Bronhiaalastma 14/10/ :27. Mis on astma? Bronhiaalastma (edaspidi astma) definitsioon (Global Initiative for Asthma 2007)

Transcript

1 Bronhiaalastma A. Altraja, TÜ Kopsukliinik Mis on astma? Astma on krooniline hingamisteede põletikuline haigus, millele on iseloomulikud korduvate episoodidena: Vilistav hingamine Õhupuudus Köha Pöörduv õhuvoolutakistus hingamisteedes Põhimehhanismideks Hingamisteede põletik Bronhiaalne hüperreaktiivsus Bronhiaalastma (edaspidi astma) definitsioon (Global Initiative for Asthma 2007) Astma on hingamisteede krooniline põletikuline seisund, milles peaosa etendavad mitmed rakud ja nende produktid. Põletik tingib hingamisteede hüperreaktiivsuse, mille tagajärjel tekivad korduvaid viliseva hingamise, hingelduse, rindkere pingsuse ja hommikuse köha episoodid, eriti öösiti ja/või varahommikuti Need sümptomid on tavaliselt seotud laialdase, kuid muutliku õhuvoolu takistusega hingamisteedes, mis on vähemalt osaliselt taaspöörduv kas spontaanselt või ravi toimel A Altraja 2008 Bronhiaalastma olemus tulenevalt definitsioonist (I) Astma on kõikidel juhtudel hingamisteede krooniline põletikuline seisund Põletiku tekkes ja alalhoius etendavad põhiosa nn. põletikulised rakud, peamiselt nuumrakud, eosinofiilid ja T-lümfotsüüdid, aga ka hingamisteede struktuursed rakud Astmapuhune põletik on seotud bronhiaalse hüperreaktiivsusega (BHR) - suurenenud kalduvusega reageerida mitmesugustele ärritajatele ahenemisega Global Initiative for Asthma Dets Bronhiaalastma olemus tulenevalt definitsioonist (II) Astmaatiline hingamisteede põletik põhjustab krooniliselt korduvaid astmasümptomitega perioode Põhilised astmasümptomid on vilistav hingamine, hingeldus, rindkere pingsus ja köha, võib esineda rögaeritust Astmasümptomid esinevad klassikalisel juhul sagedamini öösiti ja/või varahommikuti Global Initiative for Asthma Dets Bronhiaalastma olemus tulenevalt definitsioonist (III) Astmasümptomite tekke aluseks on ulatuslik, kõiki hingamisteid haarav obstruktsioon e. õhuvoolu takistus hingamisteedes Astmapuhune obstruktsioon on vähemalt osaliselt taaspöörduv, kas: spontaanselt või ravi toimel Global Initiative for Asthma Dets

2 Põletik kui astma patogeneesi põhikomponent Astmaatiline põletik kui immunopatoloogiline kaskaadmehhanism Põletik: Alati olemas, kuigi sümptomid esinevad periooditi Olemas nii ülemistes kui alumistes hingamisteedes Põhimõtteliselt sarnane kõikide astmavormide ja fenotüüpide korral Sümptomid Põletik GINA, 2007 Astma patogeneesi põhikomponendid Astmaatiline põletik kui immunopatoloogiline kaskaadmehhanism Osa võtavad põletikurakud nuumrakud, eosinofiilid, T-lümfotsüüdid (Th2, TCR+ NK T- rakud); dendriitrakud ja makrofaagid; neutrofiilid Nii põletikurakud kui ka hingamisteede struktuursed rakud on aktiveerunud, nad sekreteerivad mediaatoreid (>100 erineva): Põletiku regulatsioonis ja alalhoius osalevad mediaatorid Kasvufaktorid Sümptomeid vahetult esilekutsuvad e. nn. efektoorsed mediaatorid GINA, 2007; Akbari et al., 2006 Astma patogeneesi käivitumine Suurel osal astmahaigetest on astma seotud regulatoorsete T-lümfotsüütide sensibilisatsiooniga makrofaagide (dendriitrakkude) vahendusel esitatud antigeeni (allergeeni) poolt (regionaalsetes lümfisõlmedes) Toimub naiivsete T-rakkude intensiivne diferentseerumine Th2 lümfotsüütide suunas Järgneb anomaalne spetsiifilise IgE produktsioon B-lümfotsüütide subpopulatsioonis Allergeeni kordusekspositsioonil vallandub I tüüpi immuunreaktsioon Peamiste efektorrakkudena osalevad: Nuumrakud Eosinofiilid Astma patogeneesi käivitumine Antigeen T Makrofaag IL-4, IL-6 IL-13 IL-3, IL-5 GM-CSF Põletikurakkude vaheline kooperatsioon allergilise astma korral + B IL-4 IL-6 FcεRI Nuumrakk IL-5 TNFα + IgE FcεRII Eosinofiil T-lümfotsüütide diferentseerumine Th2 suunas oluline eeldus astmaatilise fenotüübi kujunemiseks CD4+ T-lümfotsüütide diferentseerumine ja astma patogenees Lümfotsüütide osalus astma patogeneesis Allergeen Antigeeni presenteeriv rakk: (dendriitiline rakk, makrofaag, hingamisteede epiteelrakk?) CD4+ T-lümfotsüüdid: IL-4 geeni promootorregiooni regulatsioon astma kandidaatgeenid Th1 IL-12 IL-18 Th0 IL-2 IFNγ IL-3 GM-CSF IL-10 IFNγ MHCII TCR Antigeen IL-1 Nuumrakk IL-4 Th2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-3 GM-CSF Th1 IL-12 IL-18 IL-2 IFN-γ MHCII TCR IFN-γ B7-2 CD28 IL-4 Dendriitrakk Nuumrakk IL-5 Th2 IL-4 IL-13 Eosinofiil IgE B-lümfotsüüt 2

3 Interaktsioonid Th1 ja Th2 rakkude vahel astma korral STAT1 Th1 rakud IL-27 IL-12 IL-4 IL-33 T-bet STAT4 Th1-tüübi tsütokinees IL-2 ja IFNγ STAT6 GATA3 Th2-tüübi tsütokinees IL-4, IL-5, IL-9 ja IL13 Allergiline põletik Th2 rakud Barnes, 2008 Efektoorsete mediaatorite vabanemine astma patogeneesis Spetsiifilise IgE seondumisel FcεRI nuumrakul (FcεRII eosinofiilidel, makrofaagidel) rakud aktiveeruvad: Vabanevad efektoorsed e. bronhokonstriktsiooni seega sümptomeid põhjustavad mediaatorid Deponeeritud: Histamiin, kiniinid, trüptaas, kümaas, hepariin Uuesti sünteesitud: Tsüsteinüülleukotrieenid (CysLT): LTC 4, LTD 4, LTE 4 Prostaglandiinid: PGD 2, PgF 2α PAF, TX Adenosiin Kujuneb kiiresti nn. varane astmaatiline reaktsioon Varane astmaatiline reaktsioon efektoorsete mediaatorite kiire vabanemine Efektoorsete mediaatorite peamised toimed bronhides ja bronhioolides (3): Limaskesta turse (vasopermeabiliteedi tõusust) Näärmete hüpersekretsioon Lihaskesta kontraktsioon Peamised vastutajad hingamisteede obstruktsiooni ja seega astmasümptomite tekke eest Peamisteks sümptomeid esilekutsuvateks mediaatoriteks on tsüsteinüülleukotrieenid (CysLT) Koekahjustus (proteaasid nuumrakkudest ja katioonsed proteiinid ECP, MBP, EPO, EDN eosinofiilidest) Tsüsteinüüleukotrieenid (CysLT) kui peamised efektoorsed mediaatorid Cys-LT - põhilised efektoorsed mediaatorid astma ja enamiku allergiliste hingamisteede haiguste tekkeś Vastutavad otseselt sümptomeid esilekutsuvate muutuste - bronhokonstriktsiooni eest Ei ole ainult efektoorsed: toetavad põletikku Limanäärmete sekretsiooni tõus Vasopermeabiliteedi tõus Silelihaskontraktsioon bronhides histamiinist tugevam Aeglasem algus, kestvam toime LTC 4 >LTD 4 >>LTE 4 Toime kestus - LTC4 <LTD 4 <LTE 4 A Altraja 2008 Lima hüpersekretsioon Limaskestade turse Silelihaskontraktsioon Bronhokonstriktsioon Remodelleerumine Astmaatiline bronhokonstriktsioon sümptomite tekke alus Astma Norm Astma Norm Peamised põletikumediaatorid astma korral Regulatoorsed ja efektoorsed jaotus tinglik Kemokiinid põletikurakkude kemokinees limaskesta, toodab peamiselt epiteel [eotaksiin (CCL11), RANTES (CCL5) jt.) Tsütokiinid juhivad põletikku ja määravad astma raskuse (IL-1β, TNF-α, GM-CSF); Th2 tsütokiinid (IL-5 eosinofiilide promootor, IL-4 Th2 diferentseerumine, IL- 13 IgE süntees) Tsüsteinüülleukotrieenid olulisim efektoorne, kuid ka regulatoorne mediaatorite rühm; ainsad, mille inhibeerimine on kliiniliselt edukas PGD 2 bronhokonstriktor, kuid kemotaktiline Th2 suhtes Lämmastikmonooksiid (NO) tugev vasodilataator, mõõdetakse hingeõhus astmaatilise põletiku aktiivsuse ja raviefekti indikaator Histamiin GINA,

