- analysis of observafonal studies of naproxen Lancet 2004; 364:

36 APPROVe study N Engl J Med 2005;352:

37 APPROVe study Η ροφεκοξίµπη εµφανίζει αυξηµένο κίνδυνο βεβαιωµένων θροµβωτικών επεισοδίων σε σύγκριση µε placebo Incidence of Adjudicated ThromboFc Adverse events N Engl J Med 2005;352:

38 APPROVe study N Engl J Med 2005;352:

39 APC N Engl J Med 2005;352:

40 APC Dose-dependent increase cardiovascular mortality with celecoxib: 3.4 events/1000 pat-years placebo, 7.8 events per 1000 pat-years Celecoxib 200 mg BID 11.4 events per 1000 pat-years Celecoxib 400 mg BID Risk of the Composite End Point of Death from Cardiovascular Causes, Myocardial Infarction, Stroke, or Heart Failure N Engl J Med 2005;352:

41 APC Συµπεράσµατα Η ροφεκοξίµπη και η σελεκοξίµπη συσχετίσθηκαν µε αύξηση των ΚΑ συµβαµάτων Τα δεδοµένα δείχνουν ότι οι COX-2 αναστολείς δυνατόν να αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρών ΚΑ συµβαµάτων N Engl J Med 2005;352:

42 MEDAL Pooled analysis of 3 trials MEDAL, EDGE, EDGE II N= (24913 OA /9787 RA), 18 months Treatments: Etoricoxib (60 mg or 90 mg/d) or diclofenac (150 m/d) Aspirin and PPIs permitted Aim: estimate the thrombotic cardiovascular events Lancet 2006; 368:

43 MEDAL Συγκρίσιµα τα καρδιαγγειακά συµβάµατα µεταξύ ετορικοξίµπης και δικλοφενάκης Incidence of thrombofc cardiovascular event types in per- protocol populafon Lancet 2006; 368:

44 MEDAL Etoricoxib:Υψηλότερος ρυθµός διακοπής λόγω οιδήµατος & ΑΥ Lancet 2006; 368:

45 NZ Med J 2005;118(1223):U1684

46 MEDAL Συµπεράσµατα Η συχνότητα των ΚΑ επεισοδίων σε ασθενείς µε αρθρίτιδα υπό θεραπεία µε ετορικοξίµπη ήταν όµοια µε αυτή ασθενών υπό θεραπεία µε δικλοφενάκη H ετορικοξίµπη σχετίζεται πιθανόν µε µικρή αύξηση θροµβωτικών καρδιαγγειακών επεισοδίων Lancet 2006; 368: NZ Med J 2005;118(1223):U1684

47 Objective: To assess the effects of COX 2 inhibitors and traditional NSAIDs on the risk of vascular events. Tabular data were available from 138 randomised trials involving a comparison of a selective COX 2 inhibitor versus placebo or versus a traditional NSAID (or both), in which there were a total of participants Treatment duration >4 weeks Information on serious vascular events BMJ 2006;332;

48 Αύξηση (~1.42 X ) των ΚΑ συµβαµάτων µε COX-2 αναστολείς. Όχι σηµαντικές διαφορές µεταξύ των COX-2 αναστολέων Selective COX 2 inhibitors are associated with a moderate increase in the risk of vascular events, as are high dose regimens of ibuprofen and diclofenac, but high dose naproxen is not associated with such an excess. BMJ 2006;332;

49 Systematic review and meta-analysis of controlled observational studies Aim: to compare the risks of serious cardiovascular events with individual NSAIDs and COX-II inhibitors 23 Trials Included in Analysis 17 Case-Control Studies 6 Cohort Studies JAMA. 2006;296:

50 COX-2 αναστολείς 1.35 ( ) 1.06 ( ) JAMA. 2006;296:

51 Κλασικά ΜΣΑΦ 0.97 ( ) 1.40 ( ) JAMA. 2006;296:

