Ústav lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie, Univerzita Komenského Lekárska fakulta Bratislava 2017

Transcript

1 Ústav lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie, Univerzita Komenského Lekárska fakulta Bratislava

2 Zdroj energie Zdroj špecifických lipofilných látok esenciálnych VKK Napomáhajú absorpcii lipofilných vitamínov a steroidných hormónov, liečiv Zásobná forma energie Štruktúrne zložky bunkových membrán Izolačné látky pri zmenách teploty podkožný tuk Ochranná vnútorných orgánov vankúšovým efektom Metabolicky aktívne látky zúčastňujú sa regulačných pochodov v organizme Lipoproteíny zabezpečujú transport lipidov v krvi Signálne látky steroidy, eikozanoidy, kyselina retinová 2

3 1 g LIPIDY SACHARIDY Energia Voda 38 kj 1,07 g 17 kj 0,55 g PROTEÍNY 17 kj 0,41 g 3

4 Deriváty vyšších karboxylových tzv. mastných kyselín - základná stavebná jednotka dvojuhlíkový reťazec (- CH 2 - CH 2 -) Jednoduché (triacylglyceroly, vosky, steridy) Zložené (fosfolipidy, glykolipidy) Deriváty izoprénu (steroidy, terpény, karotenoidy) - základná stavebná jednotka je päťuhlíkový reťazec izoprénu (2-metyl 1,3 butadién) CH 2 = C CH = CH 2 CH 3 4

5 Jednoduché lipidy eikozanoidy VKK lipoproteíny Zložené lipidy Triacylglyceroly (glycerol) Steridy (cholesterol) Vosky (R-OH) Fosfolipidy Glykolipidy Glycerofosfolipidy Sfingoglykolipidy Tuky Oleje Sfingofosfolipidy Glyceroglykolipidy Odvodené lipidy Steroidy Terpény 5

6 Obsahujú len alkohol, VKK alebo zlúčeniny, v ktorých sa tieto viažu esterovou alebo amidovou väzbou Môžeme ich rozdeliť na: nehydrolyzovateľné (vyššie uhľovodíky, vyššie karboxylové kyseliny, vyššie alkoholy, steroly, eikozanoidy, terpény, vitamíny rozpustné v lipidoch. hydrolyzovateľné (triacylglyceroly (najrozšírenejšia skupina), vosky a steridy) 6

7 patria k hydrolyzovateľným lipidom. Okrem alkoholu a VKK obsahujú vo svojej molekule ďalšie, často veľmi polárne zložky, podľa prítomnosti ktorých ich môžeme ďalej rozdeliť na: fosfolipidy (glycerolfosfolipidy, plazmalogény (étery), inozitolfosfatidy a sfingofosfolipidy glykolipidy (cerebrozidy, globozidy a gangliozidy), ktoré niekedy obsahuje zvyšok kyseliny sírovej (sulfolipidy) lipoproteíny (chylomikróny, VLDL, LDL, HDL) 7

8 estery, amidy alebo étery vyšších karboxylových kyselín a alkoholu alifatické KK všeobecný vzorec: R COOH vlastnosti sa menia v závislosti od dĺžky uhľovodíkového reťazca 8

9 prevažuje nepolárny charakter nerozpustné vo vode a v polárnych rozpúšťadlách etanol rozpustné v nepolárnych rozp. (éter, chloroform, benzín) sú bezfarebné bez chuti a zápachu sú ľahšie ako voda, emulgujú v nej majú veľké povrchové napätie prítomnosť dvojitých väzieb znižuje ich bod topenia a zvyšuje ich reaktivitu voči voľným radikálom 9

10 1. Nasýtené - s nerozvetveným C-reťazcom CH 3 - (CH 2 ) n - COOH - s rozvetveným C-reťazcom (kyselina izovalérová CH 3 intermediát metabolizmu) CH CH 2 - COOH CH 3 2. Nenasýtené VKK A. S jednou dvojitou väzbou kyselina palmitoolejová B. S viacerými dvojitými väzbami - 2 dvojité väzby linolová - 3 dvojité väzby linolenová - 4 dvojité väzby arachidónová 10

11 3. Cyklické - kyselina hydrokarpová CH = CH CH (CH 2 ) 10 - COOH CH = CH 4. Hydroxykyseliny - kyselina ricínolejová CH 3 (CH 2 ) 5 CH - CH 2 CH = CH -(CH 2 ) 7 - COOH OH - kyselina cerebrónová - kyselina 2-hydroxynervónová 11