4 Hingamisteede obstruktsiooni tekke eest vastutavad tegurid astma korral Limaskesta turse põletikust Lima hüpersekretsioon ja eksudaadi sattumine hingamisteede valendikku Bronhide ja bronhioolide silelihase (hüpertrofeerunud ja hüperplaseerunud) kontraktsioon Hingamisteede hüperreaktiivsus Hingamisteede remodelleerumine (eeskätt subepiteliaalne fibroos) aja jooksul tekkiv püsiobstruktsiooni komponent Hingamisteede hüperreaktiivsuse mehhanismid Hingamisteede silelihase hüpertroofia, lihasrakkude hüperplaasia ja suurenenud kontraktiilsus Hingamisteede silelihaskontraktsiooni muutumine sõltumatuks neuraalsest toonuse regulatsioonist põletiku tulemusena Hingamisteede seina paksenemine turse (reversiibelne) ja remodelleerumise (irreversiibelne) tulemusena Sensoorsete närvilõpmete haaratus GINA, 2007 Astmaatilise põletiku muutumine püsivaks Nuumraku aktiveerumine 4-6 tundi pärast varasreaktsiooni astmaatiline hilisreaktsioon Varasreaktsioonis osalevate rakkude poolt produtseeritud põletikku toetavate e. proinflammatoorsete tsütokiinide ja kemokiinide produktsioon - stimuleeriv, kemotaktiline ja kemokineetiline toime põletikurakkudele Efektoorsete mediaatorite (CysLT) kemotaktiline toime põletikurakkudele Adhesioonimolekulide (ICAM-1-3, VCAM-1 etc.) ekspressioon Allergeen Osmolaarsus Elulemus SCF (c-kit ligand) IL-3, IL-9 Adenosiin ATP Graanulid Histamiin Trüptaas Hepariin Värskelt sünteesitud LTC 4, PGD 2, PAF Tsütokinees IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 IL-9, IL-10,TNF-α GM-CSF Kemokinees IL-8, RANTES, MCP-1 MCP-3, MCP-4, Eotaksiin Kasvufaktorid SCF, bfgf, TGF-β, NGF Eosinofiilide aktiveerumine Põletikku toetavate ja põletikuvastaste jõudude tasakaal Elulemuse, aktivatsioon IL-5, GM-CSF Kemotaksis Eotaksiin, MCP-4 CCR3 60% 40% Põletik Kerge intermiteeruv astma (ka nn. pre-astma ) Loomulikud põletikuvastased mehhanismid Aluselised proteiinid MBP, ECP, EDN Reaktiivsed radikaalid O 2, HOBr, NO Põletikumediaatorid LTC 4, PAF Tsütokinees IL-1β,TNF-α,IL-6 GM-CSF, IL-3, IL-5 TGF- β 20% Epiteeli kahjustus hingamisteede hüperreaktiivsus Bronhokonstriktsioon, plasmaleke, hingamisteede hüperreaktiivsus Elulemus Fibroos 0% Aeg - aastates 4

5 Astmaatiline hingamisteede põletik pidevalt põletikku toetavate ja põletikuvastaste jõudude resultant 100% 75% 50% Põletik Keskmise raskusega astma Loomulikud põletikuvastased mehhanismid Põletikku kontrollivad ravimid Astmaatiline põletik hingamisteedes põletikku toetavate ja põletikuvastaste jõudude resultant 100% 80% 60% Põletik Raske astma 25% 40% Aeg - aastates Aeg - aastates Astmaatilise põletiku muutumine püsivaks Hingamisteede struktuursed rakud astma korral Nii põletikurakkude kui struktuursete rakkude püsiv stimulatsioon (auto- ja parakriinne) Uute põletikurakkude ilmumine hingamisteede kudedesse Põletikurakkude eluea pikenemine (apoptoosi pärssumine) Neurogeenne põletik Mõnedel astmavormidel neutrofiilne põletik NK-rakkude aktivatsioon ja osalus Kasvufaktorite toimel hingamisteede kudede struktuurne ümberehitumine e. remodelleerumine Epiteel aktiveerub esimesena, sünteesib väga laia mediaatorite spektrit; epiteliaal-mesenhümaalne transitsioon (EMT) Hingamisteede silelihasrakud lai mediaatorite profiil Endoteel adhesioonimolekulide ekspressioon, põletikurakkude adhesioon Fibroblastid ja müofibroblastid kollageeni jt. Ekstratsellulaatse maatriksi komponentide süntees remodelleerumine Närvikiud kolinergilised (lihastoonus, näärmesekretsioon), sensoorsed (köha, rindkere pingsus, põletikuliste neiropeptiidide vabastamine) GINA, 2007 Põletikurakkude vahelised funktsionaalsed seosed astma patogeneesis: auto ja parakriinne stimulatsioon Tsütokiin B Retseptor B Astmapuhune põletikku toetavate ja põletikuvastaste jõudude tasakaaluseisund on labiilne Erinevad spetsiifilised ja mittespetsiifilised tegurid Põletikku kontrollivad ravimid Loomulikud põletikuvastased mehhanismid Tsütokiin A Retseptor A Põletikurakk 1 Põletikurakk 2 5

6 Autostimulatsioon põhjustab laviinitaolise põletikureaktsiooni Põletikurakud: auto- ja parakriinne stimulatsioon kemotaksis efektoorsed mediaatorid - kasvufaktorid Astmaatiline põletik, obstruktsioon hingamisteedes ja sümptomid Sümptomid Obstruktsioon 100% Põletik alati olemas, kuigi FEV 1, PEF sümptomid esinevad periooditi 75% 50% 25% Aeg nädalates Morfoloogilised muutused hingamisteedes astma puhul: hingamisteede remodelleerumine Bronhide epiteeli muutused Lagunemine ja irdumine Rips- ja karikrakkude arvulise suhte langus Lamerakuline metaplaasia Epiteelialuse basaalmembraani paksenemine ja koostise muutus: epiteelialune fibroos Epiteeli ja kogu limaskesta infiltratsioon aktiveeritud põletikuliste rakkudega Silelihase hüpertroofia koos lihasrakkude hüperplaasiaga Veresoonte tiheduse tõus limaskestas Näärmete hüperplaasia Hingamisteede limakorgistumine (fataalne) Kudede remodelleerumine Arengu käigus või põletikulises / kahjustuse protsessis tekkivad muutused kudede struktuursete komponentide suuruses, hulgas, massis Hingamisteede remodelleerumine Bronhilimaskesta epiteelialuse basaalmembraani (BM) struktuur Sihtotstarbega Ebaotstarbekas v. kahjulik Epiteel BM Arengupuhused muutused, Vastusreaktsioonid haava paranemisele Põletikuline reaktsioon on pidev, iseennast alalehoidev kasvufaktorite mõjul Lamina rara Lamina densa Basal lamina Astma korral Hingamisteede funktsiooni püsiv halvenemine Astmale omase hingamisteede ahenemise taaspöörduvuse kadumine Lamina fibroreticularis Limaskesta päriskiht (Lamina propria) 6

