Sisukord ssejuhatus esknärvisüsteemi kahjustuse järgsed tüsistused

Transcript

1 Sisukord Sissejuhatus... 3 Kesknärvisüsteemi kahjustuse järgsed tüsistused... 4 Insult... 4 Traumaatiline peaajukahjustus... 4 Seljaajukahjustus... 4 Rakulise immuunsuse nõrgenemine... 4 Kesknärvisüsteemi ja immuunsüsteemi vaheline kommunikatsioon... 6 Sümpaatiline närvisüsteem... 6 Hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealise telg... 7 Parasümpaatiline närvisüsteem... 7 Immuunsüsteemi nõrgenemine KNS kahjustuse järgselt... 8 Humoraalsed signaalid... 8 Neurogeensed mehhanismid... 9 Ravi Kokkuvõte Kasutatud Kirjandus

2 Sissejuhatus Kesknärvisüsteemi vigastustega patsientide peamiseks surma põhjuseks on uuringute kohaselt infektsioonhaigused. Patsientidel, kes on põdenud insulti, traumaatilist peaajukahjustust või traumaatilist seljaajukahjustust, pidurdavad infektsioonid neuroloogilist paranemist ja suurendavad sellega suremust. Infektsioonid, mis omandatakse pärast KNS kahjustust võivad olla tingitud rohketest meditsiinilistest protseduuridest, pikaajalisest haiglakeskkonnas viibimisest, düsfaagiast, põie düsfunktsioonist jne. Uuringute põhjal on aga selgunud, et KNS kahjustus on ka ise eraldiseisev riskifaktor, mis läbi spetsiifiliste mehhanismide suurendab tunduvalt vastuvõtlikkust infektsioonidele. Alles hiljutised uuringud tõestasid, et KNS kahjustused põhjustavad, muidu täpselt tasakaalustatud, immuunsüsteemi- ja KNS-vahelise koostoime kõrvalekaldeid ja see on ühtlasi ka mehhanismiks, kuidas KNS kahjustused põhjustavad sekundaarset immuundefitsiiti ja infektsioonidesse haigestumist. Kesknärvisüsteem tuvastab põletikke läbi autonoomse närvisüsteemi ja annab süsteemse infektsiooni või vigastuse korral koheselt regulatoorset tagasisidet. See süsteem on põletikuvastane ja immuunsüsteemi allasuruva toimega ning loetakse füsioloogiliseks adaptatiivseks protsessiks, sest aitab infektsioosset või traumaatilist perifeerset põletikku kontrolli all hoida. Pea- või seljaajukahjustuse korral hakatakse KNS-s produtseerima põletikumediaatoreid ja häirub immuunsüsteemi- ja KNS-vaheline koostoime, mis viib kaasasündinud ja omandatud immuunsuse nõrgenemiseni. Immuunsüsteemi stimulatsiooni puudumine, perifeerse põletiku korral, viib keha kaitsesüsteemi nõrgenemiseni, mis omakorda põhjustab organismi kaitsetust mikroobide ees. Käesolevas referaadis kirjeldan lühidalt kliinilisi ja eksperimentaalseid tõendusmaterjale keksnärvisüsteemikahjustustest põhjustatud immuunpuudulikkuse kohta ning annan lühiülevaate ravi võimalustest.