12 názov je odvodený od názvu základného uhľovodíka uhlíkové atómy sú číslované od karboxylu (C č.1) uhlíkový atóm susediaci s karboxylovým (C č.2) = -uhlík uhlíkový atóm č. 3 = - uhlík koncový metylový uhlík = -uhlík (n-uhlík) Pre označenie počtu a polohy dvojitých väzieb sa používa označenie 9- znamená dvojitú väzbu medzi atómami 9 a (β) 2 (α) 1 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOH ω1 ω2 ω3 ω4 ω5 12

13 Systémové názvy - 9:10, 12:13, 15:16-oktadecetriénová Triviálne názvy Kyselina linolénová Skrátený zápis 18 : 3 (9,12,15) tiež ako ω-3 mastná kyselina poloha dvojitých väzieb počet dvojitých väzieb počet uhlíkov C OH O 13

14 14

15 Systémový názov triviálný názov skrátený zápis výskyt 9:10-hexadecénová palmitoolejová 16:1(9) 9:10-oktadecénová olejová 18:1(9) rastl.oleje - olivový 9:10,12:13-oktadecediénová linolová 18:2(9,12) rastl. - slneč. olej 9:10,12:13, 15:16-oktadecetriénová linolénová 18:3(9,12,15) rybí tuk 5:6, 8:9, 11:12, 14:15-eikozatetraénová arachidónová 20:4(5,8,11,14) fosfolipidy Vit. F 1 C 19 H 31 COOH Kyselina arachidónová 15

16 izolované dvojité väzby 16

17 18:2 (9,12) kyselina linolová desaturácia 18:3 (6,9,12) elongácia Kyselina arachidónová vzniká v organizme z linolovej kyseliny nie je esenciálna 20:3 (8,11,14) desaturácia 20:4 (5,8,11,14) kyselina arachidónová 17

18 Geometrická izoméria je podmienená prítomnosťou dvojitých väzieb. Nie je možné otáčanie dvojitej väzby bez porušenia väzbového orbitálu π závisí od orientácie radikálov podľa osi dvojitej väzby Cis izomér substituenty sú na tej istej strane väzby Trans izomér substituenty sú na opačnej strane väzby a b a H H H H b cis trans U kyselín s vyšším stupňom nenasýtenosti existuje viac geometrických izomérov. V organizme sa prirodzene vyskytujú nenasýtené MK v cis konfigurácii 18

19 19

20 20

21 Patria k nim kyselina linolová a linolénová Označujú sa ako esenciálne MK, ľudský organizmus ich nevie syntetizovať, musia byť prijímané potravou Delíme ich na omega-3, -6 a -9 polynenasýtené MK Kyselina arachidónová je prekurzorom eikozanoidov v ľudskom tele môže byť syntetizovaná, ale len z esenciálnych MK Eikozanoidy delíme na prostanoidy (prostaglandíny, prostacyklíny a tromboxány) a leukotriény 21

22 Vhodný substrát pre oxidáciu n 3 PUFA (rybie oleje) po inkorporácii zmena konformácie (znížená dostupnosť pre RO, ROO ) n 6 PUFA (rastlinné oleje) zvýšené aktivity GPx, CAT, SOD n 3 a n 6 PUFA nie sú nebezpečné, ak je dostatočná výbava antioxidantov 22

23 23 23

24 Glycerol CH 2 - CH - CH 2 OH OH OH Cholesterol Triacylglyceroly Steridy Vyšší, jednosýtny nasýtený alkohol cetylalkohol - C16 cerylalkohol - C26 melissylalkohol - C30 CH 3 -(CH 2 ) 25 -OH Vosky Vyšší dvojsýtny nenasýtený alkohol - sfingozín 24

25 Glycerol CH 2 - CH - CH 2 OH OH OH Aminoalkoholy Sfingozín CH 3 -(CH 2 ) 12 -CH=CH-CH-CH-CH 2 -OH OH NH 2 cholín etanolamín serín inozitol 25

26 lipoproteíny terpény eikozanoidy VKK Jednoduché lipidy Zložené lipidy Triacylglyceroly (glycerol) Steridy (cholesterol) Vosky (R-OH) Fosfolipidy Glycerofosfolipidy Glykolipidy Sfingoglykolipidy Tuky Oleje Sfingofosfolipidy Glyceroglykolipidy 26

27 estery a amidy vyšších karboxylových kyselín s alkoholmi prvky C, H, O, N premena voľného karboxylu na ester resp. amid zvyšuje nepolárny charakter lipidu 27

28 1.Triacylglyceroly (neutrálne tuky) Živočíšne kys. palmitová, stearová, olejová (často sprevádzajú cholesterol, tukové farbivá, vitamíny rozpustné v tukoch (A,D,E,K), prípadne uhľovodíky Rastlinné nachádzajú sa v semenách, plodoch, klíčkoch ( popri kyseline palmitovej a olejovej obsahujú aj kyselinu linolovú a linolenovú) 2. Vosky - estery VKK s vyššími jednosýtnymi alebo dvojsýtnymi (voskovými) alifatickými alkoholmi s párnym počtom atómov C. Živočíšne alkoholy s uhlíkmi (cetylalkohol (C16), sfingozín (C18)) Rastlinné - alkoholy s uhlíkmi (cerylalkohol (C26), melissylalkohol (C30)) Vyskytujú sa na povrchu listov a plodov a chránia rastliny pred vonkajšími vplyvmi, mechanickým poškodením, vysušením Steridy estery karboxylových kyselín so sterolmi (cholesterol živočíchy, sitosterol rastliny) 28

29 CH 2 - O - CO-R CH - O - CO-R CH 2 - O - CO-R Triacylglycerol Rovnaké R: Jednoduché triacylglyceroly Rozdielne R: Zmiešané triacylglyceroly Viac nasýtených VKK - tuky Viac nenasýtených VKK - oleje 29

30 CH 2 -OH HOOC-R H 2 O CH 2 -O OC-R CH-OH + CH -OH CH 2 -OH CH 2 -OH Monoacylglycerol 30

31 CH 2 -OH H 2 O CH 2 -O OC-R CH-OH + HOOC-R CH -O OC-R CH 2 -OH CH 2 -OH Diacylglycerol 31

32 CH 2 -OH H 2 O CH 2 -O OC-R CH-OH CH -O OC-R CH 2 -OH + HOOC-R CH 2 -O OC-R Triacylglycerol 32

33 CH 2 -O - OC-R CH 2 -OH CH - O - OC-R 3 H 2 O CH -OH + 3 R-COOH CH 2 -O - OC-R Triacylglycerol HCl Enzým CH 2 -OH Glycerol NaOH 3 R-COONa Mydlo 33

34 Vosky estery nasýtených a nenasýtených VKK (C-14 až C-36) s vyššími jednosýtnymi (C-16 to C-30) alebo dvojsýtnymi alkoholmi R 1 C O O R 2 R 1 zvyšok VKK R 2 zvyšok alkoholu Steridy estery VKK so sterolmi VKK 34

35 Jednoduché lipidy eikozanoidy VKK lipoproteíny Zložené lipidy Triacylglyceroly (glycerol) Steridy (cholesterol) Vosky (R-OH) Fosfolipidy Glykolipidy Glycerofosfolipidy Sfingoglykolipidy Tuky Oleje Sfingofosfolipidy Glyceroglykolipidy Odvodené lipidy Steroidy Terpény 35

36 - estery mastných kyselín a alkoholu, ktoré obsahujú aj ďalšie zložky kyselinu fosforečnú, monosacharidy, kyselinu sírovú, aminoalkohol - amfifilný charakter časť molekuly je nepolárna a iná časť polárna 1. Fosfolipidy VKK, alkohol, kyselina fosforečná, dusíkové zásady Glycerofosfolipidy alkohol glycerol Sfingofosfolipidy alkohol sfingozín 2. Glykolipidy zlúčeniny VKK a sacharidov Glyceroglykolipidy alkohol glycerol Sfingoglykolipidy alkohol sfingozín Cerebrozidy Sulfolipidy (sulfáty glykozylceramidov) Globozidy Gangliozidy 36

37 CH 2 - O - CO - R CH - O - CO - R CH 2 - O - Kyselina fosfatidová P + - O - CH 2 - CH 2 - N(CH 3 ) 3 cholín + - O - CH 2 - CH 2 NH 3 etanolamín + - O - CH 2 CH NH 3 COO - serín 37

38 najrozšírenejšie estery kys. fosfatidových a cholínu: - výskyt vo fázových rozhraniach v membránach buniek - stabilizácia tukových emulzií - zloženie: polárna a nepolárna časť 38

39 fosfatidylkolamín CH 2 O CO R 1 CH 2 O CO R 1 CH CH 2 O O CO R 2 O P O CH 2 CH NH 3 O COOH CH CH 2 O O CO R 2 O P O O OH OH OH OH OH 39

40 CH 2 - O - CO - R CH - OH CH 2 - O - P - O - CH 2 - CH 2 - N(CH 3 ) 3 + Lecitín VKK Fosfolipáza A 2 Lyzolecitín:cholesterol acyltransferáza 40

41 Kardiolipíny kyselina fosfatidová glycerol kyselina fosfatidová

42 aldehyd enolforma aldehydu Vinyléterová väzba CH 2 O CH=CH R 1 CH O CO R O 2 CH 3 CH 2 O P O CH 2 CH 2 N CH 3 O CH 3 plazmenylcholín (plazmalogéncholín) CH 2 O CH=CH R 1 CH O CO R O 2 CH 2 O P O CH 2 CH 2 NH 3 O plazmenyletanolamín (plazmalogénetanolamín) 42

43 CO 2 3 -CH 3 HO CH 2 CH COOH HO - CH 2 - CH 2 NH 2 serín NH 2 CH 3 HO - CH 2 - CH 2 N CH 3 CH 3 + etanolamín cholín 43

44 štruktúrna - v bunkových membránach bunkové emulgátory aktivácia enzýmov dehydrogenáza beta-hydroxymaslovej kyseliny (fosfatidylcholín) 44

45 fosfolipáza A1 fosfolipáza A2 CH 2 O CO R CH 2 O CO R O CH + 3 CH 2 O P O CH 2 CH 2 N CH 3 O CH 3 fosfolipáza C fosfolipáza D 45

46 dôležitá súčasť bunkových membrán - deriváty sfingozínu Sfingomyelíny (= sfingofosfolipidy) - na ceramidy sa viaže fosfocholín alebo fosfoetanolamín najhojnejšie zastúpený sfingofosfolipid - je súčasťou lipoproteínov, ktoré tvoria obal okolo výbežkov (axónov) nervových buniek (elektricky izoluje axóny nervových buniek) 46

47 amidová väzba ceramid ceramid esterová väzba amidová väzba sfingofosfolipid (sfingomyelín) 47

48 Nepolárna časť Polárna časť 48

49 SFINGOGLYKOLIPIDY 1. Cerebrozidy (ceramidmonohexozidy) sfingozín + VKK = ceramid -OH skupina sfingozínu viaže sacharidovú jednotku O-glyk. väzbou 2. Sulfáty glykozylceramidov (cerebrozidsulfáty) = estery cerebrozidov s H 2 SO 4 (viazaná sa sacharid esterovou väzbou) 3. Globozidy (ceramidoligosacharidy) 4. Gangliozidy = (ceramidoligosacharidy) ceramid + oligosacharid (sialová kyselina) GLYCEROGLYKOLIPIDY (u vyšších rastlín a baktérií) - obsahujú jeden zvyšok monosacharidu (glukóza, galaktóza), glycerol, 2 MK 49

50 galaktóza ceramid 50

51 Glyceroglykolipidy Sfingoglykolipidy Cerebrozidy najjednoduhšie sfingoglykolipidy, - CH 2 -OH skupina zreagovala s monosacharidom a vznikli galaktocerebrozidy (prítomné v bunkových membránach neurónov) alebo glukocerebrozidy Gangliozidy sú komplexnejšie, na ceramid je naviazaný oligosacharid, ktorý obsahuje aspoň jednu molekulu sialovej kyseliny, - tvoria základnú zložku bunkových membrán - sú súčasťou špecifických receptorov pre hormóny, bakteriálne toxíny - zohrávajú úlohu v rozpoznávaní buniek a medzibunkovej komunikácii 51 51

52 Neutrálne cerebrozidy obsahujú galaktózu alebo glukózu globozidy Kyslé sulfoglykosfingolipidy (estery kyseliny sírovej) - cerebrozidsulfáty gangliozidy - obsahujú sialovú kyselinu

53 53

54 micely 54

55 Amfifilné molekuly fosfolipidov pri istej koncentrácii (kritická micelárna koncentrácia) vytvárajú vo vodnom prostredí sférické častice nazývané micely. V závislosti na vonkajších podmienkach dokážu fosfolipidy vytvárať dvojvrstvové lipidové štruktúry. Pri rozrušení tejto lipidovej dvojvrstvy sa môže vytvoriť do seba uzatvárajúca sa sférická vezikula - lipozóm. Lipozómy sú vhodné prenášače liečiv, enzýmov, nukleových kyselín. Typy pohybov fosfolipidových molekúl v dvojvrstve: rýchle: rotačno - difúzny pozdĺžno (laterálno) - difúzny ohyb uhľovodíkových reťazcov pomalé: medzivrstvová (transverzná) výmena (tzv. flip - flop) 55

56 56

57 ploché štruktúry o hrúbke niekoľkých molekúl (6-10 nm) zložené s L a B (pomer od 1 : 4 do 4 : 1) Lipidy sú reprezentované neveľkými molekulami nesúcimi hydrofilné a hydrofóbne skupiny vo vodnom prostredí spontánne vytvárajú uzavreté bimolekulárne vrstvy (bariéra pre polárne látky) funkcie membrán sú sprostredkované špecifickými bielkovinami (pumpy, kanály, receptory, enzýmy...) nekovalentné nadmolekulové štruktúry sú asymetrické vonkajší a vnútorný povrch sa navzájom odlišujú sú to tekuté štruktúry 57

58 kontrolujú vstup substrátov a ďalších molekúl, ktoré majú byť v bunke alebo organelách modifikované alebo rozložené kontrolujú výstup produktov z organel a buniek pre ich použitie, ako aj výstup odpadových produktov bunkových procesov zohrávajú centrálnu úlohu v bunkovom rozpoznávaní podieľajú sa na bunkovej komunikácii udržujú rôzne rozloženie iónov na oboch stranách membrány, tieto koncentračné gradienty sa využívajú pri tvorbe chemických alebo elektrických signálov pri prenose nervových impulzov a svalovej kontrakcii a pri transporte ďalších iónov cez bunkovú membránu (sekundárny aktívny transport) 58

59 Model tekutej mozaiky Základné tvrdenia týkajúce sa modelu: membránové fosfolipidy a glykolipidy sú uložené v podobe dvojvrstvy. Lipidická dvojvrstva hrá dvojakú úlohu je súčasne rozpúšťadlom pre integrálne bielkoviny membrány a aj bariérou priepustnosti určitá časť membránových lipidov je špecificky viazaná s určitými membránovými bielkovinami a je nevyhnutná pre ich funkciu membránové bielkoviny voľne difundujú v lipidickom matrixe v laterálnom smere, ale nemôžu sa premiestňovať v priečnom smere, t. j. od jedného povrchu k druhému 59

60 Membrána proteíny - 50% lipidy - 45% iné lipidové látky - 5% Lipidy Fosfolipidy - 50% Glykolipidy - 25% Sfingomyelíny % Cholesterol - do 25% V bunkách: Nervové bunky - 80% Iné - 50% Mitochondrie - 20% 60

61 - sú asymetrické v štruktúrnom aj vo funkčnom zmysle vonkajšia strana chol. sfingomyelín fosf.cholín vnútorná strana chol., fosf. serín, fosf.etanolamín, fosf.cholín Asymetria lipidov - vonkajšia strana membrány - sfingomyelín, fosfatidylcholín - vnútorná strana membrány - fosfatidylserín a fosfatidyletanolamín - chvosty karboxylových kyselín vonkajšej strany membrány sú viac nasýtené, a tým menej tekuté - náboj majú len fosfatidylseríny, a preto vnútorná strana membrány sa líši aj nábojom Asymetria bielkovín - glykolipidy len vo vonkajšej strane membrány 61

62 aktívne komplexy biomolekúl podieľajúce sa na prenose signálov cez bunkové membrány sú často organizované v špecifických mikrodoménach, ktoré sa nazývajú lipidové rafty. Lipidové rafty sú membránové kompartmenty bohaté na cholesterol a sfingolipidy. Ďalšou zložkou sú fosfolipidy s acylovými reťazcami nasýtených mastných kyselín. Lipidové rafty sa nachádzajú vo všetkých typoch buniek. 62

63 1. časť membrány bez raftu 2. lipidový raft 3. lipidový raft spojený s transmembránovým proteínom 4. membránový proteín, ktorý nie je súčasťou raftu 5. glykozylovaný membránový proteín (glykoproteín) a lipid (glykolipid) 6. GPI-ukotvený proteín 7. cholesterol 8. glykolipid 63

64 sprostredkovaný transport látok cez membrány katalytická funkcia špecifická väzba signálnych molekúl prenos signálu cez membránu nositelia antigénových determinantov dynamické štruktúry receptory bielkoviny potrebné pre udržanie tvaru a povrchu membránových štruktúr 64

65 integrálne (transmembránové) ich bielkovinové reťazce prechádzajú cez membránu viazané prostredníctvom lipidovej kotvy periférne

66 tri domény (cytozolová, necytozolová a membránová) pevná väzba v membráne sú to často glykoproteíny funkcia: receptory pre hormóny, liečivá a iné bioregulačné látky receptory, pomocou ktorých sa bunky rozlišujú a komunikujú spolu transportné bielkoviny translokátory patria sem komplexy oxidoreduktáz dýchacieho reťazca, Na + /K + -ATPázy, receptory pre neurotransmitery

67 Typy kotviacich lipidov: jednoduché vyššie karboxylové kyseliny (kyseliny myristová a palmitová) nenasýtené izoprenoidy (farnezyl a geranyl) glykozylfosfatidylinozitol (GPI). Táto kotva obsahuje dva reťazce VKK, ktoré sa viažu do lipidovej dvojvrstvy GPI kotva je typická pre proteíny na necytozolovej strane membrány Cez kotvu sa viažu napr. acetylcholínesteráza erytrocytov, alkalická fosfatáza v čreve a placente alebo klatrín, ktorý sa uplatňuje pri endocytóze.

68 68

69 viažu sa pomerne slabými, väčšinou elektrostatickými interakciami s polárnymi skupinami povrchu membrán v podmienkach in vitro ich môžeme ľahko oddeliť zmenou ph alebo iónovej sily periférne membránové proteíny sú často blízke globulárnym bielkovinám Funkcia: - spevňujú štruktúru membrány, napr. spektrín v Ery - transport elektrónov v dýchacom reťazci - cytochróm c - intracelulárny prenos signálu 69

70 L I P O P R O T E Í N Y 70

71 Vlastnosť Chylomikróny VLDL LDL HDL Molekulová hmotnosť 10 9 až až až až Priemer častíc (nm) 75 až až TAG (%) 80 až CHOL (%) Fosfolipidy (%) Proteíny (%) 1 až Polčas biol. rozpadu 15 min niekoľko hod 3 dni 4 dni Priemerná koncentrácia v plazme (mg/ml) M 200 až Ž 200 až

72 72

73 podľa hustoty pomeru L : P zloženia lipidov Apo B-48, ApoA exogénny metabolizmus lipidov TAG (84%) Tvoria sa v črevných bunkách Uvoľňujú sa do cirkulácie cez lymfu Pomer L : P (100 : 1) 73

74 ApoB-100, Apo-C tvorba v pečeni z endogénne tvorených lipidov TAG (40-60%), FL (18-23%), CH-ester (11-19%) po uvoľnení TAG tvorí LDL (môže vytrhnúť CH-ester z HDL) Pomer L : P (9 : 1) 74

75 ApoB-100 z cirkulácie sa do pečene a tkanív dostáva endocytózou transport CH (13%) a CH-ester (36-49%) do buniek po hydrolýze VKK sa CH využíva na výstavbu membrán, syntéza žlčových kyselín... CH uvoľnený z LDL inhibuje endogénnu syntézu CH Pomer L : P (4 : 1) 75

76 ApoE, ApoC, ApoA syntetizované v pečeni továreň na syntézu CH-esterov HDL vychytáva CH z periférnych tkanív CH-ester (22-38%), CH (10%) Pomer L : P (1 : 1) 76

77 Aterogénne frakcie LP = VLDL, MID C, MID B, LDL 3-7 Neaterogénne frakcie LP = MID A, LDL1, LDL2, HDL 77

78 0 pred podávaním produktu 8 týždňov podávania produktu 16 týždňov podávania produktu 78

79 Cyklopentanoperhydrofenantrén Sterán 79

80 C10 trans cis 5α - gonan 5ß - gonan A/B - trans B/C - trans C/D - trans A/B - cis B/C - trans C/D - trans 80

81 Číslovanie atómov uhlíka v derivátoch α a ß - gonánu 81

82 estrán (C18) ženské pohlavné hormóny - estrogény androstán (C19) mužské pohlavné hormóny - androgény, testosterón pregnán (C21) ženské pohlavné hormóny, kortikoidy gestagény cholán (C24) žlčové kyseliny, kyselina cholová cholestán (C27) živočíšne steroly, provitamíny D, cholesterol ergostán (C28), stigmastán (C29) - fytosteroly 82

83 1. Steroly 2. Žlčové kyseliny 3. Hormóny: pohlavné (androgény, estrogény, gestagény) kôry nadobličiek (kortikoidy) 4. Provitamíny D 5. Kardiotonické steroidy (patria k heteroglykozidom) 6. Steroidné sapogeníny 7. Steroidné alkaloidy 83

84 - zoosteroly - fytosteroly (5-cholesten-3ß-)ol (5-stigmasten-3ß-)ol Ergosterol (C 28 ) je provitamínom ergokalciferolu (vitamínu D 2 ) 84

85 je materskou molekulou všetkých steroidov v ľudskom organizme je východiskovou molekulou pre syntézu žlčových kyselín a steroidných hormónov (pohlavné hormóny, gluko- a mineralokortikoidy) je zložkou plazmatických membrán negatívne vlastnosti cholesterolu: - tvorba žlčových kameňov - aterosleróza Plazmatické hladiny cholesterolu 4 7 mm (nad 5 mm rizikové) z toho 2/3 esterifikované 85

86 1. Esterifikácia cholesterolu: enzým lecitín:cholesterolacyltransferáza (LCAT) prenos acylu mastnej kyseliny na OH skup. cholesterolu v polohe 3 lipoproteíny osud 80-90% exogénne prijatého cholesterolu 2. Cholesterol syntetizovaný v pečeni: podlieha modifikáciám pri zachovaní steroidného jadra rýchlo sa premieňa - polčas rozpadu - dni asi 75% sa premení na žlčové kyseliny malé množstvo nemodifikovaného cholesterolu je transportovaného žlčou do čriev pôsobením mikroorganizmov cholestanol 3. Cholesterol syntetizovaný v koži premena na 7-dehydrocholesterol hormón D (kalcitriol) 4. Transport cholesterolu do kôry nadobličiek a pohlavných žliaz syntéza steroidných hormónov 86

87 Kyselina cholová - základná žlčová kyselina - jej konjugáciou s glycínom vzniká kyselina glykocholová - jej konjugáciou s taurínom vzniká kyselina taurocholová - soli žlčových kyselín (glykocholát a taurocholát) Význam: emulgácia tukov v čreve, exkrécia cholesterolu OH OH H C OH C N CH 2 COOH O O HO H OH HO H OH Kyselina cholová Kyselina glykocholová Kyselina taurocholová 87

88 Primárne - kyselina cholová a chenodeoxycholová - syntéza v pečeni Sekundárne deoxycholová a lithocholová - vznikajú v tenkom čreve bakteriálnou činnosťou - spätne resorbované Význam: emulgácia tukov v čreve, exkrécia cholesterolu 88

89 Mužské pohlavné hormóny (androgény) Ženské (gynekogény) estrogény gestagény Kortikoidy glukokortikoidy mineralokortikoidy Steroidné hormóny: - nie sú uskladňované, ale po syntéze hneď uvoľnené z bunky - všetky sú odvodené od cholesterolu - enzýmy, ktoré produkujú steroidné hormóny z cholesterolu sú lokalizované v mitochondrii a hladkom ER - sú rozpustné v tukoch, a preto voľne prechádzajú cez bunkovú membránu 89

90 C27 C19 C21 C21 C18 C21 90

91 Zohrávajú dôležitú úlohu v : regulácii metabolizmu glukózy (glukokortikoidy) kortizol podporuje glukoneogenézu a tvorbu glykogénu regulácii rovnováhy elektrolytov v telových tekutinách, a tým aj hospodárenie s vodou aldosterón ovplyvňuje reabsorpciu iónov Na +, Clˉ a HCO 3ˉ v tubuloch obličky, a tým aj množstvo vody reprodukcii Steroidy tiež zohrávajú úlohu v zápalovej odpovedi, stresovej odpovedi, metabolizme kostí, kardiovaskulárnej funkcii, v správaní, poznávaní a nálade 91

92 Vitamín D 2 ergosterol erkalciol, ergokalciferol Vitamín D 3 7-dehydrocholesterol kalciol, cholekalciferol 92

93 93

94 Arachidónová kyselina C 20:4 (5, 8, 11, 14) 94

95 Kyselina arachidónová Cyklooxygenáza 5-Lipoxygenáza 12-Lipoxygenáza endoperoxidy PGG 2, PGH 2 5-HPETE 12-HPETE Tromboxány Prostacyklíny Prostaglandíny Leukotriény HETE 95

96 Kyselina arachidónová cyklooxygenáza peroxidáza PGG 2 PGH 2 endoperoxidy izomeráza reduktáza PCI 2 TXA 2 PGE 2 PGF 2 Prostacyklíny Tromboxány Prostaglandíny (endotelium) (krv. doštičky) (obličky a iné org.) (veľa orgánov) 96

97 97

98 Primárne 98

99 kyselina prostánová Prostaglandíny: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF 99

100 Von Euler - izoloval z prostaty, Begstrom (1962) - štruktúra (1982 Nobelova cena) koncentrácia regulovaná potravou krátka životnosť malé množstvo lokálne hormóny systémové regulátory orgánov: - hladké svalstvo - srdcový sval - endokrinné žľazy - CNS - imunitný systém 100

101 účinok závislý od koncentrácie modulátory procesov (camp, cgmp) využitie v terapii: PGE 2 : vazodilatácia relaxácia hladkého svalstva indukcia pôrodných bolestí PGF 2 : vazokonstrikcia kontrakcia hladkého svalstva stimulácia uterinnej kontrakcie 101

102 Vznikajú v trombocytoch, ½ t = 1 min Podmieňujú agregáciu krvných doštičiek Majú vazokonstrikčný účinok Inhibujú tvorbu camp Podieľajú sa na zvýšení intracelulárneho Ca 2+ C COOH 20 C 7 O 12 C 8 Kyselina trombánová 10 2

103 10 3

104 (v endoteli) deriváty kyseliny prostánovej kratší reťazec je modifikovaný uzavretím ďalšieho cyklu má vplyv na relaxáciu ciev zvyšuje syntézu camp stimuluje trombolýzu

105 Ser OH Acetylsalicylová kyselina COOH O - CO - CH 3 aktívna cyklooxygenáza H 3 C - CO - O COOH OH Kyselina salicylová Inaktívna cyklooxygenáza 10 5

106 Paracetamol acetaminofén Ibuprofén 106

107 Kyselina arachidónová 5-lipoxygenáza 5-HPETE GSH LTA 4 (leukocyty, krvné doštičky, srdce, pľúca) H 2 O LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTB 4 107

108 regulujú funkciu PMNL, Eo regulujú uvoľňovanie lyzozómových enzýmov regulujú kontrakciu bronchiálneho svalstva zužujú dýchacie cesty menia priepustnosť ciev 108

109 Samuelsson Goetzl - najúčinnejšie eikozanoidy- účinok je x vyšší ako účinok histamínu LTC, LTD, LTE = pomaly reagujúca substancia anafylaxie Peptidoleukotriény (=leukotriény typu C, D, E, F) LTC x - s glutatiónom ( -Glu Cys Gly ) LTD x - Cys - Gly LTE x - Cys LTF x - Cys - Glu 109

110 OOH COOH 5-HPETE O LTA 4 H 2 O 1/2 t = 4 hod HO OH GSH LTB 4 OH S Cys Gly LTC 4 Glu

111 Nadmerné ukladanie tukov spôsobuje obezitu. Abdominálna obezita je rizikový faktor infarktu myokardu a DM Porušený metabolizmus cholesterolu a lipoproteínov vedie k ateroskleróze a KVO Pri DM dochádza k poruche metabolizmu MK, čo vedie ku ketonémii a ketóze 111

112 112

113 Prenos elektrónov v dýchacom reťazci mitochondrií Metabolizmus kyseliny arachidónovej Reakcie cytochrómu P 450 Profesionálne fagocyty Systémy NO syntázy Zápal Reakcie zahŕňajúce ióny prechodných prvkov 113

114 Cigaretový dym Znečistenie životného prostredia Radiácia Chemoterapeutiká Ozón Niektoré pesticídy, organické rozpúšťadlá 114

115 LH LOOH Primárna iniciácia ROO., RO.,. OH Propagácia Sekundárna iniciácia Propagácia Peroxidácia Lipidov nezávislá od LOOH Peroxidácia lipidov Peroxidácia Lipidov závislá od LOOH LOOH 115

116 Iniciácia: LH + OH L + H 2 O Propagácia: L + O 2 LOO + LH Rozvetvenie: LOOH 2LOOH LOO LOOH + L LO + OH LOO + LO + H 2 O Terminácia: LOO + L LOOL LOO + LOO LOOL + O 2 116

117 Tvorba MDA Pentán MDA MDA HOC-CH 2 -COH 11 7

118 Sú to prírodné látky, prevažne rastlinného pôvodu (alifatické i cyklické) s rozmanitou biologickou funkciou. Základná štruktúrna jednotka: Izoprén (2-metyl 1,3 butadién) CH 2 = C CH = CH 2 I CH 3 Všeobecný vzorec (C 5 H 8 ) n Sú podstatnou zložkou rastlinných silíc (éterických olejov) a živíc 118

119 Názov Počet izoprénových jednotiek Sumárny vzorec monoterpény n = 2 C 10 H 16 (geraniol, mentol, tymol, gáfor) seskviterpény n = 3 C 15 H 24 (farnezol v pomarančovom, jazmínovom éterickom oleji, difarnezyl súčasť vitamínu K 2) diterpény n = 4 C 20 H 32 (fytol súčasť chlorofylu a vitamínov A) triterpény n = 6 C 30 H 48 (skvalén medziprodukkt pri biosyntéze cholesterolu a iných steroidov) tetraterpény n = 8 C 40 H 64 (karotenoidy β-karotén, lykopén, xyntofyl) polyterpény (prírodný kaučuk latex, gutaperča) 11 9

120 Monoterpény CH 3 CH 3 Základná štruktúra Geraniol Citral CH 3 C = CH CH 2 CH 2 C = CH CH 2 - OH geraniol (olej z eukalyptu a ruží) Mentol Limonén Karvón Borneol Gáfor Alifatické, cyklické

121 Seskviterpény CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 - C = CH CH 2 CH 2 C = CH CH 2 - CH 2 C = CH CH 2 - OH farnezol (v pomarančovom, jasmínovom 7 éterickom oleji ) Difarnezol súčasť vit. K 2 (farnochinón) Diterpény Fytol súčasť chlorofylu a vitamínov E, K 12 1

122 Triterpény Skvalén medziprodukt pri biosyntéze cholesterolu a iných steroidov CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 27 HO

123 Tetraterpény lykopén ß-karotén vitamín A 12 3

124 Izoprén (C5) Skvalén (C30) HO Cholesterol (C27) 12 4

125 Alfa-tokoferol Beta-karotén Ubichinol 125