7 Bronhiepiteeli ja epiteelialuse basaalmembraani (BM) muutused astma puhul Subepiteliaalne kollageeni ladestumine juba kerge astma korral Epiteel Bronhivalendik Lamina rara Lamina densa Uued koostisosad Epiteel Lamina fibroreticularis Limaskesta päriskiht (Lamina propria) Paksenemine Uued koostisosad (tenastsiin, kollageenid etc.) Holloway et al. Asthma and Rhinitis Subepiteliaalne kollageeni jt. proteiinide ladestumine Antigeen Astma patogeneesi tervikskeem Akuutne bronhokonstriktsioon Astmaatilise hingamisteede põletiku ja remodelleerumise praktilised tagajärjed Remissioonis Ägenemisel Makrofaag PGD 2 LTC 4/D 4 /E 4 Histamiin IgE T IL-4, IL-6 IL-13 IL-3, IL-5 GM-CSF IL-4, IL-13 TGF-β + B IL-4 IL-6 FcεRI Nuumrakk IL-5 TNFα + LTC 4/D 4 /E 4 Eosinofiil FcεRII TGF-β, GFs IL-13 Normaalne hingamistee Bronhokonstriktsioon Epiteelimesenhümaalne troofiline ühik Fibroblast Hingamisteede silelihas Epiteelrakud TGF-β RBM Krooniline põletik Tsütokiinid Kemokiinid Kasvufaktorid Püsiobstruktsioon Remodelleerunud hingamistee Raske bronhokonstriktsioon FEV 1 % 100% Obstruktsiooni dünaamika bronhiaalastma korral inimese eluea lõikes 80% 60% Püsiobstruktsiooni komponent Obstruktsiooni dünaamika bronhiaalastma korral inimese eluea lõikes miks on remodelleerumine oluline? FEV 1 % 100% 80% 60% Püsiobstruktsiooni komponent Invaliidsus 40% Remodelleerumine 40% Remodelleerumine Aeg - aastates Aeg - aastates 7

8 Astma epidemioloogia Levimus 1-18% populatsioonist (kõrgeim Suurbritannias, Uus Meremaal, Austraalias, Iirimaal, USA s; madalaim Balkanil, indoneesias, Venemaal) Maailmas inimest Suremus 0,4-0,6 / 10 5 elanikku; surmajuhtu aastas, suremus ei korreleeru levimusega Kulutused seoses astmaga Arenenud majandusega riikides kulub arvestuslikult 1-2% tervishoiuressurssidest astmale Arengumaades kasvavad kulud seoses astmaga lähitulevikus GINA, 2007 Millest sõltuvad astmaga seotud kulud? Kulutused on patsienditi individuaalsed Astma kontrolli tasemest ja ägenemiste arvust Erakorraline ravi on alati kallim kui planeeritud ravi Olulised on mittemedikamentoossed kulud Juhtnööre järgiv ravi on odavam Astmale tehtud kulutused mõjutavad perede majanduslikku seisu GINA, 2007 Astmaga seotud riskitegurid Eristatakse: Riskitegureid selleks, et astma võiks antud indiviidil esineda või välja kujuneda astma tõelised riskitegurid Riskitegureid olemasoleva astma sümptomite raskenemiseks, astmahoo tekkeks või sümptomite püsimiseks Riskitegurid võivad olla: Seotud peremeesorganismiga geneetilised, tingivad nn. astmaatilise fenotüübi Väliskeskkonnast tingitud suurendavad astma kujunemise riski predisponeeritud isikutel GINA, 2007 Bronhiaalastma peremeesorganismiga seotud riskitegurid Geneetiline eelsoodumus pärilik komponent on multifaktoriaalne Seos immuunvastuse, põletikuliste tsütokiinide ja IgE sekretsiooni geneetilise kontrolliga Seos allergilise riniidi, atoopikdermatiidi ja atoopiaga (kromosoom 5q) Astma fenotüübi sagedasem esinemine astmahaigete järglastel Anamnees astma diagnoosi toetava leiuna Atoopia, hingamisteede hüperreaktiivsus Liigne kehakaal Lihavus ka juhtehingamisteede limaskestad Teatud mediaatorid (leptiinid) (Beuther et al., 2006) Sugu (kopsude suurus ja hingamistede kaliiber?) Poistel rohkem kui tüdrukutel (kuni 2 ) GINA, 2007 Alates puberteedist rohkem naistel Astma väliskeskkonnaga seotud riskitegurid Allergeenid Siseruumi allergeenid (kodutolmu lest, lemmikloomade epidermis, prussakad, hallitus- jt. seened) Välisõhu allergeenid (õietolmud, hallitus- jt. seened) Tööstuslikud sensibiliseerijad Tubakasuits (ekspositsioon ka looteeas) Saasted (sise- ja välisõhus) Hingamisteede infektsioonid varases lapseeas (viirused, Chlamydophila) Hügieeni hüpotees (muutused immuunstimulatsioonis lääneliku elu-/toitumislaadi puhul) normaalse bakteriaalse kontakti ärajäämine lapseeas Dieet (antioksüdantide, polüküllastamata rasvhapete vähesus) GINA, 2007 Astma ägenemist või sümptomite püsimist soodustavad tegurid Sise- või välisõhu allergeenid Sise- või välisõhu saastatus Hingamisteede infektsioonid Füüsiline koormus ja hüperventilatsioon Ärritavad gaasid (SO 2 ) Tubakasuits (aktiivne ja passiivne suitsetamine) Muud ärritid õhus (mahapidamisaerosoolid, värvid, lahustid jne.) Toiduained, toidulisandid Ravimid (NSAID, β-blokaatorid, kontrastained, nitrofurantoiin, kokaiin, propellendid jne.) Ekstreemsed emotsioonid (hüpokapnia) Ilmamuutused (ebaselge, väheoluline) Kaasuvad haigused (gastroösofageaalne refluks) 8

9 Astma kulg inimese eluea lõikes (GINA, 2002) Astma võib ilmneda igas elueas Reeglina manifesteerub enne 6. eluaastat Imiku- või lapseea astma kaob 30-50% juhtudest puberteedieas, eriti poistel, hilisemas elus aga ilmub taas Ca 2/3-l lastest püsib astma läbi ülejäänud elu Ka kliinilise astma kadumisel jääb kopsufunktsioon sageli madalamaks, bronhiaalne hüperreaktiivsus ja köha püsivad Lapseea astma ei kasva välja - kergel astmal lapseeas on hea prognoos, keskmise raskusega ja raskel aga säilib sama raskusaste FEV 1 % 100% Obstruktsiooni dünaamika bronhiaalastma korral inimese eluea lõikes 80% 60% 40% Püsiobstruktsiooni komponent Remodelleerumine Aeg - aastates Bronhiaalastma kliinilised tunnused Astmale on iseloomulik episoodidena või perioodidena: Sümptomite teke varasema heaolu foonil või (sõltuvalt astma raskusest) Olemasolevate sümptomite raskenemine ja/või uute lisandumine Sümptomite teke või olemasolevate raskenemine on astma korral kiire (tundides, harva mõne päevaga) Sümptomid mööduvad/leevenduvad oluliselt kas spontaanselt või ravimeid kasutades Bronhiaalastma sümptomid Astmasümptomiteks on: Hingeldus Vilistav või kiunuv hingamine Pinge- või täistunne rindkeres (ingl. k. chest tightness ) Köha (kuiv või raskematel vormidel, ka pärast ägenemist limase röga eritusega) Astmasümptomid on otseselt tingitud bronhiaalsest obstruktsioonist (õhuvoolu takistusest), mille teke ja variaabelne käitumine ajas on otseses seoses astmaatilise põletiku iseloomuga hingamisteedes Bronhiaalastma variaabelne kulg Tuginedes eeltoodule astma on hingamisteede krooniline põletikuline seisund, mida iseloomustab hingamisteede obstruktsiooni ja sellest tingitult sümptomite esinemise variaabelsus ajas Ägenemised (sümptomite raskenemine või astmahood) on akuutsed Ägenemised tekivad järsku astmahoona või kiiresti aste astmelt Ägenemised võivad olla eluohtliku raskusega! Sõltuvalt astma raskusastmest võib esineda väheste sümptomitega või täiesti sümptomivabu perioode Bronhiaalastma hüpodiagnostika Aladiagnoositud ja alaravitud üle maailma: Sümptomid esinevad ajuti (v.a. rasked vormid) Sümptomid on olemuselt mittespetsiifilised, mis viib mõtted alternatiivsetele diagnoosidele Patsiendid taluvad kergemaid sümptomeid ega osuta neile tähelepanu (ei pöördu) Astma diagnoos ei sünni kergelt ka arstide vaateväljas (näit. vilistav bronhiit ) 9