52 Συµπεράσµατα Επιβεβαιώνεται ο αυξηµένος κίνδυνος ΚΑ συµβαµάτων για τη ροφεκοξίµπη Η σελεκοξίµπη στις συνήθεις δόσεις δεν αποδείχθηκε µε βεβαιότητα ότι αυξάνει τον ΚΑ κίνδυνο Αµφίβολα τα προστατευτικά αποτελέσµατα για τη ναπροξένη Σηµαντικά ερωτήµατα για την ασφάλεια της δικλοφενάκης JAMA. 2006;296:

53 Ανεπιθύµητες ενέργειες από τους νεφρούς Οι κοξίµπες και τα κλασικά ΜΣΑΦ αυξάνουν το ίδιο τον κίνδυνο νεφρικής και νεφραγγειακής βλάβης Σε φυσιολογικά άτοµα οι κοξίµπες έχουν µικρή επίδραση στη νεφρική λειτουργία και στην ΑΠ Αυξηµένος κίνδυνος σε: Σπειρ/δα ΚΙ ήπατος Συµφ. ΚΑ ενδαγγ. όγκου Κίνδυνος διάµεσης νεφροπάθειας (2Χ) Fitzerald GA & Patrono C, N Engl J Med 2001 Brater DC et al Am J Nephrol 2001

54 Ανεπιθύµητες ενέργειες από τους ΟΝΑ νεφρούς Γενική συχνότητα 2/ /έτος Τα ΜΣΑΦ αυξάνουν 2-4Χ τον κίνδυνο νοσηλείας για ΟΝΑ Ο κίνδυνος αυξηµένος τον 1 ο µήνα Άνδρες, ηλικία, ΚΑ, νεφρική νόσος, συγχορήγηση νεφροτοξικών φαρµάκων, νοσηλευόµενοι γενικά Hernandez-Diaz S & Garcia Rodriguez LA, Am J Med 2001 Huerta C et al, Am J Kidney Dis 2005

55 Ανεπιθύµητες ενέργειες από το αναπνευστικό Ασπιρίνη και άσθµα ΜΣΑΦ και άσθµα (ήπια έως θανατηφόρα µία δόση) % των ασθµατικών ασθενών ΑΕRD (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease) Προσοχή σε ΧΑΠ (+ ΚΑ) Βρογχιολίτιδα από ΜΣΑΦ Οι κοξίµπες πιο ασφαλείς Crofford LJ, Arthritis Res Ther 2003

56 Ανεπιθύµητες ενέργειες από το Ηπατική βλάβη στο 15% των ασθενών που λαµβάνουν ΜΣΑΦ Στο 1% ALT & AST > 3X Νοσηλεία 3-23/ ασθ.-έτη Σε ασθ.-έτη = κανένας θάνατος Δικλοφενάκη, σουλινδάκη, λουµιρακοξίµπη Γενετικοί παράγοντες που καθορίζουν τους µεταβολίτες Ασθενείς µε ΡΑ ήπαρ 10Χ> από ασθενείς µε ΟΑ Garcia Rodriguez et al, Arch Intern Med 1994 Rubenstein JH, Laine L, Aliment Pharmacol Ther 2004 Aithal GP, Day CP, Clin Liver Dis 2007

57 Ανεξάρτητες της COΧ αναστολής δράσεις των ΜΣΑΦ

58 Ανεξάρτητες της COΧ αναστολής δράσεις των ΜΣΑΦ Επίδραση στις κυτταροκίνες στον ορό και στο αρθρικό υγρό ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΑ ΑΝΤΙΦΑΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σελεκοξίµπη: ελάττ. IL-1β, IL-6 ορού & ΑΥ ελάττ. TNF-α & αύξ. IL1Ra AY Ετορικοξίµπη: ελάττ. IL-1β ορού & ΑΥ ελάττ. TNF-α & IL-6 ΑΥ αύξ. stnfr2 AY Θεοδωρίδου Α, ΔΔ 2008