3 Kesknärvisüsteemi kahjustuse järgsed tüsistused Insult Insulti haigestunud patsientide prognoos sõltub oluliselt meditsiinilistest komplikatsioonidest. Uuringud näitavad, et üle 85% insuldi patsientidest kogevad intensiivravi ajal komplikatsioone. Kõige levinumateks tüsistusteks on palavik ja pneumoonia. Palavikku esineb üle 61% akuutses faasis insuldi patsientidest ja palavik on negatiivse efektiga haiguse lõppele. Peamiseks palaviku põhjuseks on pneumoonia ja urinaaltrakti infektsioonid. Kopsupõletik on kõige levinum tõsine insuldijärgne tüsistus, mis esineb kuni 22% insuldi patsientidest. Pneumoonia suurendab insuldipatsientide suremust 2,5 korda ja on post-akuutses faasis sagedaseim surma põhjus. Tihti on pneumoonia varajaseim tüsistus, tekkides 58% patsientidest juba 48 tunni jooksul. Pneumoonia esinemine korreleerub insuldi raskusastme, infarkti asukoha ja kaitserefleksi kahjustust. Pneumoonia ei teki mitte ainult suurte insuldikahjustuste järgselt, vaid võib esineda ka märkamatute ajuinfarktide korral. Traumaatiline peaajukahjustus Sage vajadus kasutada peatraumade korral kunstlikku hingamist, seab raske peatraumaga patsiendid kõrgema riski ette haigestuda hingamisaparaadiga seotud pneumooniasse (ventilator-associated pneumonia, VAP). Kunstliku hingamisega patsientide seas kõigub VAP-i haigestumine 8%-st kuni 23%-ni, aga neurotraumaga patsientide puhul võib ulatuda ka 60%-ni, mis näitab sellise kahjustuse puhul eriti suurt tundlikkust infektsioonidele. VAP-i riskifaktoriteks on trauma sügav raskusaste, kunstlik hingamine ja Staphylococcus aureuse kandlus ninalimaskestal. Pneumoonia on seotud hüpokseemia, arteriaalse hüpotensiooni ja intrakraniaalse hüpertensiooniga, mis teatavasti halvendavad patsientide prognoosi. Seljaajukahjustus Infektsioossed komplikatsioonid eeskätt pneumoonia ja urinaaltrakti infektsioonid esinevad sageli juba esimestel päevadel pärast traumat. Pooled seljaajukahjustuse järgsetest surmadest on põhjustatud infektioonidest, nagu pneumoonia või septitseemia. Pneumoonia tekib rohkem just raskema kahjustusega patsientidel. Lisaks näitavad viimased uuringud, et infektioonid ja nendest tingitud palavik on seotud halvemate neuroloogiliste lõpetega.

4 Rakulise immuunsuse nõrgenemine Sagedasti on täheldatud, KNS kahjustuste järgselt, patsientidel lümfotsütopeeniat ja nõrgenenud T- lümfotsüütide ja NK-rakkude funktsiooni. On tõendeid, et KNS kahjustusega patsientidelt saadud perifeerses veres on T-lümfotsüütide mitogeen-indutseeritud tsütokiinide tootmine ja proliferatsioon in vitro vähenenud. Sarnaselt vähenes ka NK-rakkude arv ja patsientidel täheldati vähenenud tsütotoksilist aktiivsust. Seevastu humoraalne immuunvastus on KNS kahjustusest vähem mõjutatud. Trauma poolt indutseeritud immuunpuudulikkust näitab ka granulotsüütide vähenenud fagotsütoos ja monotsüütide deaktivatsioon. KNS kahjustusega patsientidel leiti, et monotsüütide pinnal on vähenenud MHC II molekulide ekspressioon ja tugevalt on vähenenud võime endotoksiiniga stimulatsioonil toota ex vivo protsütokiine. Vähenenud monotsüütide funktsioon põhjustab ebapiisavat antigeenide esitlemist ja vähendab sekreteeritud või membraanseotud kostimulatoorsete molekulide ekspressiooni ja seetõttu on vähenenud lümfotsüütide vastus. Üldiselt muutused rakulise immuunsuse vastuses on vastavuses trauma raskusastmega. Muutused tekivad kiiresti mõne tunni jooksul pärast traumat ja võivad kesta kuni mõne nädalani.vähenenud rakulisest immuunvastusest on põhjustatud patsientide suurem infektiooni haigestumus ja halb prognoos. Kokkuvõttes kliinilised ja eksperimentaalsed tõendid viitavad rakulise immuunsuse tähtsale rollile infektioonidesse haigestumises KNS kahjuste järgselt. Selleks, et mõista kuidas ja miks KNS kahjustus põhjustab immuunpuudulikkust, peab mõistma immuunsüsteemi- ja KNS-vahelise interaktsiooni mehhanisme.

