Περιγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών: Νεότερα δεδομένα

Transcript

1 574 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, 2009 ανασκοπηση Περιγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών: Νεότερα δεδομένα Τ. Σιαχανίδου Μονάδα Νεογνών, Α Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Υποβλήθηκε 15/05/2009 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται σε έγκυες με αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό για την ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου και σε πρόωρα νεογνά για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας και, πρόσφατα, για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπότασης και του συριγμού μετά την αποσωλήνωση. Η χορήγησή τους κατά την κύηση ελαττώνει τη νεογνική θνητότητα και νοσηρότητα. Ελαττώνει τη συχνότητα συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας, εγκεφαλικής αιμορραγίας και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, καθώς και τον αριθμό των προώρων που χρειάζονται μηχανική υποστήριξη αναπνοής, εισαγωγή σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας ή εμφανίζουν λοίμωξη κατά τις πρώτες 48 ώρες ζωής. Η χορήγησή τους κατά τη νεογνική ηλικία βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία, επιταχύνει την αποσύνδεση του νεογνού από τον αναπνευστήρα και ελαττώνει τη συχνότητα βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας. Εν τούτοις, οι πιθανές ανεπιθύμητες συνέπειες των κορτικοστεροειδών επιβάλλουν τη χρησιμοποίηση του φαρμάκου με τρόπο που αποδίδει τα μέγιστα κλινικά οφέλη, με τους ελάχιστους πιθανούς κινδύνους για τη μητέρα και το νεογνό. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται τα νεότερα στοιχεία που αφορούν στις ενδείξεις και στην αποτελεσματικότητα της προγεννητικής χορήγησης κορτικοστεροειδών, στο κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα και χρόνο χορήγησής του, καθώς και στη χορήγηση επαναλαμβανόμενων σχημάτων κορτικοστεροειδών σε έγκυες που παραμένουν σε κίνδυνο για πρόωρο τοκετό, επτά ή περισσότερες ημέρες μετά την ολοκλήρωση του αρχικού σχήματος. Επίσης, ανασκοπείται η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά και συζητούνται τα νεότερα στοιχεία που αφορούν στη βλαπτική επίδρασή τους στο νεογνικό εγκέφαλο και στη χορήγηση δεξαμεθαζόνης σε μικρότερες δόσεις, υδροκορτιζόνης ή εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. (Δελτ Α Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2009, 56(4): ) Λέξεις ευρετηριασμού: κορτικοστεροειδή, έμβρυο, πρόωρο νεογνό, αναπτυσσόμενος εγκέφαλος.

2 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, Perinatal use of steroids: Current evidence. T. Siahanidou (Ann Clin Paediatr 2009, 56(4): ) Steroids are administered to pregnant women at risk of preterm labour to enhance fetal lung maturation and to premature neonates for prevention or treatment of bronchopulmonary dysplasia and, recently, for treatment of vasopressor-resistant hypotension and postextubation stridor. Antenatal steroids result in the reduction of neonatal mortality and morbidity. They decrease the incidence of respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, as well as the number of infants needed mechanical ventilation, admition to neonatal intensive care unit or presenting infection during the first 48 hours of life. Postnatal steroids improve lung function, accelerate weaning from mechanical ventilation and reduce the rate of bronchopulmonary dysplasia. However, due to possible adverse effects, steroids should be used in a way providing the most clinical benefits with the least risks for the mother and the neonate. In this review, the current data regarding indications and efficacy of antenatal steroids, optimal course and timing of administration, as well as issues concerning repeated courses of steroids in women who remain at risk of preterm birth seven or more days after the initial course, are presented. Moreover, postnatal steroid treatment of preterm infants is reviewed and the most recent evidence regarding adverse effects of steroids on neonatal brain and use of dexamethasone in lower doses, hydrocortisone or inhaled steroids are discussed. Key words: steroids, fetus, preterm infant, developing brain. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα κορτικοστεροειδή είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη ζωτικών οργάνων και συστημάτων 1. Επιταχύνουν την ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου και την παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα, ελαττώνουν τη διαπερατότητα των πνευμονικών αγγείων και αυξάνουν την απομάκρυνση του υγρού των πνευμόνων. Έτσι, βελτιώνουν την πνευμονική λειτουργία και αυξάνουν την ενδοτικότητα και τον όγκο των πνευμόνων 1. Ο συνήθης λόγος χορήγησής τους κατά την κύηση είναι η πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ) του πρόωρου νεογνού. Κατά τη νεογνική περίοδο, τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται σε πρόωρα νεογνά για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας, γνωστής και ως χρόνια πνευμονοπάθεια των προώρων. Η χορήγησή τους βασίζεται στην αντιφλεγμονώδη δράση τους. Επίσης, κορτικοστεροειδή χορηγούνται σε πρόωρα νεογνά, όλο και συχνότερα τα τελευταία χρόνια, για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπότασης και του συριγμού μετά την αποσωλήνωση. Α. ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ Η χορήγηση κορτικοστεροειδών, για την ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου, σε έγκυες με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού έχει αναγνωρισθεί ως μια από τις σημαντικότερες προόδους της περιγεννητικής ιατρικής τα τελευταία 30 χρόνια. Εν τούτοις, τα κορτικοστεροειδή είναι δυνατόν να έχουν ανεπιθύμητες συνέπειες για την έγκυο, αλλά πολύ περισσότερο για το έμβρυο και το νεογνό. Συστάσεις για την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών έχουν θεσπισθεί από διάφορους επιστημονικούς φορείς όπως το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ 2, το Αμερικανικό 3 και Βρετανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων 4, καθώς και από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Περιγεννητικής Ιατρικής 5. Ενδείξεις και αποτελεσματικότητα της προγεννητικής χορήγησης κορτικοστεροειδών Η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών ενδείκνυται σε έγκυες, 24 έως 34 εβδομάδων κύησης, που