10 Astma diagnoosimine - anamnees Esialgne diagnoos põhineb astmasümptomite episoodilisel esinemisel Alati kahtlusta astmat, kui esineb midagi järgnevast: Kiunuva hingamise hoog või korduvad episoodid Häiriv kuiv köha, eriti öösel Öised ärkamised raske hingamise või köha tõttu Köha või kiuned füüsilise koormuse järel Kindla aastaajaga seotud hingeldus Kindla paigaga (töökohaga) seotud hingeldus Astmasümptomid tekivad pärast kokkupuudet allergeeni vm. ärritajaga Tavaline külmetushaigus kulgeb raskelt ja kestab üle 10 päeva Astmaravimid kergendavad sümptomeid Objektiivne leid bronhiaalastma korral Kuna sümptomid esinevad periooditi, võib objektiivne leid olla teataval ajal normaalne (erandiks raske astma) Hingeldus (ekspiratoorne düspnoe) Auskultatsioonil bronhiaalsele obstruktsioonile omased ekspiratoorsed viled ja kiuned ( wheeze ) Mõnikord kiuned puuduvad (ka raske obstruktsiooni ja peente hingamisteede sulguse korral) Rindkere hüperinflatsioon (hingamisabilihaste kasutamine, kühmus õlad, rindkere ettekalle, pikaliasendi vältimine) Köha (enamasti kuiv ärritusköha, raskematel juhtudel ja pärast ägenemist limase röga eritus) Katkendlik kõne, ärevus, hirm Kliinilised seigad, mis viitavad astmale Episoodilise sümptomid hingeldus, vilistav hingamine, köha ja rindkere pingsus) Sümptomite seisukohast variaabelne (sageli sesoonne) kulg Positiivne perekonnaanamnees Atoopilise kaasuva haiguse olemasolu Astma teiste riskitegurite olemasolu Peab järgnema diagnoosi kinnitamine Standardne küsimustik patsiendile Kas patsiendil on kunagi olnud korduvaid vilistava hingamise episoode või hoogusid? Kas patsiendil on olnud häirivat köha öisel ajal? Kas patsiendil on olnud köha või vilistavat hingamist pärast füüsilist pingutust? Kas patsiendil on olnud köha, vilistavat hingamist, rindkere pingsust pärast kokkupuudet õhus levivate allergeenide või saasteainetega? Kas patsiendil läheb tavaline külmetushaigus sügavale hingamisteedesse või kas sellest paranemine võtab tavapärasest rohkem aega (>10 päeva)? Kas patsient on kasutanud astmavastaseid ravimeid ja abi saanud? Vastus mistahes küsimusele muudab astma diagnoosi tõenäoliseks GINA, Bronhiaalastma diagnoosi kinnitamine Hingamisteede obstruktsiooni sedastamine ja Selle taaspöörduvuse dokumenteerimine 2 meetodit alates 5. eluaastast: Forsseeritud voolu-mahu spirograafia ( kopsufunktsiooni mõõtmine forsseeritud väljahingamismanöövri ajal) Ekspiratoorse tippvoolu ( peak expiratory flow ) e. PEF mõõtmine Hingamisteede obstruktsiooni taaspöörduvuse hindamine samade mõõtmismeetoditega Astma diagnoosi kinnitamine forsseeritud spirograafial Taaspöörduvuse hindamine astma diagnoosimiseks on vajalik FEV 1 vähemalt 12%-line paranemine forsseeritud spirograafial (ATS 1991) 3 võimalust, mida kasutatakse vastavalt situatsioonile: Pärast bronhodilataatori manustammist (nn. bronhodilataatortest kordusmõõtmine 15 min. pärast 0,4 mg salbutamooli inhalatsiooni) Pärast suukaudse glükokortikoidi manustamist (nn. steroidtest mg prednisolooni 1 kahe nädala vältel) Spontaanselt aja (päevade, nädalate) jooksul - eeldab korduvat monitooringut nagu iga kroonilise haiguse puhul 10

11 Forsseeritud spirograafia astma puhul Spirograafia eelised: Täpsus, tulemuste hea korratavus Hea korrelatsioon hingamisteede põletikuga On informatiivne astma diagnoosimisel ja raskusastme määramisel, astma kulu ja ravi efektiivsuse monitooringul Spirograafia suhtelised puudused: Vajab patsiendipoolset pingutust ja head koostööd Vajab hoolikat juhendamist ja kogenud personali, et tulemused oleksid usaldatavad Meetodi usaldatavus väheneb, kui FEV 1 <1L Aparatuuri suhteliselt kõrge hind, mis tingib piiratud kättesaadavuse Positiivne bronhodilataatortest astmahaigel Õhuvool (L/s) Forsseeritud voolu-mahu spirogramm Maht (L) Astma diagnoosi kinnitamine PEF mõõtmisega Taaspöörduvuse hindamine astma diagnoosimiseks on vajalik PEF vähemalt 15%-line paranemine (Quanjer et al., 1997) Bronhodilataatortestil Steroidtestil PEF ööpäevase kõikumise määramine (toob esile obstruktsiooni spontaanset pöörduvust) Vähemalt 20% PEF ööpäevane kõikumine, mõõdetud 2-nädalase monitooringu jooksul (astma diagnoosimiseks peab hommikune, enne bronhodilataatori manustamist mõõdetud väärtuse ja eelõhtul pärast bronhodilataatorit mõõdetud väärtuse erinevus olema vähemalt 20%) PEF ööpäevase kõikumise ulatus on võrdeline astma raskusastme ja bronhiaalse hüperreaktiivsusega PEF ööpäevase kõikumise registreerimine PEF mõõtmine 2 nädala vältel Hommikul ja Õhtul, enne ja pärast bronhodilataatori manustamist Bronhomotoorse toonuse ööpäevarütm Adrenergilise toonuse langus ja kolinergilise toonuse tõus öötundidel Glükokortikoidide kontsentratsiooni (resp. antiinflammatoorse potentsiaali) langus öötundidel PEF mõõtmine astma puhul PEF-meetria eelised: Lihtne, kättesaadav, odav Sobib kasutamiseks esmatasandi praksises Sobib astmahaigetele oma seisundi pikemaajaliseks monitooringuks, ka algava ägenemise detekteerimiseks Bone s Atlas of Pulmonary Medicine, 2005 PEF-meetria puudused: Ebatäpsus Vähene korratavus Ühekordsete tulemuste halb korrelatsioon hingamisfunktsiooni teiste parameetrite ja bronhiaalse hüperreaktiivsusega 11