5 Kesknärvisüsteemi ja immuunsüsteemi vaheline kommunikatsioon Et reageerida kehasisestele ja -välistele ärritajatele toimub närvi- ja immuunsüsteemi vahel tihe kahesuunaline kommunikatsioon. KNS ja perifeerse autonoomse närvisüsteemi sensorid vahendavad informatsiooni immuunsüsteemi seisundi kohta. Saabunud informatsioon töödeldakse KNS poolt ja millele vastatakse homöostaatiliste signaalidega läbi kolme peamise närvi- ja immuunsüsteemi suhtlusraja: sümpaatilise närvisüsteemi ja hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealise telje, parasümpaatilise närvisüsteemi. Sümpaatiline närvisüsteem Sümpaatiline närvisüsteem innerveerib nii primaarseid kui ka sekundaarseid lümfoidorganeid, sealhulgas tüümust, luuüdi, põrna, lümfisõlmi ja MALT-i. Ulatuslik sümpaatiline lümfoidorganite innervatsioon ja adrenergiliste retseptorite esinemine peaaegu kõigil leukotsüütidel, näitab, et immuunfunktsioon on tugevasti mõjustatud sümpaatilisest aktiivsusest. Sümpaatilise närvisüsteemi aktivatsioon vabastab sümpaatilistest närvilõpmetest ja neerupealise säsist katehhoolamiine. Katehhoolamiinid indutseerivad kiire, kuid mööduva lümfotüütide ja granulotsüütide arvu tõusu veres. Samas pikemaajaline kokkupuude katehhoolamiinidega põhjustab vastupidiselt lümfotsüütide arvu vähenemise. Katehhoolamiinid inhibeerivad selektiivselt IFNγ ja IL-2 produksiooni Th1 poolt, aga ei mõjuta Th2 tsütokiinide produksiooni. On teada, et β2- adrenoretseptorid esinevad ainult Th1, aga mitte Th2 pinnal, mis seletab ka katehhoolamiinide selektiivset toimet. Samuti vähendavad katehhoolamiinid antigeene esitlevate rakkude indutseerivat toimet Th1 vastusele ja β2-adrenoretseptorite aktivatsioon takistab naiivsete CD4+ rakkude diferentsiooni Th1. Mitmed uuringud on näidanud, et noradrenaliin ja adrenaliin vähendavad TNFα, IL-1β ja IL-12 produktsiooni LPS-stimuleeritud monotsüütide, dendriitrakkude poolt. Lisaks on katehhoolamiinide poolt häiritud ka NK-rakkude aktiivsus, sealhulgas tsütotoksiline toime ja efektormolekulide produktsioon. Vastupidiselt eelnevale mehhanismile suurendavad katehhoolamiinid ja β2-adrenoretseptorite agonistid põletikuvastase tsütokiini IL-10 produksiooni LPS-stimuleeritud monotsüütide ja dendriitrakkude poolt. IL-10 kontsentratsiooni tõus inhibeerib monotsüütide/makrofaagide ja dendriitrakkude proinflammatoorset toimet ja antigeenide esitlemisvõimet, mis omakorda kahjustab Th1 vastust.

