Hingamisteede seeninfektsioonide ravi. Alan Altraja. Seentest põhjustatud hingamiselundite haigusseisundid

Transcript

1 Seentest põhjustatud hingamiselundite haigusseisundid Hingamisteede seeninfektsioonide ravi Alan Altraja Klassifikatsioon patogeneesis olulisima peremeesorganismi kaitsemehhanismi defitsiidi alusel Tlümfotsüütide funktsiooni defitsiit Histoplasmoos Blastomükoos Koktsidioidomükoos Krüptokokkoos Parakoktsidioidomükoos Fagotsütoosivõime defitsiit Aspergilloos Mukormükoos Kandidoosid Pseudoallesherioos Teised (Penicillium, Fusarium, Geotrichum, Hansenula etc.) Seeninfektsioonide ravi: üldised kaalutlused Raskem diagnoosida Ravimite arsenal piiratum kui bakteriaalsete infektsioonide puhul Ravi efektiivsus (mikrobioloogiline) oluliselt madalam bakteriaalsete infektsioonide korral esinvast Seente eradikatsioon olulises sõltuvuses organismi oma immuunsüsteemi suutlikkusest (Paterson & Singh, 1999) Seeninfektsioonide ravi: antifungaalse preparaadi valik Peamised tegurid, mis valikut määravad: Strateegiline eesmärk empiiriline ravi, profülaktika jne. Teadaolev või kahtlusalune mikroorganism Aktiivsus ja toimespekter Farmakokineetika ja dünaamika Toksilisuse profiil Interaktsioonid teiste ravimitega Resistentsuse profiil Maksumus Invasiivsete seeninfektsioonide raviks kasutatavad süsteemselt manustatavad ravimid Ravim Amfiteritsiin B deoksükolaat Amfoteritsiin B Lipiidkompleks (ABLC) Amfoteritsiin B kolloiddispersioon (ABCD) Liposomaalne amfoteritsiin B 5flutsütosiil Flukonasool Itrakonasool Vorikonasool Kaspofungiin Kaubanimi Fungizone Abelcet Amphotec AmBisome Ancotil Diflucan Sporanox, Orungal Vfend Cancidas Maksimaalne päevaannus 1,25 mg/kg/päevas, sõltuvalt neerufunkts.st 5 mg/kg/päevas 4 mg/kg/päevas 5 mg/kg/päevas mg/kg mg mg p.o., 200 mg i.v. 200 mg 2 p.o, 4 mg/kg 2 50 mg; 1. päeval 70 mg i.v. Aspergilloos Mukormükoos Candida spp. Resistentsed Candida liigid Malassezia Penicillium Sporothrix Cryptococcus Coccidioides Alternaria Trichosporon Fusarioos Histoplasmoos Blastomükoos Seenevastaste ravimite aktiivsus 5flutsütosiin Amfoteritsiin B Flukonasool Itrakonasool Vorikonasool Kaspofungiin Paracoccidioides