είναι σε αυξημένο κίνδυνο να γεννήσουν πρόωρα τις επόμενες 7 ημέρες (αυτόματος ή προκλητός (για ιατρικούς λόγους) πρόωρος τοκετός, πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών μεμβρανών). Μεταανάλυση 21 τυχαιοποιημένων μελετών 6, σε συνολικό αριθμό εγκύων και προώρων νεογνών (Cochrane 2006), έδειξε ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών σχετίζεται με σημαντική ελάττωση της συχνότητας νεογνικού θανάτου (σχετικός κίνδυνος RR=0,69, 95% διάστημα αξιοπιστίας CI=0,58-0,81), ΣΑΔ (RR=0.66, 95% CI=0,59-0,73), εγκεφαλικής αιμορραγίας (RR=0.54, 95% CI=0,43-0,69), και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (RR=0.46, 95% CI=0,29-0,74), καθώς και ελάττωση του αριθμού των προώρων που χρειάστηκαν μηχανική υποστήριξη αναπνοής, εισαγωγή σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας ή εμφάνισαν λοίμωξη κατά τις πρώτες 48 ώρες ζωής. Ιδιαίτερα οφέλη για το νεογνό παρατηρήθηκαν σε προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών μετα-

3 576 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, 2009 ξύ 26ης και 34ης εβδομάδας κύησης 6. Αντίθετα, η ελάττωση της θνητότητας και της νοσηρότητας δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε χορήγηση πριν την 26η εβδομάδα κύησης, πιθανόν διότι στη μεταανάλυση περιελήφθη μικρός αριθμός προώρων πολύ μικρής ηλικίας κύησης. Πράγματι, σε πληθυσμιακή μελέτη 7 σε μεγάλο αριθμό προώρων (811 πρόωρα) ηλικίας κύησης <26 εβδομάδες, η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών ελάττωσε σημαντικά τη νεογνική θνητότητα (RR=0,57, 95% CI=0,38-85) και τη συχνότητα εγκεφαλικής αιμορραγίας (RR=0,39, 95% CI=0,20-0,77). Όσον αφορά στο ΣΑΔ, υποστηρίζεται ότι σε πρόωρα πολύ μικρής ηλικίας κύησης, η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών ελαττώνει τη βαρύτητα, αλλά όχι τη συχνότητά του 1. Η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών μετά την 34η εβδομάδα κύησης δε σχετίζεται με σημαντική ελάττωση της συχνότητας ΣΑΔ, εγκεφαλικής αιμορραγίας και νεογνικού θανάτου 6. Χρειάζεται να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή σε πολύ μεγαλύτερο αριθμό εγκύων συγκριτικά με έγκυες μικρότερης η- λικίας κύησης για να υπάρξει όφελος για το νεογνό. Υπολογίζεται ότι για να προληφθεί μία περίπτωση ΣΑΔ χρειάζεται να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή σε 94 έγκυες ηλικίας κύησης >34 εβδομάδων, ενώ μόνο σε 5 έγκυες πριν την 32η εβδομάδα 4. Στις συστάσεις του Αμερικανικού Κολεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων δεν περιλαμβάνεται ως ένδειξη προγεννητικής χορήγησης κορτικοστεροειδών ο κίνδυνος για πρόωρο τοκετό μετά την 34η εβδομάδα κύησης 3. Στις συστάσεις του Βασιλικού Κολεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων της Μ. Βρετανίας αναφέρεται ότι η απόφαση για τη χορήγηση μετά την 34η εβδομάδα κύησης θα ληφθεί από τον μαιευτήρα 4, ενώ η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Περιγεννητικής Ιατρικής συστήνει την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών μετά την 34η εβδομάδα κύησης επί ενδείξεων πνευμονικής ανωριμότητας του εμβρύου 5. Ιδιαίτερα συζητάται η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε έγκυες με πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών μεμβρανών λόγω του αυξημένου κινδύνου των γυναικών αυτών για χοριοαμνιονίτιδα. Είναι γνωστό ότι η κλινική χοριοαμνιονίτιδα της εγκύου αυξάνει τον κίνδυνο περικοιλιακής λευκομαλάκυνσης και εγκεφαλικής παράλυσης σε πρόωρα νεογνά 8. Η καθυστέρηση του τοκετού με τοκολυτικά, η οποία συχνά επιχειρείται προκειμένου να προλάβουν να δράσουν τα κορτικοστεροειδή, μπορεί να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο σε έγκυες με χοριοαμνιονίτιδα 4,5. Αν και όλοι συμφωνούν ότι ενδείκνυται η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε έγκυες με πρόωρη ρήξη υμένων πριν την 32η εβδομάδα κύησης, δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τη χορήγηση σε ηλικία κύησης 32 έως 34 εβδομάδων. Η χορήγηση συνιστάται από το Βασιλικό Κολέγιο της Μ. Βρετανίας 4, το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων προτείνει τη χορήγηση εάν συνυπάρχει ένδειξη πνευμονικής ανωριμότητας του εμβρύου 3, ενώ η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Περιγεννητικής Ιατρικής δε συνιστά την χορήγηση κορτικοστεροειδών μετά την 32η εβδομάδα κύησης σε έγκυες με πρόωρη ρήξη υμένων και σχολιάζει ότι «μετά την 32η εβδομάδα, οι κίνδυνοι από τη χοριοαμνιονίτιδα είναι μεγαλύτεροι από τους κινδύνους της προωρότητας» 5. Οι ενδείξεις προγεννητικής χορήγησης κορτικοστεροειδών ασφαλώς ισχύουν και για έγκυες με πολύδυμη κύηση, αλλά συζητάται αν είναι το ίδιο ωφέλιμη για το νεογνό πολύδυμης κύησης όσο για το νεογνό που προέρχεται από μονήρη κύηση, με αντιφατικά αποτελέσματα 9. Στην πρόσφατη μεταανάλυση διαπιστώθηκε όφελος και στην πολύδυμη κύηση ως προς την ελάττωση της νεογνικής θνητότητας και νοσηρότητας που, όμως, δε φτάνει σε επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας 6. Ενδεχομένως τούτο οφείλεται στο μικρό αριθμό νεογνών πολύδυμης κύησης που περιλήφθηκαν στη μεταανάλυση, ή και σε ανεπαρκή δόση και υποθεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου ως αποτέλεσμα της κατανομής του σε μεγαλύτερο όγκο πλάσματος ή, τέλος, σε διαφορετική φαρμακοκινητική των κορτικοστεροειδών σε πολύδυμες κυήσεις 4,9. Σε μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη σε πρόωρα νεογνά βάρους γέννησης < γρ., εκ των οποίων νεογνά προέρχονταν από δίδυμη κύηση και 906 νεογνά από τρίδυμη, διαπιστώθηκε ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών ελάττωσε σημαντικά τη συχνότητα ΣΑΔ και σοβαρής εγκεφαλικής αιμορραγίας στα πρόωρα νεογνά των πολύδυμων κυήσεων, αλλά το όφελος ήταν μεγαλύτερο για τα νεογνά που προέρχονταν από μονήρη κύηση 10,11. Οι ενδείξεις προγεννητικής χορήγησης κορτικοστεροειδών ισχύουν και για έγκυες με σακχαρώδη διαβήτη αλλά απαιτείται παρακολούθηση και αντιμετώπιση αυτών των γυναικών από ομάδα ειδικών μαιευτήρων/ διαβητολόγων 4,5. Επίσης, ενδείκνυται η χορήγηση και σε έγκυες με υπέρταση, ενώ αντενδείκνυται σε έγκυες με συστηματική λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης. Προσοχή απαιτείται στη χορήγηση κορτικοστεροειδών σε έγκυες με χοριοαμνιονίτιδα. Κατάλληλο σχήμα κορτικοστεροειδών για προγεννητική χορήγηση Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη είναι τα πιο καλά μελετημένα κορτικοστεροειδή για την επιτάχυνση της ωρίμανσης των οργάνων του εμβρύου.