6 Hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealise telg HPA telje lõpp-produktiks on glükokortikoidid, mis omavad põletikuvastast ja immuunsupressiivset toimet. Glükokortikoidid ennetavad põletikku, surudes alla proinflammatoorsete mediaatorite, sealhulgas tsütokiinide, kemokiinide, prostaglandiinide ja NO produksiooni. Seevastu võivad need suurendada põletikuvastaste mediaatorite, nagu IL-10 ja TGF-β produksiooni. Glükokortikoididel on veel ka tugev antiproliferatiivne ja apoptootiline toime eosinofiilidele, küpsetele ja mitteküpsetele T-lümfotsüütidele ning leukeemilistele rakkudele. Glükokortikoidid vähendavad monotsüütide/makrofaagide ja dendriitrakkude võimet esitleda antigeeni T-lümfotsüütidele läbi MHC II ja kostimulatoorsete molekulide ekspressiooni vähendamise. Lisaks takistavad need T- lümfotsüütide diferentseerumist Th1, inhibeerides monotsüütide/makrofaagide ja dendriitrakkude IL-12 sekretsiooni ja T-rakkude tundlikust IL-12 vastu. Samas võivad glükokortikoidid suurendada T-lümfotsüütide diferentseerumist Th2-ks. Parasümpaatiline närvisüsteem Alles hiljaaegu on avastati järjekordne närvi- ja immuunsüsteemi vaheline kahesuunaline siderada: uitnärvi kolinergiline põletikuvastane rada, mis põhjustab kiire ja lokaalse immuunsüsteemi muutuse. Vastuseks atsetüülkoliinile, vähendavad aktiveeritud makrofaagid kiirelt proinflammatoorsete tsütokiinide TNFα,IL-1β ja IL-18 tootmist. Hiljuti avastati, et α-7 N- kolinergiline retseptor, mis esineb makrofaagide pinnal, on märklauaks kolinergilisele põletikuvastasele vastusele.

7 Immuunsüsteemi nõrgenemine KNS kahjustuse järgselt Proinflammatoorsetel tsütokiinidel, mis vabanevad põletiku käigus, on küll juhtiv roll haavade paranemisel ja bakteriaalse infektiooni vastases kaitses, kuid liigne proinflamatoorsete tsütokiinide produktsioon võib viia võimsa süsteemse põletikulise vastuseni (SIRS), mis võib põhjustada šokki või viia mitmete organite puudulikkuseni. Põletiku kontrollimiseks on kesknärvisüsteemil, lisaks immuunrakkude autoreglatoorsetele mehhanismidele, ka homöostaatiline vasturegulatoorne põletikuvastane vastus (Compensatory anti-inflammatory response syndrome,cars). Ideaalis on põletikulised ja põletikuvastased vastused stressile omavahel tasakaalus, et ohjeldada patogeene ja lubada haavadel paraneda, samas vältides liigset põletikku või sügavat immuunsupressiooni. Ometi võivad rasked stressiseisundid, nagu sepsis, tugevalt indutseerida süsteemset põletikulist vastust koos tasakaalustamata põletikuvastase vasturegulatsiooniga, mis mõlemad soodustavad haigestumust ja suremust. Hästi tasakaalustatud närvisüsteemi poolne põletikuvastane reaktsioon näib olevat süsteemse põletiku puhul kasulik. Kui see on käivitunud ilma süsteemse põletikuta, võib see olla kahjulik, lülitades välja kaitsemehhanismid ja muutes organismi infektioonidele tundlikuks. Sellisel juhul ei ole aju poolt indutseeritud immuunsupressioon tasakaalustatud üldise immuunstimulatsiooniga. On võimalik, et KNS kahjustuse indutseeritud immuunpuudulikkus(cns injury-induced immunodepression, CIDS) on arenenud adaptiivse vastusena, et ennetada KNS epitoopide eksponeerimist immuunsüsteemile, kui hematoentsefaalbarjäär on raskelt kahjustunud. Praeguseks on veel teadmata, kas CIDS on kasulik KNS-le või on sellel hoopis negatiivne efekt. Humoraalsed signaalid Mehhanism millega KNS kahjustus käivitab süsteemse põletikuvastase vastuse on veel uurimisel. Mitmed kliinilised ja eksperimentaalsed tõendid näitavad, et kahjustatud ajukoes toodetud proinflammatoorsed tsütokiinid võivad otseselt indutseerida HPA telge ja sümpaatilist närvisüsteemi. Suurenenud tsütokiinide (IL-1, TNFα ja IL-6) hulk aju paremhüümis ja tserebrospinaalvedelikus on leitud mitmete ajukahjustuste puhul, sealhulgas trauma, subarahnoidaalse hemoraagia ja isheemia korral. KNS kahjustusega patsientide IL-6 hulga tõus tserebrospinaalvedelikus ja plasmas näib korreleeruvat adrenokortikotropiini hormooni(acth) ja kortisooli kontsentratsiooni suurenemisega plasmas. IL-1 juhtimine ajju põhjustab mitmete rakuliste immuunvastuste pärssimist, sealhulgas NK-rakkude aktiivsuse, mitogeen-indutseeritud T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide produktsiooni ning monotsüütide/makrofaagide funktsiooni pärssimist. Veel ei ole ühtegi kindlat tõendit, et proinflammatoorsed tsütokiinid on esmased CIDS-i käivitajad.

8 Neurogeensed mehhanismid Enamik KNS kahjustustest võivad viia otseselt KNS vegetatiivsete neuroimmuunmodulatoorsete struktuuride kahjustusteni. Viimased on lokaliseeritud peaajus(eesmine premotoorne korteks, taalamus, hüpotaalamus, formatio reticularis, hipokampus, väikeaju ja ajutüvi) ja seljaajus(columna lateralis ja nucleus intermedio lateralis). Kuidas vegetatiivsete kontrollkeskuste kahjustamine mõjutab otseselt immuunsüsteemi, saab näha sümpaatilise närvisüsteemi kahjustumisel seljaajus vigastuste korral. Pärast seljaajukahjustust võib perifeerne vegetatiivne närvisüsteem kaotada supraspinaalse kontrolli ja võib tekkida segmendiline sümpaatiline autonoomia. Selle tagajärjel võivad tekkida hüpertensiivsed episoodid, nagu peavalu või isegi südameseiskus. Need autonoomse närvisüsteemi düsfunktsiooni sümptomid on põhjustatud sümpaatilise närvisüsteemi stimulatsioonist allpool vigastust ja on preganglionaarse vigastuse tagajärg, põhjustades KNS afferentsete impulside takistust perifeersest vegetatiivsest närvisüsteemist. Et sümpaatilise närvisüsteemi stimulatsioon viib kaasasündinud ja omandatud immuunsuse languseni, võib autonoomse närvisüsteemi düsfunktsioonile lisanduda ka immuundefitsiit. See ei kehti mitte ainult seljaajukahjustuse kohta, sest autonoomse närvisüsteemi düsfunktsioon tekib sarnase mehhanismiga ka pärast insulti või traumaatilist peaajukahjustust, kui ajutüvi või sümpaatilised kontrollkesused keskaju struktuurides on haaratud. Immuundefitsiidi raskusaste pärast insulti on asukohast sõltuv. On leitud, et tugevam immuundefitsiit tekib aju parema poole kahjustusel. Huvitaval kombel oli sümpaatilise närvisüsteemi aktivatsioon pärast kahjustust enim märgatav, kui insulaarkorteks paremas ajupoolkeras oli kahjustunud. Insulaarkorteks saab informatsiooni piklikaju nucleus tractus solitarius elt ja edastab selle amügdalale ja hüpotaalamusele. Insulaarkorteks omab olulist rolli autonoomse närvisüsteemi kontrollimises. Seetõttu sõltub autonoomse närvisüsteemi düsfunktsiooni raskusaste ja tüüp insuldi lokalisatsioonist ja ulatusest.

9 Ravi Ajukahjustusega patsientidel on kõrge risk immuunsuppressiooni tekkeks ja bakteriaalseteks infektsioonideks, mis on olulised haigestumuse ja suremuse põhjused nende patsientide seas. Seetõttu on klinitsistide jaoks oluline mõista, et KNS kahjustusega patsiendid on eriti vastuvõtlikud infektsioonidele. Insuldi patsentidel on infektsioonide ennetamine, varane avastamine ja põhjendatud ravi eluliselt olulised ravimeetmed. Viimase kümnendi jooksul on märgatavalt tõusnud ellujäämisprotsent, just tänu paranenud teadmistele. Hetkel ei ole veel selge, kas otsene CIDS vastu sekkumine on võimalik ja kas see oleks efektiivne. Mõningad potentsiaalsed CIDS-i ennetavad ja ravivad raviained on COX inhibiitorid, IL-1 retseptorite antagonistid, alfa 2 adrenoretseptorite antagonistid, N-kolinoretseptorite alfa-7 subühikute antagonistid, mikrosomaalse prostaglandiin E süntaas-1 inhibiitor, INFγ, G-CSF, GM- CSF, immunoglobuliinid, tümomimeetikumid, glükaanid ning antibiootikumid. Peab, aga märkima, et peale immunoglobuliinide ei ole ühtegi neist raviainetest, sellel eesmärgil veel testitud. Antud raviainete puhul oleks esmalt vaja teada, millal ja kuidas neid kasutada ning kas need omavad ka kahjulikke kõrvaltoimed, mis piiraksid nende kasutust praktikas. Kuna väga täpselt pole veel teada CIDS mehhanismid, võib selle blokeerimine kaasa tuua hoopis immuunsüsteemi rünnaku KNS vastu. Seetõttu vajab KNS kahjustuse poolt indutseeritud immuundefitsiit veel põhjalikumaid uuringuid, enne kui selle blokeerimist saab kliiniliselt testima hakata. Seniks kuni ei ole leitud otsest ravi immuundefitsiidi kujunemise vastu, tuleb patsiente siis kaitsta infektsioonide eest, kasutades antibiootikumravi.

10 Kokkuvõte Et neuro- ja immuunsüsteemi koostoime uurimine on viimaste aastakümnete jooksul olnud suunatud just immuunrakkude mõjule KNS vastu, on KNS mõju immuunsüsteemile jäänud tahaplaanile. Me teame, et KNS kahjustus, läbi neuroimmuunmodulatoorite, pärsib immuunsüsteemi, mis võib viia immuunsüsteemi häireteni, immuunbarjääri lõhkumiseni ja lõpuks infektsioonideni. Kuidki KNS ja immuunsüsteemi koostoime pärast KNS kahjustust omab tähtsat kliinilist mõju, on paljud küsimused veel lahendamisel. Teadmata on veel: Kas parasümpaatiline närvisüsteem omab rolli CIDS tekkes? Kuidas KNS tunneb ära, et on vigastatud ja millised mediaatorid, retseptorid, anatoomilised struktuurid ja rajad on sellega seotud? Kuidas mõjutab ajukahjustuse lokalisatsioon ja sügavus CID sündroomi omadusi? Kas CIDS kaitseb KNS immuunrakkude autoagressiooni eest? Milliseid parameetreid oleks kasulik jälgida, et monitoorida KNS kahjustusega patsientidel immuunstaatust? Kas need parameetrid võiksid juhatada meid ravi leidmiseni? Kas CIDS peaks immuunmodulatsiooni teel ravima? Kui peaks, siis kuidas ja millal? KNS kahjustuse indutseeritud immuunpuudulikkus on mudeliks, et uurida aju kontrollmehhanisme ja -mediaatoreid immuunsüsteemi üle patoloogilises seisundis. Veelgi tähtsam on see, et CIDS mõistmine võib meid lõpuks juhatada efektiivsete ravistrateegiateni, mis aitavad KNS kahjustusega patsientidel paraneda.

11 Kasutatud Kirjandus 1. Meisel, C., Schwab,M., Prass, K., Meisel, A., Dirnagl, U., Central Nervous System Injury- Induced Immune Deficiency Syndrome, J. Nature, pp Dirnagl, U., Klehmet, J., Braun, J.S., Harms, H., Meisel, C., Ziemssen, T., Prass, K., Meisel, A., Stroke-Induced Immunodepression: Experimental Evidence and Clinical Relevance, Stroke American Heart Association Journal, pp , ( )