59 Ανεξάρτητες της COΧ αναστολής δράσεις των ΜΣΑΦ Αγγειογένεση Οι PGs αυξάνουν την αγγειογένεση Η PGE2 αυξάνει τους VEGF & bfgf Σε πειραµατόζωα αναστολή ανάπτυξης όγκων και αγγειογένεσης µε ινδοµεθακίνη, δικλοφενάκη και ασπιρίνη Cheng T et al, Invest Ophalmol Vis Sci 1998 Peterson HI, Invasion Metastasis 1983

60 Αγγειογένεση Τα ΜΣΑΦ καθυστερούν την επούλωση των γαστρικών ελκών Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τις µεταλλοπρωτεϊνάσες Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν την Egr-1 (Early growth response protein) H σελεκοξίµπη προκαλεί αύξηση της ενδοστατίνης Vidal F et al, Blood 2000 Ma L et al, Proc Natl Acad Sci 2002 Tarnawski et al, J Mol Med 2003

61 Αντικαρκινική δράση Στον ορθοκολικό καρκίνο αύξηση της PGE2 Τα ΜΣΑΦ πιθανόν ελαττώνουν την επίπτωση και θνητότητα του ορθοκολικού καρκίνου Σε FAP η ροφεκοξίµπη & σελεκοξίµπη => ελάττωση της υποτροπής των πολυπόδων Αναστολή της αγγειογένεσης Επαγωγή της απόπτωσης Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 Bad Rigas B, J Lab Clin Med1993 Solomon SD et al, N Engl J Med 2005 Bresalier RS et al, N Engl J Med 2005

62 Oι COX-2 αναστολείς στη σχιζοφρένεια H COX-2 συµµετέχει στη νευροδιαβίβαση (Ach, σεροτονίνη, γλουταµίνη) Η συγχορήγηση COX-2 αναστολέων µε αντιψυχωσικά επαυξάνει το θεραπευτικό τους αποτέλεσµα Ευνοϊκή επίδραση στα πρώιµα στάδια Müller et al, 2004 Mülller, 2010 Riedel et al, & 2007 διπλά-τυφλές µε Placebo ευνοϊκό αποτέλεσµα από τη συγχορήγηση Σελεκοξίµπης & αντιψυxωσικών Muller et al, 2004 Akhandzadeh et al, 2007

63 Oι COX-2 αναστολείς στη σχιζοφρένεια COX-2 inhibition as a treatment approach in schizophrenia: immunological considerations and clinical effects of celecoxib add-on therapy. Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Schwarz MJ, Ackenheil M, Möller HJ, Gruber R, Riedel M. Eur Arch Psychiatry Clin Neurisci, 2004 Feb;254(1): Celecoxib as adjunctive therapy in schizophrenia: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Akhondzadeh S, Tabatabaee M, Amini H, Ahmadi Abhari SA, Abbasi SH, Behnam B. Schizophr Res, 2007 Feb;90(1-3):179-85

64 Λογικές επιλογές Ελαχιστοποίηση δοσολογίας και διάρκειας χορήγησης Αποφυγή χορήγησης άλλων αναλγητικών Έλεγχος παραγόντων κινδύνου (κάπνισµα, ΑΥ, παχυσαρκία, υπερλιπιδαιµία)

65 Διαφορές ΗΠΑ - Ευρώπης Στις ΗΠΑ υπάρχει µόνο σελεκοξίµπη ενώ δεν υπάρχει νιµεσουλίδη Στην Ευρώπη σελεκοξίµπη & ετορικοξίµπη & νιµεσουλίδη Στις ΗΠΑ η σελεκοξίµπη επιτρέπεται στον υψηλό ΚΑ κίνδυνο & επιβάλλεται επαγρύπνηση για όλα τα ΜΣΑΦ (-ασπιρίνης) Στην Ευρώπη για σελεκοξίµπη & ετορικοξίµπη αντένδειξη σε ΚΑ κίνδυνο ΕΝΩ ΟΧΙ για κλασικά ΜΣΑΦ