4 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, Το σχήμα που συνήθως χρησιμοποιείται είναι 12mg βηταμεθαζόνης (ΙΜ), 2 δόσεις, η 2η δόση σε 24 ώρες μετά την 1η δόση ή 6mg δεξαμεθαζόνης (ΙΜ) ανά 12ωρο για 4 δόσεις. Τα συνθετικά αυτά κορτικοστεροειδή δεν μεταβολίζονται από τη στεροειδική αφυδρογονάση του πλακούντα (11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-2), ένζυμο που μετατρέπει τη δραστική κορτιζόλη σε ανενεργή κορτιζόνη, και έτσι περνούν ταχέως από τη μητέρα στο έμβρυο. Έχουν μεγάλη ισχύ, μακρά δράση, στερούνται ιδιοτήτων αλατοκορτικοειδούς και έχουν σχετικά ασθενή ανοσοκατασταλτική δράση όταν χορηγούνται για βραχύ χρονικό διάστημα. Αν και διαφέρουν μεταξύ τους μόνο σε μια ομάδα μεθυλίου, η βηταμεθαζόνη έχει μακρύτερο χρόνο ημισείας ζωής λόγω ελαττωμένης κάθαρσης και μεγαλύτερου όγκου κατανομής 3. Αποτελεί πλεονέκτημα του θεραπευτικού σχήματος με βηταμεθαζόνη, στην κλινική πράξη, ο μικρότερος αριθμός ενδομυϊκών ενέσεων συγκριτικά με τη δεξαμεθαζόνη. Δεν υπάρχει ομοφωνία, μέχρι σήμερα, αν τα δύο αυτά κορτικοστεροειδή διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την αποτελεσματικότητα όταν χορηγούνται προγεννητικά. Ορισμένοι υποστηρίζουν ότι η βηταμεθαζόνη είναι αποτελεσματικότερη από τη δεξαμεθαζόνη ως προς την ελάττωση του κινδύνου νεογνικού θανάτου 12, της συχνότητας ΣΑΔ 6,13 και περικοιλιακής λευκομαλάκυνσης 14,15, και σχετίζεται με καλύτερη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των προώρων 15,16. Αντίθετα, έχει αναφερθεί ότι η δεξαμεθαζόνη είναι αποτελεσματικότερη από τη βηταμεθαζόνη ως προς την ελάττωση του κινδύνου εγκεφαλικής αιμορραγίας 17, ενώ σε άλλες μελέτες δε διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ βηταμεθαζόνης και δεξαμεθαζόνης ως προς τη νεογνική θνητότητα 6, την εμφάνιση ΣΑΔ 17, περικοιλιακής λευκομαλάκυνσης ή εγκεφαλικής αιμορραγίας 12. Επιπλέον, η προγεννητική χορήγηση βηταμεθαζόνης έχει ενοχοποιηθεί για ελάττωση των κινήσεων του εμβρύου και μεταβλητότητα του καρδιακού του ρυθμού 18,19. Σε πρόσφατη μεταανάλυση (Cochrane 2008) δε διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ βηταμεθαζόνης και δεξαμεθαζόνης ως προς την εμφάνιση ΣΑΔ, βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας, σοβαρής εγκεφαλικής αιμορραγίας, περικοιλιακής λευκομαλάκυνσης και νεογνικού θανάτου 20. Η προγεννητική χορήγηση δεξαμεθαζόνης ελάττωσε τη συχνότητα εγκεφαλικής αιμορραγίας (όλων των βαθμών) περισσότερο από ότι η βηταμεθαζόνη. Χρειάζεται περαιτέρω μελέτη προκειμένου να καθοριστεί ποιο είναι το ιδανικό κορτικοστεροειδές για προγεννητική χορήγηση. Το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων δεν τοποθετείται υπέρ ενός εκ των δύο κορτικοστεροειδών 3, ενώ αντίθετα το Βασιλικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων της Μ. Βρετανίας 4, καθώς και η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Περιγεννητικής Ιατρικής 5, προτείνουν τη βηταμεθαζόνη ως φάρμακο εκλογής για προγεννητική χορήγηση. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χορήγηση άλλων θεραπευτικών σχημάτων κορτικοστεροειδών προγεννητικά. Μελέτη σε πειραματόζωα έδειξε ότι η χορήγηση υδροκορτιζόνης δεν είναι αποτελεσματική στην επιτάχυνση της ωρίμανσης των πνευμόνων του εμβρύου, πιθανόν λόγω αδρανοποίησής της από την στεροειδική αφυδρογονάση του πλακούντα 21. Γι αυτό, η προγεννητική χορήγηση βηταμεθαζόνης ή δεξαμεθαζόνης συνιστάται, επί ενδείξεων, ακόμη και σε έγκυες που λαμβάνουν θεραπεία με υδροκορτιζόνη για άλλα αίτια 5. Κατάλληλος χρόνος προγεννητικής χορήγησης κορτικοστεροειδών Το ακριβές χρονικό διάστημα που απαιτείται από τη χορήγηση κορτικοστεροειδούς στην έγκυο μέχρι την εμφάνιση ωφέλιμης επίδρασης στο έμβρυο δεν είναι γνωστό. Αν και θεωρείται ότι ο ιδανικός χρόνος χορήγησης είναι 24 ώρες έως 7 ημέρες πριν τον πρόωρο τοκετό 4, η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών ελαττώνει τη νεογνική θνητότητα ακόμη και σε πρόωρα που γεννήθηκαν σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 24 ωρών από τη χορήγηση της 1ης δόσης 6. Γι αυτό, σε έγκυες που έχουν ένδειξη για προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών συνιστάται η έναρξη της χορήγησης ακόμη και αν το θεραπευτικό σχήμα δεν προλάβει να ολοκληρωθεί. Επαναλαμβανόμενα σχήματα κορτικοστεροειδών Η επαναχορήγηση κορτικοστεροειδών στην έγκυο σε περίπτωση που δε συμβεί πρόωρος τοκετός σε χρονικό διάστημα 7 ημερών μετά τη χορήγηση ενός θεραπευτικού σχήματος (2 δόσεις βηταμεθαζόνης ή 4 δόσεις δεξαμεθαζόνης) εξακολουθεί να αποτελεί ένα αμφιλεγόμενο θέμα της περιγεννητικής ιατρικής. Προβληματισμοί ως προς τους κινδύνους για τη μητέρα και το νεογνό σε σχέση με τα πιθανά οφέλη οδήγησαν, μετά το έτος 2000, σε αυστηρές συστάσεις επιστημονικών φορέων σύμφωνα με τις οποίες «συνιστάται η προγεννητική χορήγηση ΕΝΟΣ ΜΟΝΟΝ σχήματος κορτικοστεροειδών όταν υπάρχουν οι ενδείξεις, ενώ επαναλαμβανόμενα σχήματα δεν πρέπει να χορηγούνται, ως ρουτίνα, στην

5 578 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, 2009 καθ ημέρα κλινική πράξη παρά μόνο σε πλαίσια ερευνητικών πρωτοκόλλων» 22,23. Σε μελέτες, που ακολούθησαν, συγκρίθηκε ως προς την αποτελεσματικότητα και τους κινδύνους η χορήγηση ενός μόνον σχήματος κορτικοστεροειδών, 7 ή περισσότερες ημέρες πριν τον πρόωρο τοκετό, με τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων (επαναλαμβανόμενων σχημάτων ή μονήρων δόσεων ανά εβδομάδα) μετά την ολοκλήρωση του 1ου σχήματος. Σε πρόσφατη μεταανάλυση (Cochrane 2007) των αποτελεσμάτων 5 τυχαιοποιημένων μελετών σε συνολικό αριθμό 2000 γυναικών, 23 έως 33 εβδομάδων κύησης, διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών ήταν αποτελεσματικότερη από τη χορήγηση ενός μόνον σχήματος ως προς την ελάττωση της συχνότητας (RR=0,82, 95% CI=0,72-0,93) και βαρύτητας της πνευμονικής νόσου (RR=0,60, 95% CI=0,48-0,75), καθώς και της συχνότητας σοβαρής νεογνικής νοσηρότητας (RR=0,79, 95% CI=0,67-0,93). Τα όφελος ήταν μεγαλύτερο για πρόωρα μικρότερα των 28 εβδομάδων κύησης 24. Εν τούτοις, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών δεν ελάττωσε το ποσοστό της νεογνικής θνητότητας 24. Αλλά και το όφελος ως προς την πνευμονική νόσο αμφισβητείται σε άλλες μελέτες, καθώς λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων, όπως