2 Fungitsiidne ja fungistaatiline toime Fungitsiidsed: Polüeenid (Amfoteritsiin B): Seondub seeneraku membraani ergosterooliga, membraan muutub läbilaskvaks ioonidele Põhjustab seeneraku oksüdatiivset kahjustust Manavathu et al., 1998) Fungistaatilised: Asoolid: Inhibeerivad ergosterooli biosünteesi ja pärsivad cyt P450sõltuvat 14αdimetülaasi Toime on mööduv ravimi kõrvaldamisel ergosterooli varud taastuvad Ehhinokandiinid: Inhibeerivad β(1,3)dglükaani sünteesi rakuseinas Fungitsiidsed Candida ja fungistaatilised Aspergillus e suhtes (näidustatud) Seenevastaste ravimite toimemehhanismid Allüülamiinid (terbinafiin) skvaleeni sünteesi inhibeerimine atsetüülcoast Asoolid ergosterooli biosünteesi inhibeerimine Polüeenid seondumine rakumembraani ergosterooliga, membraan muutub läbilaskvaks ioonidele (K, Mg 2 ) Nukleosiidid (5flutsütosiin) nukleiinhapete biosünteesi pärssimine Ehhinokandiinid (sealh. kaspofungiin) β(1,3)dglükaani sünteesi inhibeerimine rakuseinas Asasordariinid valgusünteesi inhibeerimine seenerakus Nikkomütsiinid kitiini sünteesi inhibeerimine Pradimütsiin mannoproteiini sünteesi inhibeerimine Hallitusseentest põhjustatud hingamiselundite haigusseisundid Aspergilloosid Mukormükoosid Penitsilloos Nakkusprotsessi arengut soodustavad tegurid: Pikaaegne neutropeenia Pikaaegne glükokortikoidide kasutamine HIVinfitseeritutel põhimõtteliselt probleeme ei ole kuni põhihaigusest, kaasuvatest haigustest või ravist saab häiritud: Fagotsüütide arv ja/või Fagotsüütide kvaliteet ja funktsioon Hingamiselundite kliinilised sündroomid seoses Aspergillus ega Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos Mütsetoom (aspergilloom) seenepall alavormidega Krooniline nekrotiseeriv kopsuaspergilloos* (käsitletav ka kui invasiivse aspergilloosi alavorm (Fraser et al., 1993) Käsitletakse kui erinevaid haigusi põhjused, patogenees ja ravi on erinevad Bronhiaalastma Hüpersensitiivsuspneumoniit (eksogeenallergiline alveoliit) Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) nn. taustahaigused Steroidsõltuv astma (510%) Tsüstiline fibroos (10%) (Laufer et al., 1984) Ekspositsiooni massiivsusel oluline osa (80% ägenemisi hallituste rohke esinemise perioodidel, Radin et al., 1983) Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) immunopatogenees Immuunreaktsioon bronhiaalpuus kasvavale Aspergillus ele (sarnast sündroomi põhjustavad ka Penicillium ja Candida spp.) Osalevad IgE ja IgG Spetsiifiline IgE ägenemistel I tüüpi reaktsioon nuumrakkude aktivatsiooni, mediaatorite vabanemise ja lokaalse põletikuga Histoloogiliselt: Peente bronhide topistumine limaga, mis sisaldavad rohkelt laostunud eosinofiile ja Aspergillus e mütseeli Proksimaalsetes bronhides dilatatsioon, kotjad bronhiektaaisd

3 Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) kliinilised muutused Lühikese kestusega kopsuinfiltraadid Perifeerne eosinofiilia Vilistavkiunuv hingamine Palavik Rögaeritus sees pruunikad tükid Ägenemised võivad meenutada: Pneumooniat (palavik, kopsuinfiltraadid, limasmädane või pruunikaspunakas röga) Astma ägenemist (bronhokonstriktsiooni tunnused) Kopsufunktsioon: astmale iseloomulik variaabelne obstruktsioon, ka remissioonis Ägenemistel ülekaalus restriktsioon (Nichols et al., 1979) Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) radioloogiline leid Patoloogiline leid olemas enamikul patsientidest mingil ajal ei pruugi olla seoses kliiniliste tunnustega Konsolidatsioon Segmentaarne või lobaarne aletektaas Sõrmjad varjud bronhide limatopistustest Leid pigem kopsude üla kui alaosades ABPA radioloogiline leid Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) haiguse kulg 56aastane naispatsient Varikoossed bronhiektaasid segmendi ja subsegmendibronhides Aspergillusmütseelist tingitud täitumisdefekt Patsiendil raske, steroidresistentne astma Krooniline kulg vahelduvate ägenemiste ja remissioonidega Osadel juhtudest hingamispuudulikkuse teke ja progresseerumine pöördumatute muutuste tõttu bronhides (remodelleerumine) ja kopsuparenhüümis (kopsufubroos) Sageli remodelleerumisega iseloomustuv progresseerumine koos pöördumatute muutuste tekkega ka subkliiniliste ägenemistega haiguskulu korral Patsiendi immunoloogilise staatuse monitooring on väga oluline Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos (ABPA) diagnostika Diagnostilised viited: Astma Perifeerne eosinofiilia >10 9 /L (>12,5%) Positiivne naha allergeentest Aspergillusantigeenile Pretsipiteeruvate Aspergillusspetsiifiliste antikehade leid (IgG) Seerumi totaalse IgE kontsentratsiooni tõus Tsentraalsete bronhiektaaside olemasolu (Anamneesis) korduvad kopsuinfiltraadid Kõik muutused ägenemise ajal enam väljendunud Aspergillusspetsiifilise IgE leid (RAST, RIA, ELISA) eristab seisundit tavalisest astmast Aspergillusspetsiifilise IgG vähe praktikas kasutusel ABPA ravi Glükokortikoidid itrakonasool (Leon & Craig, 1999) Prednisoloon 0,5 mg/kg 1 2 nädalat Edasi 0,5 mg/kg 1 ülepäeviti min. 3 kuud Edasi annuses, mis hoiab spetsiifilise IgE madalal tasemel 7,5 (Capwell et al., 1989) kuni 10 mg (Middleton et al., 1977) mg prednisolooni päevas pideva ravina hoiab ära reeglina haiguse retsidiveerumise Ägenemistel annuse tõstmine või ravi taasalustamine (>10 mg 1) (Stevens et al., 2000) Asümptomaatilise ägenemise varaseks avastamiseks rindkere röntgenogramm ja spetsiifilise IgE määramine vähemalt 4 aastas Antifungaalne ravi steroidi säästev efekt Itrakonasool 200 mg 2 16 nädalat, Edasi 200 mg 1 16 nädalat

4 Aspergilloom olemus Aspergilloom kliiniline avaldumine Seeneniidistiku kasv tiheda kehana olemasolevates kopsukoe õõnsustes peamiselt tuberkuloosne kavern (paranenud) ka abstsessiõõs kopsu tsüst emfüsematoosne bulla Aspergillus kõige sagedasem, sellise leiu moodustumine põhimõtteliselt võimalik mistahes seeneliigiga Radioloogiliselt 11%l patsientidest >2,5 cmse paranenud tuberkuloosse kaverniga (17% 3 aastat hiljem) Aspergillusspetsiifilised pretsipitiinid 25%l Veriköha tähtsaim sümptom (90% juhtudest mingil ajal) Veritsuse suurus verekiududest massiivse verejooksuni Vere päritolu lokaalne kaverniseina invasioon seente poolt, kollateraalid bronhiaalarteritest ja rindkere seina arteritest) Paljudel juhtudel asümptomaatiliselt Kulg stabiilne (ei suurene oluliselt mõõtmetelt) Mõnikord paraneb spontaanselt Aspergilloom diagnoosimine Anamneesis põetud tuberkuloos, olemas tsüstkops või bulloosne emfüseem jne. Radioloogiliselt liikuv kerajas või ebakorrapärane mass enam kopsude ülaosades kaverni seinad paksenenud Aspergilluse kultiveerimine rögast Aspergillusspetsiifilised pretsipitiinid 100% Pretsipitiinid on liigispetsiifilised! (mittea. fumigatus negatiivne test 67aastane mees, aspergilloom vasaku kopsu ülasagaras Aspergilloomi radioloogiline leid 79aastane meespatsient, aspergilloom kopsuabstsessi jääkõõnes Aspergilloomi ravi Sageli paraneb spontaanselt Haiguskolde kirurgiline eemaldamine on kuratiivne Operatsioon siiski harva ette võetav, kuna: Operatsiooni sageli ei taluta kaugelearenenud kopsupõhihaiguse tõttu Samal põhjusel operatiivse ravi tagajärjed halvad Kõne alla akuutse verejooksu korral Medikamentoosne ravi ei pääse haigustekitajateni Verejooksu konservatiivne kontroll: Bronhiaalarteri embolisatsioon (BAE) (verejooksu retsidiiv kollateraalide moodustumise tõttu) Kiiritusravi (Shneerson et al., 1980) Nõela või perkutaanselt kaverni asetatud kateetri kaudu: Amfoteritsiin B Küllastunud KI lahus (veritsuse kontrollimiseks)

5 Krooniline nekrotiseeriv aspergilloos olemus ja kliiniline väljendus Sarnane aspergilloomiga, kuid esineb lisaks lokaalne invasioon ümbritsevasse kopsukoesse peetakse ka invasiivse aspergilloosi vormiks Esineb raske kaasuva kopsuhaiguse foonil, ka diabeedi, pikaajalise glükokortikoidravi saajatel Haigustunnused sageli kombineeruvad põhihaiguse (tuberkuloos, bronhiektaasiatõbi, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, bulloosne emfüseem jne. omadega): Hingeldus, õhupuudus Köha Rögaeritus Esmase vihje annab sageli röntgenleid Krooniline nekrotiseeriv aspergilloos ravi Itrakonasool 400 mg 1 mitterasketel juhtudel Raskematel juhtudel amfoteritsiin B suurtes annustes, seejärel itrakonasool pikemat aega Haigus ei parane paljudel juhtudel Olemuselt võrreldav seentekkese pneumooniaga Peamine riskitegur müelosupressioon (neutropeenia, makrofaagide düsfunktsioon) Peamine kontingent leukeemiad Võimalik ka muu immunosupressiooni korral Pikaaegse glükokortikoidravi saajatel Tsütostaatikumravi saajatel Transplantaatide retsipientidel (luuüdi, teised organid) AIDShaigetel (Mylonakis et al., 1998) Harva immunokompetentsetel isikutel Sageduselt 3. kohal diagnoositavate seenhaiguste seas alavormid 4 peamist kliinilispatoloogilist vormi (2 esimest sagedasemad kokku 75%) (Fraser et al., 1999): Äge bronhopneumoonia Angioinvasiivne aspergilloos Äge trahheobronhiit Krooniline nekrotiseeriv aspergilloos (siin alavormina) Harvaesinevamad vormid: Bronhioliit Oblitereeriv bronhioliit Miliaarne aspergilloos Fibroseeriv mediastiniit Pleuraalne infiltratsioon kliiniline haiguspilt Sarnaneb bakteriaalsele pneumooniale (Alguses) mitteproduktiivne köha Kõrge palavik Pleuriitiline rindkerevalu Sageli pleura hõõrdumiskahin Iseärasusena tüüpilisel juhul: neutropeeniline patsient laia spektriga antibakteriaalne ravi ei suuda mõjutada palavikku Sageli haiguse generaliseerumine: nahk, aju, neerud, põrn jt. elundid radioloogiline leid Röntgenogrammid ei ole diagnostilised Kõige enam bronhopneumoonilist varjustust Esineb ja lobaarseid ja segmentaarsed infiltraate Tavaliselt mitmes kohas Mõnikord bilateraalselt Rohkem haaratud perifeeria Kavitatsioonid lisanduvad progresseerumisel CT leid (veel täpsem on spiraalct) Mitmed sõlmed perifeersed, pleurale toetuvad infiltraadid Algfaasis halo fenomen (nodulaarset kahjustuskollet ümbritseb kootunud ala) Hiljem poolringi fenomen (õhutihedusega poolring kopsus oleva kolde perifeeria poolsel küljel)

6 Invasiivse aspergilloosi ravi Valikravim amfoteritsiin B (kuni 1,5 mg/kg) Liposomaalsed ravimvormid (neerukahjustusel) Parem prognoos, kui leukotsüütide arv tõuseb koos raviga Optimaalne ravi kestus on määratud reageerimisega ravile Kirurgiline ravi Täpseid näidustusi ei ole Ravile allumatud jääkmuutused ja õõned Alternatiiv katta kõik hilisemad neutropeenia episoodid või tsütostaatilise (immuunosupressivse) ravi perioodid amfoteritsiin B ga Aktiivravifaas: kaspofungiin, edasi Itrakonasool pikemalt mg päevas Alternatiivid: Algselt amfoteritsiin B i.v. kuni haiguse progress on seisatud, seejärel Itrakonasool pikemalt Algselt Itrakonasooliga (Denning et al., 1994; Stevens & Lee, 1997) efektiivsus 3963%; mg päevas Vorikonasool Uuemad ehhinokandiinid Mukormükoos Sünonüümid Phycomycosis, Zygomycosis Tekitajateks kõikjal lagunevas looduslikus orgaanilises aines leiduvad Mucor, Rhizopus ja Absidia Ei põhjusta haigust immunokompetentsetel inimestel Kopsuinfektsioonid immunokomprimeeritutel (neutrofiilide ja alveolaarmakrofaagide supressioon glükokortikoididest või tsütostaatikumidest) Rinotserebraalne haigus diabeetikutel ketoatsidoosiga aluseks neutropeenia Lokaalne invasioon põletuse järgselt või muul viisil kahjustatud nahal Mukormükoos diagnoos ja ravi Diagnostika Haigustekitaja avastamine kultiveerimisel peab korreleeruma kliinilise haiguspildiga (levinud kõikjal saprofüüdina) Histopatoloogiline uurimine Seeneniidistik värvub paremini kui Aspergillus hematoksüliinieosiiniga Seroloogilisi või naha allergeenteste ei ole kasutusel Ravi Ei ole selgelt eelistatavat preparaati Amfoteritsiin B on laialdaselt kasutusel Parimaid tulemusi on saadud kombineerides amfoteritsiini B ja agressivset kirurgilist eemaldamist Krüptokokoosi ravi (Cryptococcus neoformans) Enkapsuleerunud pärmisarnane seen Levib aerogeensel teel Haigus areneb rakulise immuunsuse puudulikkusega isikutel (A(IDS, organtransplantaatide retsipientidel) Ka immuunkompetentsetel inimestel mõnikord Valikravi vähemalt 6 nädala vältel: Amfoteritsiin B 0,6 mg/kg/päevas flutsütosiin 100 mg/kg/päevas Alternatiiviks: Flukonasool või vorikonasool 400 mg/päevas haigusjuht 52aastane mees Alates alustatud ravi amfoteritsiin Bga 50 mgx2 I.v., ravi 11 päeva, katkestatud neerufunktsiooni näitajate tõusu tõttu (kreatiniin seerumis 298 µm) Patsient siiski afebriliseerus amfoteritsiiniga Edasi kodune ravi Itrakonasool 400 mg x1 (Susp. Sporanox ) Tsentraalsete bronhide mükoosile või tuumorile viitavat leidu bronhoskoopial ei näe 52aastane mees, haigestunud algul vasakpoolse pneumooniaga, mis paranenud radioloogiliselt antibakteriaalse raviga, kehatemperatuur püsinud febriilsena, paremale ülavälja lisandus uus infiltraat Bronhoskoopial paremal B3 eesmises subsegmendis endobronhiaalne lisamass

