Pneumoonia, patsiendi vanus, immunoloogia ja mikrobioloogia

Transcript

1 Vanuse ja alkoholi liigtarbimise mõju organismi ja kopsude kaitsevõimele pneumoonia kontekstis Alan Altraja, TÜ Kopsukliinik Pneumoonia, patsiendi vanus, immunoloogia ja mikrobioloogia Kõrge iga iseenesest ei mõjuta kõiki hingamiselundite kaitsevõime aspekte: >100 a. isikutel tasemel loomulik immuunsus (Franchechi et al., 2005) Siiski kujuneb välja vastuvõtlikkus hingamisteede infektsioonide suhtes Paljud kaasuvad haigused ja nende ravi Muutused kopsude struktuuris ja funktsioonis Vanusega suureneb: Gramnegatiivsete patogeenide esinemise tõenäosus Resistentsete tüvede esinemise tõenäosus Pneumoonia etioloogia Tõenäolised tekitajad patsientidel <65 a. ja varasemalt terved: S. pneumoniae M. pneumoniae Hingamisteede viirused C. pneumoniae Tõenäolised tekitajad patsientidel 65 a. või oluliste kaasuvate haigustega: S. pneumoniae Hingamisteede viirused H. influenzae (meil β-laktamaas-positiivsust <10%) C. pneumoniae Aeroobsed gramnegatiivsed pulkbakterid S. aureus M. catarrhalis (>95% β-laktamaas+) L. pneumophila Raske pneumoonia etioloogia kõrges vanuses isikutel ( 75-aastastel) Keskkonnatekkene pneumoonia: S. pneumoniae 14% Gramnegatiivsed enteerilised bakterid 14% Legionella spp. 9% Haemophilus influenzae 7% S. aureus 7% Hooldekodupneumoonia S. aureus 29% Gramnegatiivsed enteerilised bakterid 15% S. pneumoniae 9% P. aeruginosa 4% El-Solh et al., AJRCCM 2001 Pneumoonia korral patsiendil lasuv risk Ebasoodsa haiguskulu risk Surm Tüsistused Oluliselt määrab riski Vanus 65 a. Kaasuvad haigused Riski hindamine on aluseks hospitaliseerimise ja ravi otsuse tegemisel Pneumoonia ravi ja prognoosi seisukohalt olulised kaasuvad haigused Eriti olulised on nn. kardiopulmonaalsed kaasuvad haigused: Krooniline bronhiit, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) Südamepuudulikkus Lisaks veel: Suhkurdiabeet Neeruhaigused (puudulikkus) Alkoholism Pahaloomulised kasvajad Maksahaigused (puudulikkus)

2 Resistentse S. pneumoniae riskitegurid (ATS, 2001) Vanus 65 a. Ravi β-laktaamiga viimase 3 kuu jooksul Alkoholism Mitu kaasuvat haigust Immunosupressiooniga seotud haigus või immunosupressiivse toimega ravi Pikem kontakt lastega lastepäevakodus Antibakteriaalse ravi adekvaatsuse põhikriteeriumid pneumooniahaigel Palaviku langus 48 tundi Seerumi CRV sisalduse langus tundi Paranemist loomulikult aeglustavad tegurid: Vanus ( 65 a.) Oluline kaasuv haigus Kliiniliselt raske pneumoonia Bakterieemiline kulg Teatud tekitajad (gramnegatiivsed, Legionella spp.) Röntgenmuutuste dünaamika pneumoonia korral Palju aeglasem võrreldes kliinilise paranemisega Röntgenleiu dünaamikat aeglustavad tegurid Patsiendipoolsed Vanem iga ( 65 a.) Kaasuvad haigused (eriti KOK, alkoholism) Aspiratsioonisündroom Haigustekitajaga seotud Gramnegatiivsed tekitajad (Klebsiella spp.) Legionella spp. Loomulikud muutused kopsudes seoses vananemisega Elastsete kiudude hulga vähenemine Elastiini ja kollageeni ainevahetuse muutumine vahekord kollageeni kasuks väheneb kopsu elastsus Distaalsete õhuruumide (alveolaarjuhad, alveoolid) difuusne laienemine Kohn i pooride arvu suurenemine Alveoolide kogupindala vähenemine Kapillaaride arvu vähenemine alveooli kohta