12 Abistavad meetodid astma diagnoosimisel Patsientidele, kellel on astmale iseloomulik anamnees ja/või haigustunnused, kuid kestvalt normaalne kopsufunktsioon Näidustatud bronhiaalse hüperreaktiivsuse mõõtmine provokatsioonitestide abil Füüsilise koormusega (kui anamneesis on vastavaid viiteid) Histamiini või metakoliiniga Teiste farmakonidega (aspiriin, β-blokaatorid jne.) Allergeeniga (spetsiifilised - kutseastma, nõuab spetsiaalset laborit, kogemust, turvameetmeid) On tundlikud, kuid mittespetsiifilised testid (negatiivne test välistab astma suure tõenäosusega) (O Byrne et al., 2000) Muud toetavad meetodid astma diagnoosimisel Allergilise staatuse testimine Naha torketestid allergeenide ekstraktidega Spetsiifilise IgE määramine seerumis Provokatsioonitestid allergeeniga Vähene abi astma diagnoosi kinnitamisel, pigem on oluline astmat põhjustava või ägestava teguri kindlaksmääramisel Eosinofiilide hulga suurenemine rögas NO (Kharitonov et al., 1997) ja CO (Horvath & Barnes, 1999) mõõtmine väljahingatavas õhus (ei ole astmale spetsiifilised näitajad, kasutatakse astma kontrolli taseme monitooringul) GINA, 2007 Diagnostilised raskused astma korral: lapsed <5 a. lastel diagnoos sümptomite ja arsti kliinilise hinnangu alusel Sageli avaldub füüsilisel koormusel Sageli öise köhimisena Viirusinfektsioonid kauakestvad Imikutel vinguv hingamine viirusinfektsionide (RS <2 a.) ajal või pärast seda leevendavad bronhodilataatorid Mida väiksem, seda enam tuleb perioodilise vilistava hingamise põhjusena kõne alla alternatiivne diagnoos Astma diagnoosi toetab atoopiline taust Vilistava hingamise diferentsiaaldiagnoos lastel Krooniline rinosinusiit Gastroösofageaalne refluks (GERD) Korduvad viirusinfektsioonid Tsüstiline fibroos Bronhopulmonaalne düsplaasia Tuberkuloos Kaasasündinud väärarendid rindkeresiseste hingamisteede ahenemisega Võõrkeha aspiratsioon Primaarne tsiliaarne düskineesia Immuunpuudulikkuse sündroomid Kaasasündinud südamerikked GINA, 2007 Diagnostilised raskused astma korral: eakad Vanemas eas probleemiks hüpodiagnostika Diferentsimine hingeldusega kulgevatest haigustest: Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) (krooniline bronhioliit, emfüseem) Difuussed parenhümatoossed kopsuhaigused Churg-Strauss i sündroom Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos Südame vasaku poole puudulikkus 12% FEV 1 või 15% PEF paranemine pärast bronhodilataatorit või 2-nädalast steroidravi (steroidtesti) viitab astmale (alternatiivina või kaasuvana!) Astma mõned variandid Kutseastma Inhalerritud kemikaalid, allergeenid Hingamisfunktsiooni (PEF) mõõtmised tööl ja kodus Ekspositsiooni vältimine Sesoonne astma Sümptomid üldse või raskemad sümptomid <2 kuud aastas kindlal aastaajal Allergilised - välisõhu allergeenid Astma köhavariant Köha juhtiv või ainus sümptom Köha rohkem öine Obstruktsiooni dokumenteerimine Provokatsioontestid, eosinofiilid rögast 12

13 Astma üldine diferentsiaaldiagnoos I Kardiaalastma (südame vasaku vastakese puudulikkus mullilised räginad difuusselt, võib esineda bronhokonstriktsioon ja kiuned) Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK): Krooniline bronhioliit (obstruktsioon on pöördumatu) Kopsuemfüseem (obstruktsioon on pöördumatu) Kopsuemboolia (väga järsk algus) Hüperventilatsioonisündroom ja paanikahäire Aneemia Hingamisteede lokaalne obstruktsioon (kasvaja, võõrkeha, ülemise õõnesveeni kompressioon, retrosternaalne struuma) esineb striidor) Pseudoastma seotud häälepaelte düsfunktsiooniga (striidor, mida bronhiaalastmal ei ole) Astma ja KOK erinevused Astma KOK Patsiendi iga nooremad vanemad Suitsetamine vähe peaaegu alati Allergia sageli harva Perifeerne eosinofiilia sageli harva Eosinofiilid rögas sageli harva Haiguse algus suhteliselt kiire hiiliv Hingeldus, õhupuudus varajane probleem suhteliselt hiline kaebus Sümptomivabu perioode on ei ole Öised sümptomid sagedased ei ole alguses Normaalne kopsufunktsioon ajuti mitte kunagi Difusioonikapatsiteet normis langenud PEF ööpäevane kõikumine tavaliselt >20% tavaliselt <20% FEV 1 vastus β 2 -agonistile hea (>15%) vähene (<10%) FEV 1 vastus p.o steroidile hea (>15%) vähene (<10%) Hiliskomplikatsioonid Tavaliselt ei ole emfüseemi Emfüseem, cor pulmonale T-lümfotsüüdid CD4+ CD8+ BM paksenemine iseloomulik ei ole Bronhiepiteel lagunenud terve Haiguse kulg vahelduv progresseeruv KOK ja astma diferentsimine steroidtestiga Bronhiaalastma baasdiagnostika Forsseeritud voolu-mahu spirograafia Obstruktsiooni leid olemas Obstruktsiooni leid puudub PEF (L/min) PEF (L/min) Bronhodilataatortest FEV 1 12% FEV 1 <12% ASTMA PEF 2 2 nädalat Steroidtest 30 mg prednisolooni PEF 20% x1 2 nädalat FEV 1 12% ASTMA FEV 1 <12% KOK ASTMA Provokatsioontest füüsiline koormus (metakoliin, histamiin) allergeen FEV 1 <15% FEV 1 15% TERVE Astma kahtlus püsib Uus spirogramm, kui obstruktsioon on tõenäoline Astma köhavariant etc. ASTMA Bronhodilataatoriga FEV 1 12% Astma üldine diferentsiaaldiagnoos II Gastroösofageaalne reflukshaigus (põhjustab köha, võib vallandada bronhokonstriktsiooni) Tsüstiline fibroos (obstruktsioon on pöördumatu) Viiruslik bronhiit ja bronhioliit Bronhi stenoos või lokaalne obstruktsioon (võõrkeha, kasvaja) Eosinofiilne pneumoonia ja bronhiit Ravimitest indutseeritud köha (ACE inhibiitorid, β- blokaatorid) Süsteemne vaskuliit (Churg-Strauss i sündroom) Kartsinoidisündroom Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) Obstruktiivsete hingamisteede seisundite üldine diferentsiaaldiagnoos Juhtehingamisteede tüüpi sümptomid: Köha, viled-kiuned, hingeldus (hingamisraskus) ja hingamisteede ahenemine (obstruktsiooni leid spirograafial, PEF-meetrial) Alati vaja mõelda kas obstruktsioon on lokaalne või generaliseerunud (haarab kõiki juhtehingamisteid mõlemal poolel Alati selgitada, kas auskultatoorne leid ei ole unilatersaalne lokaalne obstruktsioon! 13

14 Juhtehingamisteede obstruktiivsete seisundite üldine diferentsiaaldiagnoos Tsentraalne obstruktsioon (striidor inspiiriumis > ekspiiriumis, PIF langus spiromeetrial jne.) Valendikus tuumor, võõrkeha Seinas tuumor, stenoos, granulatsioonikude, n. laryngis recurrens i pareeshäälepaelte düsfunktsioon Väljaspool suurenenud lümfisõlm Keskmiste või väikeste hingamisteede obstruktsioon Valendikus lima, mäda, mütseel, tuumor Seinas lima, näärmete hüpertroofia, turse, bronhospasm Väljaspool peribronhiaalne põletik, emfüseem Bronhiaalastma klassifikatsioon Peamine raskusastmete järgi (Tabel) Hingamisteede obstrukstiooni ja seega ka sümptomite ajalise käitumise järgi: vahelduv e. Intermiteeruv (näit. sesoonne astma) ja püsiv e. astma Etioloogia järgi: allergiline või mitteallergiline ( extrinsic või intrinsic ), viimane kui ei õnnestu sedastada ühtki väliskeskkonnast pärit sensibiliseerijat Brittle asthma - ebapüsiv ( plahvatuslik ) astma: raske bronhiaalne hüperreaktiivsus, obstruktsiooni suur suur varieeruvus ajas järsud, ettearvamatud ägenemised Astma teised variandid (Lege Artis September 2006) Astma klassifikatsioon raskusastme järgi enne ravi Astma raskusastme määramine patsientidel, kes saavad ravi (GINA, 2002) Aste Kliinilised tunnused Ravitaval patsiendil esinevad kliinilised tunnused 1. astme raviga 2. astme raviga 3. astme raviga 1. Intermiteeruv vahelduvad sümptomid <1 kord nädalas lühiaegsed ägenemised (mõnest tunnist mõne päevani) öised sümptomid 2 korda kuus PEF või FEV 1 : 80% normist või personaalselt parimast PEF või FEV 1 variaabelsus <20% vahelduvad sümptomid <1 kord nädalas lühiaegsed ägenemised (mõnest tunnist mõne päevani) öised sümptomid 2 korda kuus PEF või FEV 1 : 80% normist või personaalselt parimast PEF või FEV 1 variaabelsus <20% Intermiteeruv Kerge Keskmise raskusega 2. Kerge sümptomid 1kord nädalas kuid <1 kord päevas ägenemised võivad mõjutada tegevust ja und öised sümptomid >2 korda kuus PEF või FEV 1 : 80% normist või personaalselt parimast, variaabelsus 20-30% 3. Keskmise raskusega sümptomid iga päev ägenemised mõjutavad tegevust ja und öised sümptomid >1 kord nädalas lühitoimeline β 2 -agonist iga päev PEF või FEV 1 : >60%...<80% normist või personaalselt parimast, variaabelsus >30% sümptomid 1kord nädalas kuid <1 kord päevas ägenemised võivad mõjutada tegevust ja und öised sümptomid >2 korda kuus PEF või FEV 1 : 80% normist või personaalselt parimast, variaabelsus 20-30% sümptomid iga päev ägenemised mõjutavad tegevust ja und öised sümptomid >1 kord nädalas lühitoimeline β 2 -agonist iga päev PEF või FEV 1 : >60%...<80% normist või personaalselt parimast, variaabelsus >30% Kerge Keskmise raskusega Keskmise raskusega Raske Raske Raske 4. Raske sümptomid iga päev sagedased ägenemised sagedased öised sümptomid kehaline aktiivsus piiratud astma tõttu PEF või FEV 1 : <60% normist või personaalselt parimast, variaabelsus >30% GINA, sümptomid iga päev sagedased ägenemised sagedased öised sümptomid kehaline aktiivsus piiratud astma tõttu PEF või FEV 1 : <60% normist või personaalselt parimast, variaabelsus >30% Raske Raske Raske Astma ravi eesmärgid (GINA, 2007) Astma on krooniline haigus, mida ei ole võimalik välja ravida, kuid saab kontrolli all hoida Kontrolli saavutamine ja säilitamine sümptomite üle Patsiendi piiramatu, normaalse (ka kehalise) aktiivsuse säilitamine Kopsufunktsiooni viimine võimalikult lähedale normaalsetele väärtustele Ägenemiste ärahoidmine Ravi(mite) kõrvaltoimete vältimine Surmajuhtude vältimine Astma ravi millest juhinduda? Põletikust Kuidas mõõta (e[no], eosinofiilid rögas, markerid EBC s, BHR) Kopsufunktsioonist (PEF, FEV 1 ) Sümptomitest Ägenemistest Kaasajal tuleb juhinduda sellest, kuidas astma on kontrollitud GINA,

15 Astmapatsiendi ravi juhtimise põhimõte kaasajal Astmeline ravi Iga patsient asetub mistahes hetkel ühte viiest raviastmest Algul sõltuvalt sellest, kui raske on tema haigus diagnoosimisel ja sellele vahetult eelnenud perioodil Edasi võib patsient liikuda, sõltuvalt sellest, kui täielikult on tema haigus kontrollitud, raviastmeid mööda üles või alla GINA, 2006 Astmapatsiendi ravi juhtimise tsükkel Tugineb kontrolli pideval hindamisel astma üle ja sellest järelduste tegemisel ravi muutmise näol Astma kontrollituse taseme hindamine Ravi jätkamine (eritingimuste täitudes ka vähendamine), kui kontroll astma üle on saavutatud või ravi muutmine saavutamaks kontrolli Haiguse monitooring eesmärgiga säilitada kontroll astma üle GINA, 2006 Täielik kontroll astma üle - olemus Kõik alljärgnev Puuduvad päevased sümptomid (kuni 2 nädalas) Täielikult puuduvad öised sümptomid/ärkamised Puudub vajadus kiiretoimelise β 2 -agonisti järgi (kuni 2 nädalas) Piiramatu (füüsiline) aktiivsus Normaalne kopsufunktsioon (PEF, FEV 1 ) Täielikult puuduvad ägenemised Saavutatav reeglina vaid astma raskusastmes Vajadus lühitoimelise β 2 -agonisti järgi >4 korra ööpäevas näitab kontrolli puudumist ja vajadust suurendada põletikuvastast ravi Osaline kontroll astma üle - olemus Nädala vältel mistahes alltoodust: Päevased sümptomid >2 nädalas Olemas öised sümptomid/ärkamised (ükskõik kui vähe) Vähene vajadus kiiretoimelise β 2 -agonisti järgi (>2 nädalas) Mistahes piirang (füüsilises) aktiivsuses Kopsufunktsioon (PEF, FEV 1 ): <80% normist või isiklikust parimast Ägenemisi >1 aasta kohta GINA, GINA, Kontrolli puudumine astma üle - olemus Nädala vältel mistahes kolm osalise kontrolli jaoks lubatud sündmustest: Päevased sümptomid >2 nädalas Olemas öised sümptomid/ärkamised (ükskõik kui vähe) Vähene vajadus kiiretoimelise β 2 -agonisti järgi (>2 nädalas) Mistahes piirang (füüsilises) aktiivsuses Kopsufunktsioon (PEF, FEV 1 ): <80% normist või isiklikust parimast Ägenemisi vähemalt kord nädalas GINA, Astma ravi 5 komponenti (GINA, 2007) Probleem on tunduvalt laiem kui ravi ravimitega Koolitus partnerluse tekitamine meditsiinitöötaja ja patsiendi vahel Astma tegeliku raskuse pidev hindamine tuginedes nii sümptomite esinemisele kui kopsufunktsiooni mõõtmisele ja ravimine sellele vastavalt Astmasümptomite või hoo vallandajate kindlakstegemine ja vältimine Ägenemiste ravi Ravi spetsiifilised aspektid (astma ja rasedus, kaasuvad haigused ja seisundid, astma erinevad fenotüübid jne.) 15