7 haigusjuht 52aastane mees, haigestunud algul vasakpoolse pneumooniaga, mis paranenud Ülesvõte pärast 1,5kuulist ravi Bronhoskoopial paremal B3 eesmises subsegmendis endobronhiaalne lisamass kadunud 52aastane mees, haigestunud algul vasakpoolse pneumooniaga, mis paranenud Ülesvõte pärast 2,5kuulist ravi 52aastane mees Alates kodune ravi Itrakonasool 400 mg x1 (Susp. Sporanox vaheldumisi tab. Orungal ) Mai algul 2004 korraks uuesti subfebriliteet Aneemia reaktiivsena kroonilisele haigusele Patsient palavikuvaba Aspergillusantigeen vereseerumis negatiivne Seerumis IgG positiivne! Kliiniline ja radioloogiline paranemine Patsient saanud fungistaatilist ravi kokku 5 kuud (kuni lõpuni) September 2003aprill 2004 retsidiivi tunnusteta! 52aastane mees, haigestunud algul vasakpoolse pneumooniaga, mis paranenud Ülesvõte pärast 5kuulist ravi 52aastane mees, haigestunud algul vasakpoolse pneumooniaga, mis paranenud Ülesvõte pärast 5kuulist ravi 2kuud pärast ravi lõppu 52aastane mees, haigestunud algul vasakpoolse pneumooniaga, mis paranenud, kuid radioloogiliselt mitte täielikult resorbeerunud: 3 ja 5 kuud pärast pneumooniat vasakul

8 52aastane mees, invasiivne aspergillloos parema kopsu ülasagaras: CT ülesvõte pärast 3 ja 5 kuud kestnud ravi 52aastane mees, invasiivne aspergillloos parema kopsu ülasagaras: CT ülesvõte pärast 3 ja 5 kuud kestnud ravi alustatud itrakonasool 300 mgx1 (Orungal, kapslites) alates lokaalne ravi kaverni viidud kateetri kaudu: Amfoteritsiin B 50 mg /5ml 5% glükoosis jagatuna 4 ossa Oktoobri algusest 2003 itrakonasooli asemel vorikonasool (Vfend 200 mgx2 (1. päeval 400 mgx2), sellest kõrvaltoimed (paresteesiad, nägemishallutsinatsioonid, palavik, suukuivus, isutus, maksaensüümide aktiivsuse tõus, isutus, kaalukaotus) Ravi katkestamine okt. lõpus 2003, taasalustamine 200 mgx1. Kavernisisene ravi kokku 2 kuud kuni Kateeter see kuni Seenemassi resolutsioon kaverniõõnest. Aspergillusantigeen seerumist negatiivseks pärast e. pärast 1,5kuulist ravi Kontroll retsidiivi tunnusteta Kavern sama konfiguratsiooniga, mis mais 2003, kuigi mõõtmetelt laienenud 67aastane mees, aspergilloom vasaku kopsu 67aastane mees, aspergilloom vasaku kopsu ülasagaras: 3 kuud pärast õõnesisese ravi alustamist ülasagaras enne ravi A Altraja 2010