Peente hingamisteede diameetri vähenemine sulgumismahu suurenemine õhu lõksustumine, RV ja FRC suurenemine VC arvel Loomulikud muutused hingamislihastes ja rindkereseinas seoses vananemisega Mukotsiliaarse puhastumuse efektiivsuse langus Hingamislihaste funktsionaalse võimekuse langus Diafragma Interkostaallihaste ristlõike vähenemine Rindkereseina elastsuse ja liikuvuse vähenemine (Enright et al., 1994): Liikuvuse vähenemine kostovertebraalliigestes Lülivahediskide õhenemine Roidekõhrede lubistumine Rindkere seina kuju muutused (eri astmes küfoskolioos)

3 Loomulikud muutused hingamisfunktsiooni kontrollivates mehhanismides seoses vananemisega Muutunud reageerimine hüpokseemiale (suhteliselt tõusnud) ja hüperkapniale (langenud) Tõusnud uneaegsete hingamishäirete esinemissagedus Loomulikud muutused kopsufunktsioonis seoses vananemisega Kopsukoe elastsuse vähenemine RV suurenemine FRC suurenemine FVC ja FEV 1 (FEF ) langus IRC vähenemine DL CO langus PaO 2 langus Koormusaegse maksimaalse hapnikutarbimisvõime langus Muutused loomuliku immuunsuse osas seoses vananemisega - makrofaagid Olulised rakud nii loomuliku kui adaptiivse immuunvastuse tekkimisel Antigeeni presenteerivate rakkude (dendriitiliste rakkude) vähenenud võimekus esitada võõrantigeeni adaptiivsele immuunsüsteemile Makrofaagide muude funktsioonide häirumine Mustrit tundvate retseptorite (Tollisarnaste retseptorite jt.) ekspressioon (Boehmer et al., 2004) Häirunud NO süntees, TNF-α vabanemine (Corsini et al., 1999) >85-aastastelt võetud vererakkudel on langenud võime sünteesida nii põletikku toetavaid kui põletikuvastaseid tsütokiine suurendas surma riski >2 korda (Van den Biggelaar et al., 2004) sõltumatult kaasuvatest haigustest Muutused loomuliku immuunsuse osas seoses vananemisega neutrofiilid ja lümfotsüüdid Opsoniseeritud bakterite fagotsütoosivõime pärssumine (Butcher & Lord, 2004): peamiselt vanusest sõltuva CD16 allaekspressiooni tõttu neutrofiilide pinnal (Butcher et al., 2001) CD62L markeri tiheduse vähenemine neutrofiilidel vähenenud adhesioon endoteelile ja seetõttu pääs põletikukoldesse (De Martinis et al., 2004) Kemotaksis ja superoksiidaniooni tootmine ei häiru NK rakkude aktivatsioonihäired infektsiooni korral Vähenenud γδ T-rakkude proliferatsioon ja arv Tsütokiinide ja kemokiinide produktsioonivõime häirumine Muutused adaptiivse immuunsuse osas seoses vananemisega Vähem uuritud ja võib-olla ka vähemoluline pneumoonia kontekstis (paljud andmed eksperimendis närilistega) Pneumooniaga peaks hakkama saama loomulik immuunsus Muutused adaptiivse immuunsuse osas seoses vananemisega: T-lümfotsüüdid Tüümuse parenhüümi asendumine rasvkoega lõpeb 60. Eluaastaks Nii CD4+ kui CD8+ naiivsete T-lümfotsüütide arv kõrges eas väheneb Mälurakkude (CD45RO+) suhtarv tõuseb, kuigi viimaste reageerimisvõime väheneb samuti (Flurkey et al., 1992) T-lümfotsüütide retseptorite repertuaar väheneb (Liu et al., 1997) T-helperite aktiivsus väheneb (Li et al., 1995) Väheneb T-lümfotsüütide proliferatsioon vastusena antigeenidele ja mitogeenidele (Linton et al., 1997) Nihe Th1 tsütokiinide repertuaarilt Th2 omale (Cakman et al., 1996) T-lümfotsüütide suureneb HLA-DR ekspressioon (Jackola et al., 1994)

4 Muutused adaptiivse immuunsuse osas seoses vananemisega: B-lümfotsüüdid Väheneb B-lümfotsüütide arv Väheneb idutsentrite formeerumine Väheneb antikehade tootmine Väheneb antikehade afiinsus spetsiifiliste antigeenide suhtes (Song et al., 1997) Väheneb B-lümfotsüütide retseptorite repertuaar Häirub B-mälurakkude teke BAL-l mõõdetavad muutused adaptiivses immuunsuses seoses vananemisega (Meyer, 2005) Tõuseb lümfotsüütide üldine osakaal Tõuseb HLA-DR+ T-lümfotsüütide arv Tõuseb CD4+/CD8+ T-lümfotsüütide arvuline suhe Väheneb B-lümfotsüütide osakaal Tõuseb IgM, IgA ja IgG kontsentratsioon Tõuseb IgA ja IgG hulk Suureneb autoantikehade repertuaar ja kontsentratsioon BAL-l mõõdetavad muutused loomulikus immuunsuses seoses vananemisega (Meyer, 2005) Tõuseb neutrofiilide üldine osakaal Tõuseb superoksiidaniooni produktsioon makrofaagide poolt Tõuseb IL-6 ja IL-8 kontsentratsioon Ühelt poolt kasulik, kuid teiselt poolt võib peegeldada immuunsüsteemi düsregulatsiooni ning olla pigem ealiste struktuursete muutuste (sagenenud aspiratsioon, häirunud mukotsiliaarne puhastumus jne.) tunnistajaks Muud muutused seoses vananemisega, mis soodustavad Aspiratsiooni tõenäosuse suurenemine Vaikse aspiratsiooni tõenäosus vanuritel 7,1 suurem kui noortel (Kikuhci et al., 1994) Oluline trahheasse sattunud materjali hulk ja happelisus ph 3 5 pärsib oluliselt β-adhesiini produktsiooni trahhea epiteelrakkudel ja supraepiteliaalse vedelikukihi bakteritsiidset aktiivsust (Nakayama et al., 2002) Kesknärvisüsteemi haigused (insult, Alzheimer i tõbi jt.), sedatiivsed medikamendid Neelamishäired (neelamisrefleksi koordinatsioon) farüngoglottilise sulgumise tekkeks on vanematel vaja rohkem neelatavat materjali (Shaker et al., 2003) Muud muutused seoses vananemisega, mis soodustavad Kaitsereflekside efektiivsuse langus Mehhaanilised (köha) Suuõõne puhastumisvõime ja hügieen: kserostoomia kaasuvate haiguste ravimitest (antidepressandid, antihistamiinsed ained, parkinsonismivastased ravimid jt.) Mukotsiliaarse puhastumuse häirumine Muud muutused seoses vananemisega, mis soodustavad Immuunvastuse pärssumine Immuunsupressioon Süsteemsed haigused (maliigsed haigused, neerupuudulikkus) Ravimid (glükokortikoidid, immunomodulaatorid, tsütotoksilised ained) Muud olulised kaasuvad haigused Kaasuvad kopsuhaigused Muud organhaigused (südame, maksa, neeruhaigused) Diabeet, reumaatilised haigused Hospitaliseerimine Äsjane või sage hospitaliseerimine mistahes põhjustel Institutsionalisatsioon (kongregatsiooniasutustesse) hooldekodud bakterid tuuakse sisse patsientide, külastajate ja hooldajate poolt, mille järel need levivad patsientide ja hoolduspersonali hulgas (Loeb et al., 2000) Atüüpilised patogeenid (Legionella spp., C. pneumoniae), samuti gripp, paragripp, RS viirus, B. pertussis, H. influenzae