η μέτρηση της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας και της ενδοτικότητας των πνευμόνων, δε διαφέρουν σημαντικά μεταξύ προώρων που η μητέρα τους έλαβε κατά την κύηση επαναλαμβανόμενα σχήματα κορτικοστεροειδών και αυτών που η μητέρα τους έλαβε ένα μόνο σχήμα 25. Είναι δε ενδιαφέρον ότι σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη παρατηρήθηκε ότι ο κίνδυνος ΣΑΔ σε πρόωρα νεογνά έτεινε να αυξηθεί με την προγεννητική χορήγηση μιας επαναληπτικής δόσης βηταμεθαζόνης μία έως 24 ώρες πριν τον πρόωρο τοκετό 26. Αν και η προγεννητική χορήγηση ενός μόνο σχήματος κορτικοστεροειδών θεωρείται ασφαλής για την έγκυο και το έμβρυο, με μακρυχρόνια παρακολούθηση των παιδιών αυτών έως 30 περίπου χρόνια 27-30, υπάρχουν επιφυλάξεις για την ασφάλεια της χορήγησης επαναλαμβανόμενων σχημάτων ή δόσεων. Στους κινδύνους για την έγκυο περιλαμβάνονται η υπεργλυκαιμία, η αύξηση της αρτηριακής πίεσης, οι λοιμώξεις και η καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, στους δε κινδύνους για το έμβρυο η ανεπαρκής σωματική του αύξηση, η καταστολή του άξονα υποθαλάμουυπόφυσης-επινεφριδίων και, το σημαντικότερο, η πιθανή βλαπτική επίδραση των κορτικοστεροειδών στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο 3,31. Η προγεννητική χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών επιδρά ανασταλτικά και στην αύξηση του πλακούντα 32. Στη μεταανάλυση (Cochrane 2007) δε διαπιστώθηκε διαφορά ως προς το βάρος γέννησης μεταξύ νεογνών που εκτέθηκαν προγεννητικά σε ένα μόνο σχήμα κορτικοστεροειδών και αυτών που είχαν ε- κτεθεί σε επαναλαμβανόμενες δόσεις 24. Εν τούτοις, στην ομάδα των επαναλαμβανόμενων δόσεων παρατηρήθηκε ελάττωση του z-score του βάρους γέννησης (απόκλιση από το μέσο φυσιολογικό μετά από διόρθωση για την ηλικία κύησης και το φύλο) σε μία μελέτη 33, καθώς και αύξηση του κινδύνου γέννησης μικρών για τη διάρκεια κύησης νεογνών (SGA) σε δύο μελέτες 34,35, από τις οποίες η μία διεκόπη νωρίς από την Επιτροπή παρακολούθησης της ασφάλειας της μελέτης λόγω ανησυχίας για το ελαττωμένο βάρος γέννησης στην ομάδα των επαναλαμβανόμενων δόσεων 35. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η προγεννητική χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών σχετίζεται με ελάττωση της περιμέτρου κεφαλής των νεογνών 33,36-38, αν και τούτο δεν έχει διαπιστωθεί σε άλλες μελέτες 39,40. Όσον αφορά στους πιθανούς απώτερους κινδύνους από την προγεννητική χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών, έχει παρατηρηθεί σε αναδρομική μελέτη ελάττωση της περιμέτρου κεφαλής, του δείκτη μάζας σώματος και των επιπέδων κορτιζόλης σε παιδιά ηλικίας 6-10 χρόνων που εκτέθηκαν προγεννητικά σε επαναλαμβανόμενες δόσεις κορτικοστεροειδών 41. Σε άλλη αναδρομική μελέτη, αν και δε διαπιστώθηκε επίδραση της χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων στη σωματική αύξηση, την κινητική εξέλιξη και την αντίληψη, παρατηρήθηκε διαταραχή της συμπεριφοράς (υπερκινητικότητα και επιθετικότητα) σε παιδιά ηλικίας 3-6 χρόνων που είχαν εκτεθεί, ως έμβρυα, σε 3 ή περισσότερα σχήματα κορτικοστεροειδών 36. Όμως, και τούτο αμφισβητήθηκε σε μεταγενέστερη μελέτη σε παιδιά ηλικίας 7 χρόνων 42. Πρόσφατα δημοσιεύτηκαν, για πρώτη φορά, αποτελέσματα δύο τυχαιοποιημένων μελετών, από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (NIH) και από την Αυστραλία, στις οποίες παρακολουθήθηκε για χρονικό διάστημα 2-3 χρόνων μεγάλος αριθμός προώρων που εκτέθηκαν προγεννητικά σε επαναλαμβανόμενες δόσεις κορτικοστεροειδών 43,44. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων δεν επηρεάζει σημαντικά, στην ηλικία των 2-3 χρόνων, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς σοβαρή αναπηρία, τις σωματομετρικές παραμέτρους (βάρος και μήκος σώματος, περίμετρος κεφαλής), την αρτηριακή πίεση, τον κίνδυνο εμφάνισης ά-

6 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, σθματος, το ποσοστό των παιδιών που χρειάστηκαν επανεισαγωγή σε νοσοκομείο, τη συμπεριφορά των παιδιών και τους δείκτες αναπτυξιακής εξέλιξης (Bayley scale scores). Εν τούτοις, στη μελέτη από το NIH 43 διαπιστώθηκε ηπίως αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης διαταραχών συγκέντρωσης και προσοχής (RR=1,87, 95% CI=1,03-3,42), στη δε μελέτη από την Αυστραλία 44 το ποσοστό εγκεφαλικής παράλυσης ήταν μεγαλύτερο, αν και μη στατιστικά σημαντικό (2,9% έναντι 0,5%, p=0,12), στα παιδιά που είχαν εκτεθεί προγεννητικά σε επαναλαμβανόμενες δόσεις κορτικοστεροειδών συγκριτικά με αυτά που εκτέθηκαν σε ένα μόνο σχήμα. Αναμφισβήτητα, το χρονικό διάστημα των 2-3 χρόνων παρακολούθησης των παιδιών είναι μικρό. Χρειάζεται μακροχρόνια παρακολούθηση, μέχρι τουλάχιστον τη σχολική ηλικία και την εφηβεία, προκειμένου να εκτιμηθεί η επίδραση της προγεννητικής χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών στην απώτερη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των παιδιών. Επι πλέον, βλάβες του ιπποκάμπου και αυξημένη δραστηριότητα του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων είναι δυνατόν να εκδηλωθούν στην ενήλικο ζωή, όταν αρχίζει η φυσιολογική εκφύλιση των νευρώνων. Το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων, στις νέες του κατευθυντήριες οδηγίες, δε συνιστά την προγεννητική χορήγηση επαναλαμβανόμενων σχημάτων κορτικοστεροειδών στην κλινική πράξη 3. Παρόμοια είναι η θέση του Βασιλικού Κολεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων 4, καθώς και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Περιγεννητικής Ιατρικής 5. Σε περίπτωση που ο μαιευτήρας αποφασίσει να επαναχορηγήσει κορτικοστεροειδή μετά την ολοκλήρωση του 1ου σχήματος, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Περιγεννητικής Ιατρικής προτείνει: 1) χορήγηση μονήρων επαναληπτικών δόσεων βηταμεθαζόνης και όχι πλήρων θεραπευτικών σχημάτων δύο δόσεων του φαρμάκου, 2) ο αριθμός των επαναληπτικών δόσεων να είναι μικρός (συνολικά 4), 3) να έχει προηγηθεί ενημέρωση των γονέων για την απουσία στοιχείων που αφορούν στην απώτερη έκβαση των παιδιών, και 4) η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών να αφορά κυρίως έγκυες που συμμετέχουν σε μελέτες και να παρακολουθηθεί η νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των παιδιών τους για μεγάλο χρονικό διάστημα 5. Β. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΕ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ Ιστορική αναδρομή Από το 1983 και για 15 χρόνια αργότερα, πολλά πρόωρα νεογνά έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας (ΒΠΔ). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι κατά τη διετία , κορτικοστεροειδή χορηγήθηκαν κατά τη νεογνική ηλικία στο 84% των προώρων βάρους γέννησης gr 45. Το κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιήθηκε, σχεδόν αποκλειστικά, ήταν η δεξαμεθαζόνη. Οι κίνδυνοι από τη χορήγησή της στα πρόωρα ήταν γνωστοί και σ αυτούς περιλαμβάνονται η υπέρταση, η υπεργλυκαιμία, η υπερτροφία της καρδιάς, η αιμορραγία ή διάτρηση του γαστρεντερικού και η καθυστέρηση της σωματικής αύξησης των προώρων. Ιδιαίτερη, όμως, ανησυχία προκάλεσε η δημοσίευση μεγάλης μελέτης, το 1998, που έδειξε ότι η χορήγηση δεξαμεθαζόνης σε πρόωρα νεογνά σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της νευροαναπτυξιακής τους εξέλιξης και αυξημένο κίνδυνο για εγκεφαλική παράλυση 46. Ακολούθησαν και άλλες μελέτες 47,48, καθώς και μετααναλύσεις 49-52, οι οποίες ενίσχυσαν την ανησυχία για δυσμενή επίδραση των κορτικοστεροειδών στη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των προώρων. Αρκετές από αυτές τις μελέτες είχαν μειονεκτήματα στη μεθοδολογία (π.χ. πρόωρα της ομάδας εικονικού φαρμάκου έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή), μικρή ισχύ στην ανίχνευση α- πώτερων νευροαναπτυξιακών διαταραχών και, επί πλέον, υπήρχαν σοβαρές διαφορές μεταξύ των μελετών ως προς τη δόση του κορτικοστεροειδούς, τη διάρκεια χορήγησης και την ηλικία των προώρων κατά την έναρξη της θεραπείας. Αν και διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά είναι αποτελεσματική στην αποδέσμευση του νεογνού από τον αναπνευστήρα και στην πρόληψη ή την αντιμετώπιση της ΒΠΔ, αμφισβητήθηκε αν τα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους, ιδιαίτερα μετά από χορήγηση κατά τις τέσσερις πρώτες ημέρες ζωής. Με βάση τα ανωτέρω, το 2002 η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής θέσπισε συστάσεις 53 σύμφωνα με τις οποίες: 1) δε συνιστάται η συστηματική χορήγηση δεξαμεθαζόνης, στην καθ ημέρα κλινική πράξη, για πρόληψη ή θεραπεία της ΒΠΔ, 2) η συστηματική χορήγηση δεξαμεθαζόνης πρέπει να περιορίζεται σε καλά σχεδιασμένες διπλές, τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, 3) συνιστάται η επί μακρόν παρακολούθηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης προώρων στα οποία χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή για πρόληψη ή θεραπεία της ΒΠΔ, 4) η συστηματική χορήγηση εναλλακτικών σκευασμάτων κορτικοστεροειδών χρειάζεται να μελετηθεί περαιτέρω πριν δοθούν

7 580 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, 2009 πρόσθετες συστάσεις, και 5) πέραν των ερευνητικών πρωτοκόλλων, η χορήγηση κορτικοστεροειδών επιφυλάσσεται μόνο σε ιδιαίτερες κλινικές περιπτώσεις, π.χ. σε ένα πρόωρο νεογνό που βρίσκεται σε μέγιστη αναπνευστική υποστήριξη και μέγιστη χορήγηση οξυγόνου με αδυναμία απεξάρτησης από το μηχανικό αερισμό, και απαιτείται, επί πλέον, η ενημέρωση των γονέων για τους πιθανούς κινδύνους από τη χορήγηση κορτικοστεροειδών και η συγκατάθεσή τους. Νεότερα στοιχεία για τη χορήγηση κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά Μετά τις συστάσεις της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής, μελέτες με μακρύτερη διάρκεια παρακολούθησης των παιδιών προσπάθησαν να διευκρινίσουν το θέμα της χορήγησης κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά με αντιφατικά, ωστόσο, αποτελέσματα. Η μελέτη των Yeh και συν. 54 έδειξε ότι πρόωρα νεογνά που έλαβαν θεραπεία με δεξαμεθαζόνη από τις πρώτες ημέρες ζωής είχαν μειονεκτική νευροαναπτυξιακή εξέλιξη στην ηλικία των 8 χρόνων. Επίσης, σε πρόωρα που έλαβαν θεραπεία με δεξαμεθαζόνη μετά την 1η εβδομάδα ζωής διαπιστώθηκαν σοβαρές νευροαναπτυξιακές διαταραχές και εγκεφαλική παράλυση σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό συγκριτικά με πρόωρα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο 55, αλλά τούτο αμφισβητήθηκε σε άλλες μελέτες παρακολούθησης των προώρων μέχρι την ηλικία των 15 χρόνων 56,57. Αν και η χορήγηση δεξαμεθαζόνης κατά τις πρώτες ημέρες ζωής είχε ιδιαίτερα ενοχοποιηθεί για δυσμενή νευροαναπτυξιακή εξέλιξη σε αρχικές μελέτες, σε νεότερη μελέτη δε διέφερε σημαντικά η νευροαναπτυξιακή έκβαση, σε ηλικία 7 χρόνων, μεταξύ προώρων που έλαβαν θεραπεία με δεξαμεθαζόνη από τις πρώτες ημέρες ζωής και προώρων στα οποία η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε μετά τη 15η ημέρα ζωής 58. Ορισμένοι υποστηρίζουν ότι τα αντιφατικά αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών οφείλονται στο γεγονός ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά, εκτός από την άμεση βλαπτική επίδραση στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο, είναι δυνατόν να έχει έμμεση ωφέλιμη δράση στη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των προώρων μέσω βελτίωσης της πνευμονικής τους λειτουργίας 55,56,59. Είναι γνωστό ότι η ΒΠΔ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για δυσμενή νευροαναπτυξιακή εξέλιξη σε παιδιά που γεννήθηκαν πρόωρα 9. Μεταανάλυση των αποτελεσμάτων 24 μελετών, σε συνολικό αριθμό προώρων, έδειξε ότι σε πρόωρα που έχουν πολύ αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ΒΠΔ ο κίνδυνος εμφάνισης νευροαναπτυξιακών διαταραχών, ως αποτέλεσμα της ΒΠΔ, είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο που προκαλούν τα κορτικοστεροειδή, ενώ το αντίθετο ισχύει σε πρόωρα με χαμηλό κίνδυνο για ΒΠΔ στα οποία η θεραπεία με κορτικοστεροειδή αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νευροαναπτυξιακών διαταραχών περισσότερο απ ότι η ΒΠΔ 59. Επομένως, για το πρόωρο νεογνό που εξακολουθεί, μετά την 1η-2η εβδομάδα ζωής, να έχει ανάγκη από μέγιστη αναπνευστική υποστήριξη και υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, το όφελος από τη χορήγηση κορτικοστεροειδών πιθανότατα αντισταθμίζει τους κινδύνους της χορήγησης του φαρμάκου η οποία, εξάλλου, ενδείκνυται στην περίπτωση αυτή σύμφωνα με τις συστάσεις της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής 53. Υπολογίζεται ότι στην