16 Millest sõltub astma ravimite valik? Astma raskusastmest (astmeline raviskeemide ülesehitus), et täita astma ravi eesmärgid Patsiendi ravist antud hetkel Ravimite farmakoloogilistest omadustest Ravimite kättesaadavusest Patsiendi sotsioökonoomilistest võimalustest Ravi peab olema paindlik, dünaamiline Ravi varieerub patsienditi ja sama patsiendi piires ajalises perspektiivis Kontrolli mittesaavutamisel ravi lisamine mitte (aste üles) Astmaravimite põhimõtteline jaotus Sümptomeid leevendavad vahendid e. reliever id (ingl. symptom reliever ) Kiiretoimelised (ja/või lühitoimelised) bronhodilataatorid: Kasutatakse ainult VAJADUSEL, s.t. Astmasümptomite tekkides, mitte üle 4 korra ööpäevas Astmahoo ravis laialdaselt kasutusel Efektiivseimad on kiiretoimelised β 2 - agonistid Puudub märkimisväärne põletikuvastane efekt ei sobi astma baasravimiks Astmaravimite põhimõtteline jaotus Astma korral põletikku kontrollivad ravimid e. controller id (ingl. controller medication ) On astma põhiravimid Olemas põletikuvastane toime, kuid ei anna kiiret efekti ei sobi üksinda astmahoo kiireks kupeerimiseks On patogeneetilised ravimid, kuna moduleerivad astmaatilist põletikku Kasutatakse kestvalt nii baasravis kui astmahoo ravis Astmasümptomeid leevendavad ravimid Kaubanimed Kommentaar Kiiretoimelised β 2 -agonistid peamine kiire toime, mõnedel (formoterool) on ka pikk toime tõrjuvad kasutusest välja kiire- kuid lühitoimelised Salbutamool (albuterool) Fenoterool Ventoline Berotec toime 3-5 minutiga, maksimum 15 minutiga, kestab 2 tundi Efektiivseim bronhodilataatori rühm Terbutaliin Bricanyl astmahoo kupeerimisel Rimiterool Pulmadil toime max. 5 minutiga, astma ravis ei kasutata Antikolinergilised ained kasutatakse raskete ägenemiste ravis Ipratroopiumbromiid Atrovent toime maksimum 45 minutiga Oksitroopiumbromiid Ventox Tiotroopiumbromiid Spiriva toime kestab >24 h* Metüülksantiinide lühitoimelised preparaadid kasutatakse ägenemiste ravis Aminofülliin, teofülliin (lühitoimelised preparaadid) Aminophyllinum, Euphyllin Ainult astmahoo kupeerimisel kasutatav, vähene põletikuvastane toime,väike terapeutiline laius (5-20 mg/l) Astma korral põletikku kontrollivad ravimid Kaubanimed Kommentaar Inhaleeritavad kortikosteroidid astma põhiravimid kõige efektiivsemad Beklometasoondipropionaat Becotide, (100) µg 2 (BDP) Becloforte Budesoniid Pulmicort (100) µg 1 2 Flutikasoonpropionaat Flixotide (50) µg 2 Süsteemsed kortikosteroidid lühiaegselt, kuna ebasoodne terapeutiline indeks Prednisoloon etc mg 1 Kromoonid nõrk põletikuvastane toime tähtsus täiskasvanute ravis väga piiratud Dinaatriumkromoglükaat Intal, Lomudal 20 mg 4 (Cl - -kanalite blokeerimine) Nedokromiilnaatrium Tilade 2 mg 4 Pikatoimelised β 2 -agonistid, ka suukaudsed (Bambuterool, salbutamooli, terbutaliini SR-preparaadid) inhaleeritavatele glükokortikoididele lisatavatest ravimitest kõige efektiivsemad Salmeterool Serevent 50 µg 2, toime aeglane saabumine Formoterool Oxis 4-12 µg 1 2 (kiire toime saabumine 2 min.) Pikatoimelised teofülliinipreparaadid inhal. glükokortikoididele lisatavad ravimid Teofülliin Theo-Dur, Theotard, mg 2, vastavalt terapeutilisele Retaphyllin etc. kontsent-ratsioonile seerumis Antileukotrieenid inhal. glükokortikoididele lisatavad ravimid Zafirlukast Accolate LT 1 -antagonist, mg 2 Montelukast Singulair LT 1 -antagonist, 10 mg 1 Zileuton Zyflo Leukotrieenide biosünteesi inhibiitor Kombinatsioonravimid Seretide ; Symbicort Salmeterool (50 µg) + flutikasoonpropionaat ( µg) 2; Formoterool (4,5-9 µg + budesoniid µg) 2 Kombinatsioonravi astma korral Inhaleeritavad pikatoimelised β 2 - agonistid Inhaleeritavad glükokortikoidid Kombinatsioonravi idee põhjendus: Mõlemad komponendid on näidustatud paljude astmavormide ravis (praegu keskmise raskusega ja raske astma) Kasutamine sama sagedusega Aditiivne ja sünergistlik farmakodünaamiline efekt + Kombinatsioonravimid Formoterool + budesoniid Salmeterool + flutikasoonpropionaat 16

17 Kombinatsioonravi astma korral Glükokortikoidid suurendavad β 2 -adrenoretseptori ekspressiooni hingamisteede limaskestas (Baraniuk et al., 1997) β 2 -agonistid suurendavad GCR translokatsiooni rakutuuma (Usmani et al., 2002) Sünergismi mehhanisme veel mitmeid Sünergism avaldub samasse rakku samaaegselt toimides vajalik nn. kointsidentaalne kodepositsioon Efekt suurem, kui osakomponente eraldi inhalaatoritest tarvitades Muutuva aktiivsusega põletik muutuv ravi 100% 80% 60% Põletik Muutuva intensiivsusega sümptomid Muutuva intensiivsusega ravi 40% Aeg nädalates 100% Millal suurendada põletikuvastast ravi 75% 50% 25% Põletik Sümptomid Obstruktsioon FEV 1, PEF Aeg nädalates Igapäevane ravimikasutus (Baasravi ja sümptomite leevendus) Astma ravi evolutsiooniline areng Konventsionaalne IKS + LABA + prn SABA Budesoniid / Formoterool Gibson et al., ERJ 2005 Loogiline paindlik annustamine Budes. / Form. + prn SABA Lühitoimeline β 2 -agonist Ravi ühe inhalaatoriga Fikseeritud Budes. / Form. + prn Budes. / Form. Astma ravi ühe inhalaatoriga Kombinatsioonravi formoterool + budesoniid Püsiannustamise komponent Kiiretoimeline sümptomileevendus kasutab formoterooli omadust: kiire ja kestev toime Vajadus sümptomeid leevendada tunnistus mittetäielikust kontrollist baasravi puudulikkusest Kombinatsioonravimit tarvitades patsient mitte ainult ei saa sümptomileevendust - viimasega koos saab ka glükokortikoidi, mis parandab kontrolli astma üle Astma paremini ravitud isereguleeriv puhver - ravivajadus väheneb Muud astmaravimid Põletikku kontrollivad ravimid: Anti-IgE monoklonaalsed antikehad Omalizumab (Xolair ) mg 1 2 kuus Näidustatud keskmise raskusega ja raske persistentse astma korral kui: Olemas positiivne naha allergeentesti tulemus püsi-aeroallergeeni suhtes ja Haigus ei ole kontrollitud inhaleeritavate glükokortikoidide jt. astmaravimitega, k.a. kui lisaks esineb allergiline riniit Vähendab oluliselt ägenemiste sagedust, parandab elukvaliteeti 17

18 Monoklonaalsete anti-ige antikehade toimed ASTMA RAVI TÄISKASVANUTEL: kasutatakse ravi, mis tagab kontrolli Aste Kontrolliv ravi e. baasravi Alternatiivne baasravi Dendriitrakk YY T-rakk B-rakk Anti-IgE vähendab vaba IgE hulka YYY YYY Nuumrakk/basofiil Patogeneetiline efekt Patogeneetiline efekt 1. Intermiteeruv 2. Kerge 3. Keskmise raskusega Ei vaja Inhaleeritav glükokortikoid väikeses annuses ( 500 µg beklometasooni või ekvivalentset) Inhaleeritav glükokortikoid väikeses või keskmises annuses ( µg beklometasooni või ekvivalentset) ja pikatoimeline β 2 -agonist Pikatoimeline teofülliin või kromoon või antileukotrieen Inhaleeritav glükokortikoid µg ja pikatoimeline teofülliin või pikatoimeline β 2 - agonist või antileukotrieen või Inhaleeritav glükokortikoid >1000 µg Anti-IgE võib vähendada allergeenide presenteerimist Kudede infiltratsioon Anti-IgE võib vähendada Th2 stimulatsiooni eosinofiilidele Eosinofiil Modifitseeritud: Bone s Atlas of Pulmonary Medicine, Raske Inhaleeritav glükokortikoid suures annuses (>1000 µg või rohkem) ja pikatoimeline β 2 -agonist ja (kui vaja): pikatoimeline teofülliin, antileukotrieen, pikatoimeline suukaudne β 2 -agonist, suukaudne glükokortikoid; Anti-IgE (alates 12 a.) Baasravi: Ei vaja Astma ravi (astmeline lähenemine): Patsiendil on näidustatud ravi, mis tagab kontrolli astma üle Täielik kontroll astma üle Baasravi: Inhaleeritavad glükokorikoidid väikeses annuses Või Antileukotrieen Baasravi: Inhaleeritavad glükokorikoidid keskmises annuses + pikatoimeline inhaleeritav β 2 - agonist, Antileukotrieen või pikatoimeline teofülliin Parim võimalik tulemus Baasravi: Inhaleeritavad glükokorikoidid suures annuses + pikatoimeline β 2 -agonist + (kui vaja) - Teopfülliin-SR - Antileukotrieen - Pikatoim. Suukaudne β 2 -agonist - Suukaudne glükokortikoid -Anti-IgE Kui astma on kontrolli all (3 kuud), võib ravi vähendada Jälgimine Kiiretoimeline β 2 -agonist vajadusel iga astme juurde Aste 1: Intermiteeruv Aste 2: Kerge Aste 3: Mõõdukas Aste 4: Raske Aste alla GINA Ekvipotentsed inhaleeritavate glükokortikoidide annused täiskasvanutel (µg) Ravim Beklometasoondipropionaat (BDP) Budesoniid (BUD) Flutikasoonpropionaat (FP) Madal päevadoos Keskmine päevadoos > > > Suur päevadoos > > > GINA, 2007 Ravi juurde astma korral Lisaks baasravile kiiretoimeline β 2 -agonist iga astme ravi juurde Kui kerget intermiteeruvat astmat põdejal esineb raskeid ägenemisi, tuleb neid ravida nagu neil oleks keskmise raskusega astma Kombinatsioonravimid inhaleeritavatele glükokortikoididele võimaldavad parandada kontrolli astma üle ja vähendada glükokortikoidi annust Kombineeritava ravimi rollis on pikatoimelised β 2 - agonistid efektiivsemad kui pikatoimelised teofülliinipreparaadid ja antileukotrieenid Ravi vähendamine astma korral Ajastuse kohta andmeid vähe arvestada tagajärgedega (kontrolli vähenemine, kadumine) Eesmärk säilitada saavutatud kontroll astma üle minimaalse vajaliku raviga Inhal. glükokortikoidi keskmises või suures annuses saavatel vähendada annust 50% 3 kuu kohta Sama inhal. glükokortikoidi ja pikatoimelise β 2 -agonisti vm. lisaravimi kombinatsiooni korral Inhal. glükokortikoidi väikeses annuses saajatel vähendada glükokortikoidi viies 1 korrale päevas Baasravi võib ära jätta, kui patsient on olnud kontrollituna minimaalsel baasravil 1 aasta Peab kaasnema sümptomite ja kopsufunktsiooni täpne monitooring GINA,

19 Partnerlus patsiendi ja med. töötaja vahel astma korral Peaeesmärk: kontrollitud enesejälgimise ja eneseravimise ( guided self management ) saavutamine Koolituse sisu: Ravi eesmärgid Teadmised astma ravist ja ravimitest Patsiendipoolse isikliku seisundi hindamise ja ravi juhtimise kirjalik plaan Inhalaatorite ja PEF meetrite õige kasutamise põhimõtted Astma ägenemise äratundmine, õige tegevusplaan ägenemise korral Ägenemiste ja kopsufunktsiooni languse vältimise teed GINA, 2007 Oluline info, mida patsient peab saama (GINA, 2004) Diagnoos Vahetegemine astmat kontrollivate ja pelgalt sümptomeid leevendavate ravimite vahel Inhalaatorite kasutamise õpetus Nõuanded astma ägenemise vältimiseks Tunnused, mis viitavad astma ägenemisele (kontrolli vähenemisele astma üle) ja mida neil puhkudel ette võtta Astmapuhuse tervisliku seisundi hindamise koolitus Nõuanded, millal ja millise taseme meditsiinilise abi poole peab inimene pöörduma Seejärel: Ravi omapoolse juhtimise plaan Regulaarne järelkontroll, ravi ja käitumisoskuste ülevaatamine, nõustamine, innustamine Mida peab astmapatsient vältima (GINA, 2004) Suitsetamist (aktiivset) Passiivset suitsetamist (suitsu) β-blokaatoreid (tablette, enamikku silmatilkadest) Aspiriini ja NSAID (kui puudub varasem kogemus nende ohutusest antud indiviidil) Saasteid ja tööalaseid ärriteid (kui sellised on teada) Samuti vältida: Olmesituatsioonid, mis on seotud allergeenide, saastete ja ärrititega (odutolmulestad jne) (viibimine) Muud tavalised allergeenid Erinevad tööalased keskkonnategurid Teatud toidud ja toidulisandid Millest ei pea astmapatsient kunagi loobuma, isegi siis, kui selleks peab korrigeerima ravi Normaalsest sotsiaalsest elust Füüsilisest koormusest ja kehalisest aktiivsusest (kui ei nõua muul viisil ekstreemset keskkonda) Spordist Plaanidest elus ja karjäärist (kui ei nõua ekstreemset keskkonda) GINA, 2004 Patsiendipoolne seisundi hindamine ja ravi juhtimine astma korral ( Guided selfmanagement, GINA, 2002) Patsiente õpetatakse kombineerima kopsufunktsiooni (PEF) näitajaid astmasümptomite interpreteerimisega seisundi hindamiseks Patsiendile õpetatakse, missuguseid ravimeid kasutatakse regulaarselt ja missuguseid vajadusel Oma seisundi hindamine ja ravi juhtimine patsiendi poolt kooskõlas tema jaoks kirjalikult koostatud juhtnööridega nii pikaajaliseks raviks kui ägenemiste puhuks Kopsuarsti konsultatsioonide vajadus astmahaigetele (GINA, 2002) Patsiendil on olnud eluohtlik astmahoog, halb omaosalus raviplaani täitmisel või perekondlikke probleeme Haigussümptomid on ebatüüpilised või on diferentsiaaldiagnostilisi probleeme Kaasuvad haigused komplitseerivad astma kulgu (sinusiidid, raske riniit, ninapolüpoos, aspergilloos jms.) Vajadus täiendavate diagnostiliste testide järgi (naha torketestid, rinoskoopia, provokatsioontestid, põhjalikum funktsionaalne diagnostika jne.) Patsiendi astma ei reageeri ravile optimaalselt Patsient vajab 3. või 4. astme ravi Patsient vajab juhendamist oma ümbruse saneerimisel, suitsetamisest loobumisel või immunoteraapiat või on probleeme ravi kõrvaltoimete või teadliku koostööga 19

20 FEV 1 % 100% Obstruktsiooni dünaamika bronhiaalastma korral inimese eluea lõikes 80% 60% 40% Invaliidsus Püsiobstruktsiooni komponent Remodelleerumine Astma ägenemine kaks põhust 100% 80% 60% 40% Põletik Põletikulise aktiivsuse tõus juhuslikest teguritest Patsient võtab ravimit püsiannuses regulaarselt Aeg - aastates Aeg nädalates Astma ägenemine kaks põhust 100% 80% Põletik Põletiku loomulik aktiivsus sama Patsient jätab ravimi võtmata Astmapuhune põletikku toetavate ja põletikuvastaste jõudude tasakaaluseisund on labiilne Erinevad spetsiifilised ja mittespetsiifilised tegurid Põletikku kontrollivad ravimid Loomulikud põletikuvastased mehhanismid 60% 40% Tasakaal tänu põletikuvastastele ravimitele Aeg nädalates Autostimulatsioon põhjustab laviinitaolise põletikureaktsiooni Põletikurakud: auto- ja parakriinne stimulatsioon kemotaksis efektoorsed mediaatorid - kasvufaktorid Kontrolli tasemel põhinev kaasaegne astma ravi Kontrolli tase Ravi Täielik Kontrolli säilitamine madalaima võimaliku raviastmega Osaline Kaaluda astet ülespoole Kontroll puudub Aste üles kuni saavutatakse kontroll Ägenemise ravi Liikumine vastavalt vajadusele Baasravi: Ei vaja Baasravi: Inhaleeritavad glükokorikoidid väikeses annuses Või Antileukotrieen Baasravi: Inhaleeritavad glükokorikoidid väikeseskeskmises annuses + pikatoimeline β 2 -agonist, antileukotrieen või pikatoimeline teofülliin Baasravi: Inhaleeritavad glükokorikoidid keskmises-suures annuses + pikatoimeline β 2 -agonist + (kui vaja): - Teopfülliin-SR - Antileukotrieen Baasravi: Aste 4 + lisada: Suukaudne glükokortikoid ja/või anti-ige Kiiretoimeline β 2 -agonist vajadusel iga astme juurde Aste 1 Aste 2 Aste 3 Aste 4 Aste 5 GINA