5 Muud muutused seoses vananemisega, mis soodustavad Muud tegurid Vaegtoitumus (valk + kaloraaž) põhjustab: T-lümfotsüütide ja makrofaagide düsfunktsiooni (Lesourd, 2004) Leptiini kontsentratsiooni langust (Maffei et al., 1995) Lihasjõudluse vähenemist (diafragma) Kehakaalu langust põhjustab TNF-α ja IL-1 langust perifeerses tsirkulatsioonis (Yeh & Schuster, 1999) Hüpoalbumineemiat - oluline pneumoonia riskifaktor vanaduses (Riquelme et al., 1996) Suitsetamine Alkoholism Pneumoonia ravi ja preventsioon eakatel Oluline kiire diagnoos Kiire juhtnööride kohane ravi alustamine Kindlasti katta penitsilliinresistentne S. pneumoniae Gripi- ja pneumokokivastane vaktsineerimine S. pneumoniae-vastane vaktsineerimine (ATS soovitusel): Kõikidele 65-aastastele inimestele Värskete kulu-tulususe analüüside järgi soovitatav ka aastastele (Sisk et al., Ann Intern Med 2003) Suitsetamisest loobumine Oluliste kaasuvate haiguste efektiivne ravi Alkoholi kuritarvitamisega seotud immuunsupressioon (Happel & Nelson, 2005) Põhjustab otsese organtoksilisuse kõrval neoplasmade, autoimmuunhaiguste ja infektsioonide riski suurenemist Seos pneumoonia ja tuberkuloosiga juba 1785 (Benjamin Rush) Kes kuritarvitab alkoholi, see ka reeglina suitsetab rohkem Immuunsüsteemile on neil aditiivne mõju Pneumoonia korral alkoholism põhjustab kontrollisikutega võrreldes: Suuremat suremust (Schmidt & De Lint, 1972): Meestel 3 Naistel 7 Suuremaid raviarveid (ravijuhu maksumuse suurenemist) Pikemat voodisviibimist Suuremat intensiivravi teenuste kasutamist (Saitz et al., 1997) Virulentsete gramnegatiivsete patogeenide P. aeruginosa ja Acinetobacter spp. esinemist (Marik, 2000) Alkoholi kuritarvitamise mõju ülemiste hingamisteede kaitsemehhanismidele (Happel & Nelson, 2005) Suuõõne kaitsemehhanismid ja hügieen olulised (aspiratsioon peamine patogeneetiline mehhanism, kui välja arvata aerogeenselt levivad Legionella ja Mycobacterium tuberculosis) Sülg bakteriostaatiliste ja tsütotoksiliste komponentidega (peroksidaasid, histatiinid, defensiinid, lüsosüüm, IgA) Alkoholism sialoos suurte süljenäärmete suurenemine vegetatiivsete närvide alkoholkahjustusest süljeerituse vähenemine Sülje puhverdusvõime langus hammaste lagunemine, igemehaigused infektsioon Koos suitsetamisega gramnegatiivsele floorale soodus keskkond (eriti K. pneumoniae) (Fuxenhc-Lopez et al., 1978) Kroonilisest gastriidist maohappesuse langus ja alkoholi põhjustatud söögitoru alumise sfinkteri relaksatsioonist suuõõne inokulatsioon patogeense flooraga Alkoholi kuritarvitamisega seotud aspiratsioonikalduvus Kõri-neelurefleksi pärssumine alkoholsedatsioonist ja närvisüsteemi kahjustusest aspiratsioon bakteriaalne pneumoonia Tsiliaarfunktsiooni langus alkoholi ja atseetaldehüüdi toimel bakteriaalne pneumoonia (Wyatt & Sisson, 2001) Sama kombineerub suitsetamisega Alkoholi kuritarvitamise mõju loomulikule immuunsusele - makrofaagid Kroonilise alkoholitarvitamise tulemusel väheneb alveolaarmakrofaagide fagotsütoosivõime ja superoksiidanioonide produktsioon vastusena bakterite invasioonile (Brown et al., 2004) Ägeda alkoholintoksikatsiooni puhul pärssub Tollisarnaste retseptorite ja LPS poolt indutseeritud tsütokiinide produktsioon alveolaarmakrofaagides (Pruett et al., 2004) Peamine puudutatud tsütokiin TNF-α (oluline vastuse organiseerimisel patogeenidele nagu S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, L. pneumophila ja M. tuberculosis (Nelson et al., 2000)

6 Alkoholi kuritarvitamise mõju loomulikule immuunsusele - neutrofiilid Alkohoolikud on tihti leukopeenilised Luuüdi on hüpotsellulaarne ja rakkude maturatsioon on peatunud (Ballard, 1989) Põhjus alkoholi toksiline toime ja kaasaskäiv alatoitlus Alkoholi toimel pärssub oluliste adhesioonimolekulide (CD11b/c ja CD18) ekspressioon väheneb neutrofiilide adhesioon endoteelile (Zhang et al., 1998) Alkohoolikutelt pärinevad neutrofiilid reageerivad vähem kemotaktilistele faktoritele (Happel & Nelson, 2005) Alkohol vähendab neutrofiilide võimet hävitada baktereid langenud fagotsütoosivõime, vähenenud superoksiidradikaalide produktsiooni ja vähenenud degranulatsiooni tõttu (Happel & Nelson, 2005) Neutropeenia suurendab alkohoolikutel pneumoonia suremust (eriti S. pneumoniae-tekkese pneumoonia korral) G-CSF mõju pneumoonia kulule Alkohoolikutel häirub luuüdi võime toota neutrofiile vastusena infektsioonile alkohol inhibeerib G-CSF sünteesi põletikukoldes (Bagby et al., 1998) Ravi tulemusel rekombinantse G-CSF ga pneumooniahaigetel (Nelson et al., 1998): Toimus kiirem radioloogiline paranemine Vähenes raskete tüsistuste arv (empüeem, ARDS, DIK) Ei mõjutanud suremust Vaid (15% alkohoolikuid) G-CSF tõeline efekt alkohoolikutest pneumooniahaigetel siiski teadmata Alkoholi kuritarvitamise mõju adaptiivsele immuunsusele Alkohoolikud on tavaliselt lümfopeenilised, eriti maksakahjustuse korral (Saad & Jerrels, 1991) Kroonilistelt alkohoolikutelt pärinevatel T-lümfotsüütidel on pidurdatud reaktsioon mitogeenidele (Spinozzi et al., 1991) ja pärsitud aeglast tüüpi immuunvastus (Lundy et al., 1975) tuberkuloosi näide Loomeksperimendis alkohol vähendab tüümuse suurust Alkoholi kuritarvitamise mõju Th1 funktsioonile Inimese kopsude kaitsevõime tüüpiliste bakteriaalsete patogeenide eest sõltub paljuski Th1 subpopulatsiooni T- lümfotsüütidest (Moore et al., 2002) Th1-spetsiifiliste tsütokiinide IL-12 ja IFN-γ tase on alkoholi toimel madalam, millega korreleerub ka oluline bakteriaalse puhastumisvõime langus kopsudes (hiirtel, Zisman et al., 1998) Alkoholi kuritarvitamise mõju rakulisele immuunvastusele ja vastuvõtlikkusele tuberkuloosi suhtes Alkohoolikud on lümfopeenilised (Saad & Jerrels, 1991) Kroonilistelt alkohoolikutelt pärinevatel T-lümfotsüütidel on pärsitud aeglast tüüpi immuunvastus (Lundy et al., 1975) tuberkuloosi näide Alkoholism on sõltumatu tuberkuloosi retsidiivi riskifaktor (Olin & Grzybowski, 1966) Katsetes hiirtel: Tuberkuloosiga nakatunutel väheneb alkoholi toimel CD4+ ja CD8+ T-lümfotsüütide arv ja proliferatsioonivõime (Mason et al., 2004) Etanool pärsib granuloomide moodustumist, tõenäoliselt IFN-γ sekretsiooni pidurdamise kaudu lümfotsüütidest Alkoholi kuritarvitamise mõju humoraalsele immuunsusele Alkohoolikutel on langenud tsirkuleerivate B-lümfotsüütide arv, eriti maksakahjustuse korral (Cook et al., 1996) Samas on tõusnud tsirkulatsioonis kaitsevõimeta IgA, IgM ja IgG hulgad BAL vedelikus seevastu on IgG ja IgG 1 kontsentratsioon langenud (Spinozzi et al., 1992) Kuna enkapsuleerunud S. pneumoniae on peamine patogeen alkohoolikutel, on soovitatud selle kontingendi agressiivset vaktsineerimist polüsahhariidse vaktsiiniga Põhjendus: seroloogiline vastus vaktsiinile on säilinud (McMahon et al., 1993); T-rakkudest sõltumatu B-lümfotsüütide funktsioon on jäänud intaktseks ka loommudelites kroonilise alkoholitarbimise juures (Jerrells et al., 1990) erinevalt T-rakkudest sõltuva B- lümfotsüütide funktsiooni häirumisest (Chang et al., 2002)