κλινική πράξη, σήμερα, χορηγούνται κορτικοστεροειδή κατά τη νεογνική περίοδο στο 20%, περίπου, των προώρων βάρους γέννησης < 1500gr 60. Από αυτά, σε λιγότερο από το 1/3 των περιπτώσεων χορηγούνται κορτικοστεροειδή για ΒΠΔ, ενώ στην πλειονότητα (>50%) για την αντιμετώπιση της υπότασης, που συχνά εμφανίζουν τα πρόωρα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης κατά τις πρώτες ημέρες ζωής, και στο 15%, περίπου, για την αντιμετώπιση του συριγμού μετά από αποσωλήνωση 60. Επιλογή κορτικοστεροειδούς για χορήγηση σε πρόωρα νεογνά Δεξαμεθαζόνη σε μικρή δόση Σε αρκετές από τις αρχικές μελέτες χορήγησης κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά, για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της ΒΠΔ, η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε σε μεγάλες δόσεις (>2,7mg/Kg συνολικά) οι οποίες υπολογίζεται ότι είναι πολλαπλάσιες της δόσης που χορηγείται προγεννητικά για την ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου. Εύλογα, λοιπόν, μελετήθηκε αν η χορήγηση μικρότερων δόσεων δεξαμεθαζόνης είναι αποτελεσματική και με λιγότερες παρενέργειες. Διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση μικρών δόσεων δεξαμεθαζόνης (0,89mg/Kg συνολικά σε χρονικό διάστημα 10 ημερών) βοηθά στην αποδέσμευση των προώρων από τον αναπνευστήρα και στην ελάττωση της διάρκειας μηχανικού αερισμού, αλλά δεν ελαττώνει τη συχνότητα εμφάνισης ΒΠΔ ή τη θνητότητα 61. Από τα ελάχιστα στοιχεία που υπάρχουν από την παρακολούθηση των παιδιών αυτών, προκύπτει ότι η χορήγηση μικρών δόσεων δεξαμεθαζόνης μετά την 1η εβδομάδα ζωής δεν έχει βλαπτική επίδραση στη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των παιδιών σε ηλικία 2

8 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, χρόνων 62, αλλά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες με μακρύτερη παρακολούθηση 63. Υδροκορτιζόνη αντί δεξαμεθαζόνης Σχετική επινεφριδιακή ανεπάρκεια, με χαμηλά επίπεδα κορτιζόλης στη γέννηση, παρατηρείται σε αρκετά πρόωρα νεογνά και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΒΠΔ 9. Τούτο έστρεψε το ενδιαφέρον των ερευνητών, τα τελευταία χρόνια, στη χορήγηση υδροκορτιζόνης για την πρόληψη της ΒΠΔ σε πρόωρα νεογνά. Στις μελέτες που έχουν δημοσιευτεί, μέχρι σήμερα, δεν έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση υδροκορτιζόνης ελαττώνει τη συχνότητα ΒΠΔ ή τη θνητότητα συγκριτικά με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου 9. Εν τούτοις παρατηρήθηκε σε ορισμένες ομάδες προώρων, όπως σε πρόωρα που η μητέρα τους είχε χοριοαμνιονίτιδα κατά την κύηση 64, καθώς και σε αυτά που είχαν χαμηλά επίπεδα κορτιζόλης ορού 65, ότι η χορήγηση υδροκορτιζόνης από τις πρώτες ημέρες ζωής ελάττωσε τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΔ, αλλά οι μελέτες αυτές χρειάστηκε να διακοπούν νωρίς λόγω αυξημένης συχνότητας διάτρησης του γαστρεντερικού σε πρόωρα που συγχορηγήθηκε υδροκορτιζόνη και ινδομεθακίνη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χορήγηση υδροκορτιζόνης σε πρόωρα νεογνά δεν προκαλεί ανεπιθύμητες συνέπειες στη νευροαναπτυξιακή τους εξέλιξη. Σε μελέτες μακρυχρόνιας παρακολούθησης δεν διαπιστώθηκε διαφορά ως προς τη συχνότητα εγκεφαλικής παράλυσης και τη νευροαναπτυξιακή έκβαση μεταξύ προώρων που έλαβαν θεραπεία με υδροκορτιζόνη και προώρων που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο 66,67. Επίσης, δε διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων η απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία, καθώς και το μέγεθος του ιπποκάμπου, σε ηλικία 8 χρόνων 67. Υποστηρίζεται ότι η απουσία βλαπτικής επίδρασης της υδροκορτιζόνης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο οφείλεται κυρίως στους εξής λόγους 68 : 1) Η υδροκορτιζόνη συνδέεται επιλεκτικά με υποδοχείς αλατοκορτικοειδών στον εγκέφαλο και μέσω αυτών ασκεί αντιαποπτωτική δράση στα κύτταρα του εγκεφάλου. Αντίθετα, η δεξαμεθαζόνη συνδέεται κυρίως με υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών, των οποίων η διέγερση ευοδώνει την απόπτωση εγκεφαλικών κυττάρων, ιδιαίτερα κυττάρων του ιπποκάμπου. 2) Σε κύτταρα του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου υπάρχει το ένζυμο 11β-στεροειδική αφυδρογονάση, το οποίο πιθανά προστατεύει τον εγκέφαλο του νεογνού από την έκθεση στην υδροκορτιζόνη. Με τα δεδομένα αυτά, αν και δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης της υδροκορτιζόνης με τη δεξαμεθαζόνη σε πρόωρα νεογνά, ορισμένοι προτείνουν να προτιμάται η χορήγηση υδροκορτιζόνης αντί της δεξαμεθαζόνης. Εν τούτοις, προς το παρόν, δε συνιστάται η ευρεία χορήγηση υδροκορτιζόνης σε πρόωρα στην καθ ημέρα κλινική πράξη, και τούτο αφορά και στη χορήγησή της για την αντιμετώπιση της υπότασης των προώρων, μέχρις ότου η ασφάλεια της χορήγησης του φαρμάκου επιβεβαιωθεί από μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης των παιδιών 9. Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή; Προκειμένου να αποφευχθούν οι ανεπιθύμητες συνέπειες της συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών έχει δοκιμαστεί η χορήγηση εισπνεόμενων μορφών κορτικοστεροειδών, σε ποικίλα σκευάσματα και δοσολογικά σχήματα, σε πρόωρα νεογνά. Μεταανάλυση των αποτελεσμάτων των, μέχρι σήμερα, μελετών έδειξε ότι τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή δεν ελαττώνουν σημαντικά τη συχνότητα της ΒΠΔ ή τη θνητότητα των προώρων 69, αν και είναι αξιοσημείωτο ότι δεν διαπιστώθηκε διαφορά ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών 70. Προς το παρόν, τουλάχιστον, δε συνιστάται η χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε πρόωρα νεογνά στην καθ ημέρα κλινική πράξη και χρειάζεται να διευκρινιστεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να αποφασιστεί ποιο είναι το κορτικοστεροειδές ε- κλογής για χορήγηση σε πρόωρα νεογνά, σε ποια δόση και για πόσο χρονικό διάστημα θα χορηγηθεί προκειμένου να υπάρξουν κλινική οφέλη χωρίς ή με ελάχιστους κινδύνους. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: NIH Consensus Development Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses-national Institute of Health Consensus Development Conference statement, August 17-18, 2000, Obstet Gynecol 2001; 98: Committee on Obstetric Practice. ACOG committee opinion: antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet Gynecol 2008; 111:

9 582 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Antenatal corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome. Guideline No 7 (Revised February 2004). 5. Miracle X, Di Renzo GC, Stark A, Fanaroff A, Carbonell-Estrany X, Saling E (Coordinators of WAPM Prematurity working group). Guideline for the use of antenatal corticosteroids for fetal maturation. J Perinat Med 2008; 36: Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelarating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jul 19; 3:CD Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, Marlow N, Wilkinson AR. The EPICure study: outcomes to discharge from hospital for infants born at the threshold of viability. Pediatrics 2000; 106: Wu YW, Colford JM Jr. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: A meta-analysis. JAMA 2000; 284: Eventov-Friedman S, Shinwell ES. Current controversies in perinatal steroid therapy. Acta Paediatrica 2008; 97: Blickstein I, Shinwell ES, Lusky A, Reichman B. Plurality-dependent risk of respiratory distress syndrome among very-low-birth-weight infants and antepartum corticosteroid treatment. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Blickstein I, Reichman B, Lusky A, Shinwell ES. Plurality-dependent risk of severe intraventricular hemorrhage among very low birth weight infants and antepartum corticosteroid treatment. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA, Higgins RD. Adverse neonatal outcomes associated with antenatal dexamethasone versus antenatal betamethasone. Pediatrics 2006; 117: Feldman DM, Carbone J, Belden L, Borgida AF, Herson V. Betamethasone vs dexamethasone for the prevention of morbidity in very-lowbirthweight neonates. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: Baud O, Foix-L Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiernik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999; 341: Spinillo A, Viazzo F, Colleoni R, et al. Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses of corticosteroids to prevent complications of prematurity. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA, Higgins RD. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants exposed prenatally to dexamethasone versus betamethasone. Pediatrics 2008; 121: Elimian A, Garry D, Figueroa R, Spitzer A, Wiencek V, Quirk JG. Antenatal betamethasone compared with dexamethasone (betacode trial): a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007; 110: Mulder EJ, Derks JB, Visser GH. Antenatal corticosteroid therapy and fetal behaviour: a randomised study of the effects of betamethasone and dexamethasone. Br J Obstet Gynecol 1997; 104: Senat MV, Minoui S, Multon O, Fernandez H, Frydman R, Ville Y. Effect of dexamethasone and betamethasone on fetal heart rate variability in preterm labour: a randomised study. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: Brownfoot FC, Crowther CA, Middleton P. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2008 Oct 8; 4:CD Jobe AH, Polk D, Ikegami M, Newnham J. Lung responses to ultrasound-guided fetal treatments with corticosteroids in preterm lambs. J Applied Physiol 1993; 75: American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee Opinion. Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet Gynecol 2002; 99: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Antenatal corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome. Guideline No 7, April Crowther CA, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18; 3:CD McEvoy C, Bowling S, Williamson K, Lozano D, Tolaymat L, Izquierdo L, et al. The effect of a single remote course versus weekly courses of antenatal corticosteroids on functional residual capacity in preterm infants: A randomized trial. Pediatrics 2002; 110: Poltoniemi OM, Kari MA, Tammela O, Lehtonen L, Marttila R, Halmesmaki E, et al. Randomized trial of a single repeat dose of prenatal betame-

10 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, thasone treatment in imminent preterm birth. Pediatrics 2007; 119: Dessens AB, Smolders-de Haas H, Koppe JG. Twentyyear follow-up of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics 2000; 105: Dalziel SR, Lim VK, Lambert A, McCarthy D, Parag V, Rodgers A, Harding JE. Antenatal exposure to betamethasone: psychological functioning and health related quality of life 31 years after inclusion in randomized controlled trial. BMJ 2005; 331: Dalziel SR, Rea HH, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rodgers A, Harding JE. Long term effects of antenatal betamethasone on lung function: 30 year follow up of a randomized controlled trial. Thorax 2006; 61: Anonymous. Antenatal betamethasone: reassuring long-term data. Prescribe Int 2008; 17: Walfisch A, Hallak M, Mazor M. Multiple courses of antenatal steroids: Risks and benefits. Obstet Gynecol 2001; 98: Sawady J, Mercer BM, Wapner RJ, Zhao Y, Sorokin Y, Johnson F, et al. The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network Beneficial Effects of Antenatal Repeated Steroids study: impact of repeated doses of antenatal corticosteroids on placental growth and histologic findings. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: Aghajafari F, Murphy K, Ohlsson A, Amankwah K, Matthews S, Hannah ME. Multiple versus single courses of antenatal corticosteroids for preterm birth: a pilot study. J Obstet Gynaecol Can 2002; 24: Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA, Johnson F, Dudley DJ, Spong CY, et al. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: evaluation of safety and efficacy. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, et al. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroids on maternal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Thorp JA, Jones PG, Knox E, Clark RH. Does antenatal corticosteroid therapy affect birth weight and head circumference? Obstet Gynecol 2002; 99: Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan I, Lee M, MacGregor S, Parilla BV et al. Single vs weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm delivery: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: Shelton SD, Boggess KA, Murtha AP, Groff AO, Herbert WN. Repeated fetal betamethasone treatment and birth weight and head circumference. Obstet Gynecol 2001; 97: Chen XK, Lougheed J, Lawson ML, Gibb W, Walker RC, Wen SW, Walker MC. Effects of repeated courses of antenatal corticosteroids on somatic development in children 6 to 10 years of age. Am J Perinatol 2008; 25: Thorp JA, O Connor M, Belden B, Etzenhouser J, Hoffman EL, Jones PG. Effects of phenobarbital and multiple-dose corticosteroids on developmental outcome at age 7 years. Obstet Gynecol 2003; 101: Wapner RJ, Sorokin Y, Mele L, Johnson F, Dudley DJ, Spong CY, et al. Long-term outcomes after repeat doses of antenatal corticosteroids. N Engl J Med 2007; 357: Crowther CA, Doyle LW, Haslam RR, Hiller JE, Harding JE, Robinson JS. Outcomes at 2 years of age after repeat doses of antenatal corticosteroids. N Engl J Med 2007; 357: Hack M, Fanaroff AA. Outcomes of children of extremely low birthweight and gestational age in the 1990s. Early Hum Dev 1999; 53: Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998; 101:E O Shea TM, Kothadia JM, Klinepeter K, Goldstein DJ, Jackson BG, Weaver RG 3rd, Dillard RG. Randomized placebo-controlled trial of a 42-day tapering course of dexamethasone to reduce the duration of ventilator dependency in very low birth weight infants: Outcome of study participants at 1-year adjusted age. Pediatrics 1999; 104: Shinwell ES, Karplus M, Reich D, Weintraub Z, Blazer S, Bader D, et al. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 83:F

11 584 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, Barrington KJ. The adverse neuro-developmental effect of postnatal steroids in the preterm infant: a systematic review of RCTs. BMC Pediatrics 2001; 1: Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal (<96 hours) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1:CD Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1:CD Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Delayed (>3 weeks) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1:CD American Academy of Pediatrics, Committee on fetus and newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in preterm infants. Pediatrics 2002; 109: Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, Huang CC, Hsieh WS, Lin CH, et al. Outcomes at school age after postnatal dexamethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med 2004; 350: O Shea TM, Washburn LK, Nixon PA, Goldstein DJ. Follow-up of a randomized, placebo-controlled trial of dexamethasone to decrease the duration of ventilator dependency in very low birth weight infants: neurodevelopmental outcomes at 4 to 11 years of age. Pediatrics 2007; 120: Gross SJ, Anbar RD, Mettelman BB. Follow-up at 15 years of preterm infants from a controlled trial of moderately early dexamethasone for the prevention of chronic lung disease. Pediatrics 2005; 115: Jones RA. Randomized, controlled trial of dexamethasone in neonatal chronic lung disease: 13- to 17-year follow-up study: I. Neurologic, psychological, and educational outcomes. Pediatrics 2005; 116: Wilson TT, Waters L, Patterson CC, McCusker CG, Rooney NM, Marlow N, et al. Neurodevelopmental and respiratory follow-up results at 7 years for children from the United Kingdom and Ireland enrolled in a randomized trial of early and late postnatal corticosteroid treatment, systemic and inhaled (the Open Study of Early Corticosteroid Treatment). Pediatrics 2006; 117: Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG, Sinclair JC. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease. Pediatrics 2005; 115: Finer NN, Powers RJ, Simon C, Durand D, Wirtschafter D, Gould JB, for the California Perinatal Quality Care Collaborative Executive Committee. Prospective evaluation of postnatal steroid administration: A 1-year experience from the California perinatal quality care collaborative. Pediatrics 2006; 117: Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, McPhee A, Carlin JB. Low-dose dexamethasone facilitates extubation among chronically ventilator-dependent infants: a multicenter, international, randomized, controlled trial. Pediatrics 2006; 117: Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, McPhee A, Carlin JB; DART Study Investigators. Outcome at 2 years of age of infants from the DART study: a multicenter, international, randomized, controlled trial of low-dose dexamethasone. Pediatrics 2007; 119: Onland W, De Jaegere AP, Offringa M, van Kaam AH. Effects of higher versus lower dexamethasone doses on pulmonary and neurodevelopmental sequelae in preterm infants at risk for chronic lung disease: a meta-analysis. Pediatrics 2008; 122: Watterberg KL, Gerdes JS, Cole CH, Aucott SW, Thilo EH, Mammel MC, et al. Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: a multicenter trial. Pediatrics 2004; 114: Peltoniemi O, Kari MA, Heinomen K, Saarela T, Nikolajev K, Andersson S, et al. Pretreatment cortisol values may predict responses to hydrocortisone administration for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in high-risk infants. J Pediatr 2005; 146: Watterberg KL, Shaffer ML, Mishefske MJ, Leach CL, Mammel MC, Couser RJ, et al. Growth and neurodevelopmental outcome after early low-dose hydrorocortisone treatment in extremely low birth weight infants. Pediatrics 2007; 120: Rademaker KJ, Uiterwaal CS, Groenendaal F, Venema MM, van Bel F, Beek FJ, et al. Neonatal hydrocortisone treatment: neurodevelopmental outcome and MRI at school age in preterm-born children. J Pediatr 2007; 150: Rademaker KJ, de Vries LS, Uiterwaal CS, Groenendaal F, Grobbee DE, van Bel F. Postnatal hydrocorti-

12 Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 56, sone treatment for chronic lung disease in the preterm newborn and long-term neurodevelopmental follow-up. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93:F Shah V, Ohlsson A, Halliday HL, Dunn MS. Early administration of inhaled corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Shah SS, Ohlsson A, Halliday HL, Shah VS. Inhaled versus systemic corticosteroids for the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD