Fiziopatologia echilibrului hidroelectrolitic (II)

Transcript

1 Fiziopatologia echilibrului hidroelectrolitic (II)

2 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 1. deshidratarea extracelulară izotonă (pierderi excesive de lichid izoton din compartimentul EC) 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (acumulări excesive de lichid izoton în compartimentul EC)

3 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 1. deshidratarea extracelulară izotonă Deshidratarea extracelulară izotonă apare prin pierdere din sectorul EC de apă şi Na +, în aceeaşi proporţie cu cea existentă în plasma normală (fluidul pierdut este izoton - are aceeași osmolalitate cu cea plasmatică). Na + seric are valori normale. Cauze de deshidratare izotonă pot fi: - diareea și vărsăturile, în special: - la copii: - prin insuficienta maturare a mecanismelor de reglare - prin insuficienta aportului de lichide - la vârstnici, prin insuficiențele de organ asociate care reduc posibilitățile de compensare - hemoragiile acute (medii și severe); - arsurile severe, cu pierdere de plasmă (inflamația induce o permeabilitate crescută a capilarelor). Consecința fiziopatologică majoră a deshidratării EC este hipovolemia care poate evolua, în funcție de severitatea pierderilor hidroelectrolitice, către șoc hipovolemic.

4 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) Hiperhidratarea extracelulară normotonă (izotonă) se produce prin acumularea în sectorul EC de apă şi Na + în aceeaşi proporţie cu cea existentă în plasma normală (fluidul acumulat este izoton - are aceeași osmolalitate cu cea plasmatică tonicitatea EC nu se modifică). Na + seric are valori normale. Edemele reprezintă hiperhidratări normotone (izotone) localizate în spaţiul interstiţial. Schimbul de apă prin peretele capilar, între vas şi interstiţiu, depinde de starea echilibrului dintre forțele Starling: - gradientul de presiune hidrostatică; - gradientul de presiune coloidosmotică (proteine). Cu excepția proteinelor plasmatice, restul solviților osmotic activi se mișcă liber, între plasmă și interstițiu.

5 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) EDEMELE: acumularea de lichide in spatiul interstitial, prin dezechilibrul procesului de filtrare normal

6 Schimburile de apă prin peretele capilar Capăt arterial Δp h = 35 mmhg Δp c = 22 mmhg Δ p h - Δp c = 13 mm Hg (predomină p h ) Capăt venos Δp h = 15 mmhg Δp c = 22 mmhg Δ p c - Δp h = 7 mm Hg (predomină p c )

7 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) Principalele mecanisme generatoare de edeme sunt: - creșterea presiunii hidrostatice din capilar (Ph c ); - scăderea presiunii coloid osmotice plasmatice (P c ) - creșterea presiunii osmotice interstitiale (P i ), prin creșterea concentratiei de Na sau de proteine; - scăderea drenajului limfatic al lichidului interstițial (prin obstrucția vaselor limfatice) - creșterea permeabilității capilare.

8 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Edemele apar ca rezultat al depășirii mecanismelor compensatorii (factori de siguranță împotriva edemelor) care se opun formării acestora. Fiecărui mecanism generator de edeme (mecanism patogenic) îi corespund factori de compensare specifici.

9 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Mecanisme de compensare a creșterii presiunii hidrostatice capilare 1. Complianța scăzută a lichidului interstițial, cât timp presiunea hidrostatică a lichidului interstițial (Ph i ) se menține în zona valorilor negative (valoare normală = -3 pana la -5 mmhg) 2. Capacitatea de creștere a drenajului limfatic, de până la ori valoarea normală, cu efecte: - previne creșterea Ph i la valori pozitive (poate să compenseze eficient creșterea Ph i, până la 7 mmhg) - scăderea concentrației proteice în lichidul interstitial, cu scăderea presiunii coloid osmotice interstițiale (P i ) și scăderea presiunii nete de filtrare (PNF) din capilar către interstițiu (capacitatea maximă de compensare este de 7 mmhg). * Rezultă că pentru depășirea mecanismelor de compensare (și instalarea edemelor) este necesară o creștere a Ph c de peste mmhg, respectiv, o dublare a presiunii hidrostatice intracapilare.

10 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Mecanisme de compensare a creșterii presiunii hidrostatice capilare Creșterea Ph c (mecanism generator de edeme) poate fi consecința: - creșterii Ph c la capătul arteriolar al capilarului (secundar creșterii presiunii hidrostatice arteriolare); - creșterii Ph c la capătul venos al capilarului (secundar creșterii presiunii hidrostatice venoase).

11 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Mecanisme de compensare a creșterii presiunii hidrostatice capilare * Creșterea Ph c la capătul arteriolar al capilarului (secundar creșterii presiunii hidrostatice arteriolare) declanșează un reflex constrictor al sfincterului precapilar, cu efecte de: a) Reducere a suprafeței de schimb scade transvazarea capilară (scade direct filtrarea capilară) b) Creștere a rezistenței la flux creșterea presiunii hidrostatice arteriolare creșterea filtrării capilare creșterea volumului lichidului interstițial și, secundar, a Ph i (se opune filtrării capilare) - până când Ph i devine pozitivă, complianța redusă a țesutului interstițial face ca acumularea suplimentară de lichid să fie redusă (totuși, creșterea Ph i este un factor care se opune transvazării); - pe măsură ce crește filtrarea capilară crește volumul lichidul interstitial - Creșterea rezistenței la flux: crește drenajul limfatic scade P i (se opune filtrării capilare). - inițial induce creșterea transvazării, - ulterior, prin acumularea interstițială de lichid, se generează două modificări presionale cu efect sinergic (se opun filtrării), respectiv, cresterea Ph i și scăderea Pi (prin efect de diluție a lichidului interstițial). Ambele mecanisme compensatorii (a și b) sunt depășite, pe măsură ce se acumulează tot mai mult lichid in interstitiu și complianța țesutului interstițial crește.

12 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Mecanisme de compensare a creșterii presiunii hidrostatice capilare * Creșterea Ph c la capătul venos al capilarului (secundar creșterii presiunii hidrostatice venoase) prin: dilatare venoasă (prin cresterea presiunii hidrostatice, de ex: in insuficienta cardiaca) obstrucție venoasă (tromboze) - Inițial, prin creșterea compresiei exercitată asupra spațiului interstițial, crește Ph i (se opune filtrării). - Dacă presiunea venoasă crește în continuare, acest mecanism compensator este depășit prin dilatarea porilor vasculari este favorizată transvazarea.

13 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Mecanisme de compensare a scăderii presiunii coloidosmotice plasmatice (P c ) Hipoproteinemia determină scăderea presiunii coloid-osmotice plasmatice (P c ), cu reducerea gradientului coloid-osmotic transcapilar este favorizată transvazarea. Creșterea lichidului interstițial determină: creșterea Ph i (se opune transvazării); scăderea concentrației de proteine în interstițiu (prin diluție) scăderea inițială a Pi restabilirea gradientul coloidosmotic transcapilar (se opune trasvazării excesive). Accentuarea hipoproteinemiei depășirea mecanismelor compensatorii scăderea volumului circulator stimularea aldosteronului retenție de Na + și H 2 O creșterea Ph c în condițiile existenței unei P c scăzute (prin persistența hipoproteinemiei) accentuarea edemelor

14 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Factori de compensare - Mecanisme de compensare a creșterii permeabilității capilare Creșterea permeabilitatii capilare permite trecerea proteinelor plasmatice (prin porii capilari) în interstitiu, cu creșterea P i și scăderea gradientului de presiune coloidosmotică transcapilară, acționează ca un factor de creștere a transvazării. Acumularea de lichid în spațiul interstițial induce: creșterea drenajului limfatic, cu scăderea P i (se opune transvazării) creșterea Ph i (se opune transvazării)

15 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Clasificarea edemelor în funcție de teritoriul afectat - 1. Edemele sistemice sunt produse de factori patogeni care acţionează sistemic. 2. Edeme regionale afectează doar anumite teritorii. 3. Edemele locale apar prin creşterea localizată a permeabilităţii capilare

16 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Edeme sistemice - 1. Edemele sistemice sunt produse de factori patogenici care acţionează sistemic: - creşterea cu caracter generalizat a Ph c : - retenţie hidrosalină importantă (hiperaldosteronism, exces de ADH, aport excesiv de sare in IRC, etc.); - stază venoasă sistemică (IC dreaptă, pericardită constrictivă); - scăderea P c prin hipoalbuminemie - deficit de sinteză hepatică a proteinelor: insuficienţă hepatica - pierderi de proteine: sindrom nefrotic, gastroenteropatie exsudativă - deficit de aport și de absorbție a proteinelor: sindroame de malnutriţie şi malabsorbţie - scăderea drenajului limfatic al lichidului interstiţial cu caracter sistemic (IC dreaptă cu stază venoasă retrogradă). - creşterea cu caracter sistemic a permeabilităţii capilare (hipoxie severă, șoc toxicoseptic, șoc anafilactic).

17 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Mecanisme de producere a edemelor - 1. Creşterea sistemică a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor (Ph c ) În insuficiență cardiacă congestivă, scăderea DC, cu scăderea VSCE și hipoperfuzie renală activare SRAA hiperaldosteronism secundar și hipersecreție de ADH retenție hidrosalină ca mecanism compensator de restabilire a VSCE și a DC. Retenția hidrosalină creșterea Ph c creșterea volumului EC, inclusiv a lichidului interstițial este întreținută hiperhidratarea interstițială (mecanism de autoîntreținere a edemelor). Edemele de cauză cardiacă sunt localizate în special decliv și se accentuează seara prin însumarea efectului de creștere a presiunii hidrostatice cu cel de scădere a întoarcerii venoase (accentuat de gravitație)

18 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - fenomenul de scăpare aldosteronic Fenomenul de scăpare aldosteronic reprezintă fenomenul de autolimitare a retenției de Na + la un individ sănătos (în condițiile unui aport crescut de Na + ) sau în hiperaldosteronismul primar, care se explică prin: - Creșterea inițială a aportului de Na + retenție de Na + crește presiunea de perfuzie renală scade reabsorbția proximală de Na + crește aportul de Na + la nivelul maculei scade nivelul de aldosteron scade absorbția distală crește natriureza - Creșterea volemiei (prin retenția de Na + si H 2 O) cresc peptidele natriuretice este inhibată reabsorbția distală a Na + Senbulingham Essentials of Medical Physiology Mecanismul de scăpare aldosteronic explică și absența edemelor în hiperaldosteronismul primar.

19 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Mecanisme de producere a edemelor: fenomenul de scăpare aldosteronic in IC In IC sau in ciroza hepatica, mecanismul de scăpare aldosteronic este alterat prin efectele neuroumorale induse de afecțiunea de bază. In IC, vasoconstricția renală are ca efecte: - Scăderea RFG - Scăderea presiunii de perfuzie renală - Creșterea activității alfa adrenergice - Creșterea nivelului de ANG II determină scăderea aportului de Na + distal și dispariția fenomenului de scăpare aldosteronic, adică persistența acțiunii aldosteronului și retenția excesivă de Na + și H 2 O. In IC, crește T 1/2 a aldosteronului prin scăderea fluxului hepatic, în special la efort reduce catabolismul ALDO nivelul plasmatic al ALDO mentinut la valori ridicate Clin J Am Soc Nephrol 5: , 2010

20 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Mecanisme de producere a edemelor - 2. Scăderea presiunii coloid-osmotice plasmatice (prin hipoproteinemie, în special hipoalbuminemie) se poate produce prin: - deficit sever de aport/absorbție proteic/ă: malnutriţie și malabsorbţie; - deficit de sinteză proteică: insuficienţă hepatică (în ciroza hepatică); - pierderi de proteine - renale: sindrom nefrotic (proteinurie > 3.5g/zi), în glomerulonefrite (nefropatia diabetică); - digestive: gastroenteropatie cu pierdere de proteine; - cutanate (dermatite, arsuri); - mecanismul mixt (în sindromul de realimentare ce apare la pacienții malnutriți pe o perioadă lungă de timp care primesc, brusc, cantități crescute de alimente) presupune asocierea: - deficitului proteic (instalat în perioada lipsei de alimentare); - creșterii presiunii hidrostatice capilare, prin retenția hidrosalină (instalată în perioada de realimentare bruscă) indusă de: - NaCl din alimentație absorbție de apă la nivel intestinal; - nivelul crescut al insulinemiei în perioada re-alimentării induce creșterea reabsorbției tubulare de Na + și de apă (activarea serum glucocorticoid regulated kinase = Sgk1, o enzimă care activează canalele ENaC ) Edemele secundare hipoproteinemiei sunt localizate în special în țesuturile moi (pleoape, față) și tind să fie mai pronunțate dimineața, datorită clinostatismului nocturn.

21 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Mecanisme de producere a edemelor - 3. Scăderea drenajului limfatic al lichidului interstiţial: creșterea presiunii hidrostatice interstițiale (Ph i ) datorită creșterii volumului interstițial Ph i devine pozitivă crește complianța țesutului interstițial (este favorizată retenția de apă în interstițiu); creșterea presiunii coloid osmotice interstiale (P i ) datorită scăderii drenajului proteinelor interstițiale favorizează retenția interstițială de apă. Mecanisme de scădere a drenajului limfatic generalizat: a) stază venoasă retrogradă, cu scăderea drenajului limfatic din ductul toracic si ductul limfatic drept in venele mari (în insuficiența cardiacă dreaptă) edem generalizat N Engl J Med 2007;356: b) mecanism mixt (local si sistemic): în sindromul mediastinal Obstrucția venei cave superioare (v.cs) creșterea presiunii până la mmhg (normal: 2-8 mmhg) blocaj de drenaj limfatic edem in pelerina (+ edem laringian, nazal, edem cerebral) compromiterea întoarcerii venoase sistemice (prin compresia v. CS sau prin compresie directă cardiacă stază sistemică In timp (aprox 2 săptămâni), prin creșterea presiunii în v.cs dezvoltarea de colaterale către v. CI și v.azygos vizualizarea circulației colaterale presupune o evoluție de cel puțin 2 săptămâni a obstrucției

22 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Mecanisme de producere a edemelor - 4. Creşterea permeabilităţii capilare determină un transfer de proteine din capilar în interstiţiu reducerea gradientului de presiune coloidosmotică transcapilar extravazare. Leziunile endoteliale (prin agenți bacterieni, virali, termici sau traumatici) generează un răspuns inflamator cu eliberare de mediatori ai răspunsului imun care cresc permeabilitatea capilară (citokine, histamină, prostaglandine, bradikinine etc.). Pot fi: a) Locale b) Sistemice: - șocul anafilactic: eliberarea de anafilatoxine si histamină - hipoxia severă generalizată (ex: șoc hipovolemic, toxicoseptic) prin: - acidoza metabolica (efect vasodilatator direct) - eliberare de citokine (IL1, IL6, TNFα): - Efect direct asupra celulelor endoteliale - cresterea activitatii ciclooxigenazei si sinteza de PGI2 - cresterea oxid nitric sintetazei endoteliale inductibile vasodilatație - acțiunea directă a toxinelor bacteriene (în șocul toxico-septic) - Efect indirect prin chemoatracție leucocitară si distrucție de perete vascular - arsuri pe suprafețe întinse: - crestere temperatură locală eliberare de histamina din mastocite vasodilatatie - activare macrofage eliberare de radicali liberi de O 2 leziuni microvasculare

23 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Edeme regionale - 2. Edemele regionale (afectează doar anumite teritorii) pot apărea prin: - creşterea Ph c - insuficienţa venoasă cronică: staza venoasă creşterea Ph c - tromboze/tromboflebite obstrucţii venoase creşterea Ph c - scăderea drenajului limfatic (diminuarea numarului de ganglioni limfatici funcționali) prin: - rezecții chirurgicale ganglionare (în neoplazii); - distrucție de ganglioni limfatici (prin iradiere); - proceselor inflamatorii (limfangite); Exemplu: filarioza limfatică (filaria este un parazit filiform ce determină obstrucții ale vaselor limfatice). expresia clinică este limfedemul

24 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Ascita - Ascita este o formă particulară de edem regional reprezentand acumularea hidrică la nivelul cavităţii peritoneale. Apare în situații patologice diverse: - boli hepatice cronice (ciroza hepatică decompensată vascular) cel mai frecvent; - insuficientă cardiacă (ciroza cardiacă); - sindrom nefrotic; - tumori peritoneale.

25 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Ascita - Mecanisme de apariție a ascitei a. creşterea presiunii hidrostatice în capilarele sinusoide hepatice: - prin fibroză și ocluzie venoasă - prin cresterea presiunii in sistemul port peste 12 mmhg (HTP); b. scăderea P c (hipoalbuminemie, prin deficit de sinteză hepatică proteică); c. scăderea drenajului limfatic hepatic prin alterarea arhitecturii hepatice normale; d. afectarea funcției de detoxifiere/inactivare hepatică: - scade catabolizarea aldosteronului agravarea retenției hidrice - scade inactivarea toxinelor resorbite din intestin endotoxinemie bacteriile intestinale - stimularea sintezei de NO efect vasodilatator accentuarea reducerii VSCE activare SRAA hiperaldosteronism secundar secreție crescută de ADH

26 - ASCITA DIN CIROZA HEPATICA - Ciroza hepatica Scădere a inactivării toxinelor resorbite din intestin Hipo Albuminemie Modificare arhitectura hepatică Creștere P h in sinusoidele hepatice (HTP) Scădere drenaj limfatic hepatic Reducere catabolism Aldosteron Crește sinteza NO Scăderea Pc Vasodilatatie splahnica ASCITA Retenție Na și H 2 O Crește vol. plasmatic Vasodilatatie periferică Scade VSCE Crește sinteza Aldosteron Agravare ASCITA Atat teoria scaderii VSCE cat si cea a cresterii volumului plasmatic reprezinta explicatia patogeniei edemelor hepatice. Elementul esential al aparitiei edemelor in CH este cresterea presiunii portale, iar mecanismul dominant este cel al scăderii VSCE.

27 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Edeme locale - 3. Edemele locale apar prin creşterea localizată a permeabilităţii capilare (sub acţiunea mediatorilor eliberaţi în focare inflamatorii sau în cursul reacţiilor alergice locale) care permite trecerea proteinelor plasmatice în interstitiu, cu creșterea P i și scăderea gradientului de presiune coloidosmotică transcapilară transvazare.

28 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Forme particulare de edem - Forme particulare de edem - Mixedemul - Edemul cerebral

29 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Mixedemul - Mixedemul se instalează doar în formele severe de hipotiroidie - este datorat acumulării de mucopolizaharide (MPZ) în spațiul interstițial. * La nivele fiziologice, hormonii tiroidieni (T3 și T4) previn formarea in exces a MPZ în spațiul interstițial al tesutului conjunctiv, prin scăderea sintezei lor de către fibroblasti. In absenta hormonilor tiroidieni, moleculele hidrofilice de MPZ se acumulează formând o retea care exercită o forță de suctiune prin creșterea reculului elastic al matricii extracelulare; apare în țesutul EC interstitial o presiune negativă (o negativitate mai mare decât cea fiziologică) care determină: - creștere filtrării transcapilare; - reducerea fluxului limfatic (scăderea drenajului limfatic). Apa se acumulează în interstitiu (nu sub formă de apă liberă ci ca apă legată de MPZ interstițiale). Datorită structurii de gel a excesului de fluid din spațiul interstițial, edemul acestor pacienti nu este compresibil (nu lasă godeu).

30 TULBURARI HIDRICE FĂRĂ MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE 2. hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele) - Edemul cerebral - Edemul cerebral se clasifica, in funcție de mecanismul de apariție, in: 1. Edemul vasogenic: produs prin eliberarea de mediatori vasoactivi sau prin apariția de vase neoformate (tumori) creștere a permeabilității capilare acumularea de lichid si proteine în special în substanța albă (difuziune mai rapidă de-a lungul tecilor axonale mai numeroase de la acest nivel). * Edemul vasogenic apare în traumatisme, tumori, inflamații, hemoragii cerebrale. 2. Edemul citotoxic produs prin: - scăderea bruscă a producției de ATP, cu sistarea funcționalității Na + /K + ATP-azei în celula nervoasă (localizare preferentiala în substanta cenusie) acumulare de Na + în celulă hiperhidratare (edem) celulară. * Edemul citotoxic apare în asfixii, moarte subită. - alterarea gradientului osmotic în stări de hipotonie EC (cu deshidratare sau hiperhidratare), cu evolutie acută. 3. Edemul interstițial produs prin obstrucție a drenajului normal al LCR creșterea presiunii LCR dilatarea unuia sau mai multor ventriculi cerebrali, cu hidrocefalie. În aceste condiții, LCR pătrunde în substanța albă, determinând edem interstițial * Edemul interstițial apare in obstrucții tumorale sau inflamatorii.

31 FLUXULUI NORMAL AL LCR LCR este produs la nivelul plexurilor coroide ventriculare prin ultrafiltrarea sangelui capilar. Este circulat in mod normal prin sistemul de ventriculi cerebrali si canalul rahidian. Din ventriculul IV, LCR ajunge in spatiul subarahnoidian de unde este resorbit prin vilozitatile arahnoidiene. Existenta fenomenelor compresive care impiedica drenajul normal cresterea presiunii edem interstitial.

32 POTASIUL * Principalul cation intracelular (150 meq/l) * Valori plasmatice normale: 3,5 5 meq/l Distribuție normală a K + între compartimentele EC/IC este importantă pentru asigurarea unei funcții neuromusculare normale: - menținerea potențialului membranar de repaus; - desfășurarea normală a etapelor potențialului de acțiune. Menținerea distribuției normale a ionilor de K + depinde de activitatea ATP -azei Na + / K + ATP -aza Na + /K + exportă 3 Na + extracelular și importă 2 K + intracelular; tamponarea K + extracelular de către pool-ul de K + intracelular are un rol important în reglarea K + plasmatic.

33 POTASIUL Rolul musculaturii scheletice în reglarea potasemiei - Mușchii scheletici conțin aproximativ 75% din cantitatea totală de K + din organism. Modificările activității Na + / K + - ATP - azei musculare determină, în mare măsură, capacitatea extrarenală de intervenție în homeostazia K + : - hipokaliemia induce scăderea marcată a activității Na + /K + -ATP azei musculare și a conținutului muscular în K + crește K + plasmatic. - hiperkaliemia induce creșterea activității Na + /K + - ATP - azei musculare și a conținutului muscular în K + scăde K + plasmatic. Efortul fizic determină hiperkaliemie tranzitorie prin: - existenta unui interval de timp între momentul iesirii K + în timpul repolarizarii si cel al readucerii lui intracelulare de către Na + -K + -ATP-aza. - epuizarea rezervelor de ATP și diminuarea transportului activ al K + din mediul extracelular în cel intracelular La un individ sanatos acest proces nu are expresie clinică, fiind rapid reversibil, dar dacă efortul muscular este atat de intens încât se asociază cu rabdomioliză sau pacientul este în tratament cu b- blocanti (ce blocheaza Na + -K + -ATP-aza), hiperkaliemia își pierde reversibilitatea.

34 REGLAREA RENALĂ circuitul renal al K - TCP: reabsorbție pasivă, aprox 65% din K+ filtrat, mai ales paracelulară. Eliminare bazală prin acțiunea ATPazei Na/K, prin canale K si K-Cl. - Ansa Henle (ah): - TCD: - TC - Reabsorbție (aprox 25%) prin cotransportorului electroneutru NaK2Cl. K + poate fi recirculat în polul apical prin canalul ROMK pentru a menține activitatea cotransportorului electroneutru NaK2Cl. O parte este preluat în interstițiu prin polul bazal. - Transportul electrogenic al K + începe în a doua porțiune a TCD (aldosteron sensibilă) în care se găsesc canale ROMK și ENaC - Cotransportul electroneutru de K + -Cl apical este prezent în TCD și în TC și transportă K + și Cl - în lumen. În situațiile în care concentrația intra-luminală a Cl - scade (ca în alcalozele metabolice hipocloremice sau în prezența anionilor non resorbabili ca sulfatul sau ketoanioni), secreția de K + scade. - Celula principală: ATP-aza de Na + - K + bazolaterală responsabilă de transportul activ al K + din sânge în celulă. Concentrația intracelulară crescută secreția K + prin canale ROMK și BK (canal cu poartă voltaj dependent, Ca +2 sensibil, conductanță crescută, activat mai ales de flux) - Celule intercalate tip A: 2 transportori secretă H +, o H + -ATPază și o H + -K + -ATPază. - H + -K + -ATPază trasport electroneutru: secretă H + în lumen și reabsoarbe K +. Activitatea H + -K + - ATPazei crește în acidoză și în deplețiile de K + și, de aceea, asigură un mecanism prin care depleția de K + crește atât secreția de H + în TC cât și reabsorbția K +. Activitatea poate crește și sub acțiunea aldosteronului. Astfel mineralocorticoizii pot acționa în compesanrea homeostatică atât în hiperk, cât și în hipok - Celule intercalate tip B: H + /K + - ATP-aza în polul bazal (poate fi transferată apical, în hipopotasemii) - In HiperK, celulele principale pot secreta până la 50% din cantitatea filtrată. - In hipok, secretia în celulele principale tinde inițial la zero și ulterior (când hipopotasemia se agravează) se transforma în reabsorbtie, prin activarea mecanismelor din celulele intercalate tip A si de tip B.

35 EXPRIMAREA FENOTIPICĂ A MUTAȚIILOR CANALELOR DE Na + ȘI K + Expresia clinică a mutațiilor care induc o creștere sau o diminuare a funcției sistemelor de transport validează asocierea între fluxul distal și schimbul Na + /K +. Mutatiile ce produc fenotipic o pierdere a funcțiilor: - Cotransportorului Na/K/2Cl (NKCC2) (sdr Bartter type I ) sau a canalul ROMK (Bartter type II ) din membrana apicală sau a canalului de Cl - din membrana basolaterală (Bartter type III): hipopotasemie + alcaloză metabolică - Canalului tiazidic (NCC) sdr. Gitelman: hipopotasemie + hipomagnesiemie + hipocalciurie - Canalului ENaC - pseudohipoaldosteronism tip I (PHAI) hipotensiune + hiperpotasemie (vezi curs hiponatremie). Mutațiile ce produc fenotipic o creștere a funcțiilor: - Canalelor ENaC (sindrom Liddle): mutația canalelor amilorid sensibile alterarea posibilitatii de ubiquitinare a canalului ENaC hipertensiune + hipopotasemie (vezi curs HTA). - Canalul tiazidic (NCC) sdr Gordon (pseudohipoaldosteronism tip II): Hiperpotasemie + acidoză hipercloremică (vezi curs HTA)

36 EXPRIMAREA FENOTIPICĂ A MUTAȚIILOR CANALELOR DE Na + ȘI K + SDR. BARTTER Mutatie genetică a unui canal implicat în transportul de Na + si K + din ansa Henle (a.h): - cotransportorului Na + /K + /Cl - (NKCC2) scade reabsorbția de Na + și de K + în a.h. - canalului ROMK scade reîntoarcerea K + în lumen scade eficiența co-transportorului - canalului de Cl - : Cl - nu mai este eliminat din celula scade funcționalitatea cotransportorul NKCC2 X X X Cresterea aportului de NaCl in TCD Poliurie + creștere secreție de K + (prin canalele BK) Deshidratare Stimulare SRAA Agravare hipokaliemie + pierdere de H + HIPOTENSIUNE ALCALOZA METABOLICĂ HIPOKALIEMIE

37 EXPRIMAREA FENOTIPICĂ A MUTAȚIILOR CANALELOR DE Na + ȘI K + SDR. GITELMAN Forma în general mai benignă de sdr Bartter, cu manifestari în adolescență sau la adultul tânăr. - Defectul principal la nivelul simporter-ului Na + /Cl - (NCC) tiazid-sensibil din prima portiune a TCD. - Acestui defect i se poate asocia un defect al canalului de Mg 2+ (TRPM6) - Aport crescut de Na + în segmentul distal crește eliminarea de Na + poliurie stimulare SRAA corectează eliminarea de Na +, dar creste eliminarea de K + - Scăderea voltajului pozitiv al celulei tubulare creste reabsorbtia Ca 2+ scade eliminarea Ca 2+ - Crește eliminarea de Mg 2+ pentru restabilirea electroneutralitatii si/sau prin inhibarea canalulul specific de Mg 2+ (TRPMB) Gitelman syndrome, Orphanet Journal of Rare Diseases 2008, 3:22 HIPOTENSIUNE ALCALOZA METABOLICA HIPOKALIEMIE HIPOCALCIURIE HIPOMAGNEZIEMIE

38 HIPERPOTASEMIA Scădere excreție renală de Redistribuirea EC / IC Aport excesiv K + Deficit sinteză de mineralo-corticoizi Primar: hipoaldo stimulării sintezei Hiporeninemie Scăderea ATII Distrugeri tisulare Medicamente necompensat Boli cu IRA sau IRC terapeutic Medicamente ce contin K + Rezistență crescută la ALDO Distructie celulara renala Mutații canale de Na musculare Distructie hematii transfuzate Deficite ereditare: pseudohipoaldo I sau II Adm de spironolactona Acidoza Restrictie aport de Na + necorelata cu cea de K + Boli cu IRA sau IRC Deficitul/rezistenta la insulina

39 HIPERPOTASEMIA - prin scaderea eliminarii renale de potasiu deficitul de mineralocorticoizi scăderea sintezei Hipoaldosteronismul poate fi: - Primar: deficit de sinteză a ALDO în suprarenală prin afectărea primară a sintezei, independent de mecanismele de reglare. ex: Boala Addison, Deficit de 21 hidroxilază (v. hiponatremia). - Prin scăderea stimulării sintezei: - Hiporeninemie: - În diabet: - Reabsorbție crescută de Na+ antrenată de hiperglicemie scăderea concentrație Na + la nivelul maculei - defectul de conversie prorenină renină prin glicarea pro-reninei - disfunctie de sistem autonom scădere stimulare b-adrenergică - Insuficiența renală cronică prin reducerea numărului de nefroni funcționali - Scăderea nivelului ATII: - Administrarea de inhibitori de enzimă de conversie (inhibă transformarea angiotensinei I șn angiotensina II scad sinteza de aldosteron

40 HIPERPOTASEMIA - prin scaderea eliminarii renale de potasiu deficitul de mineralocorticoizi creșterea rezistenței celulei tubulare renale la acțiunea mineralocorticoizilor Celula tubulară renală poate deveni rezistentă prin: - Afectare tubulară: în afecțiuni tubulointerstițiale cronice, cum sunt, de exemplu: diabetul zaharat, lupus eritematos sistemic, prin depuneri de amiloid, in gamapatii monoclonale, stadiile incipiente de insuficienta renala, etc). - Afecțiuni ereditare: pseudohipoaldosteronismul de tip I și II - Administrarea de medicamente care antagonizează acțiunea ALDO la nivel renal Caracteristici fiziopatologice: - Retentia de K + poate sa apara la o RFG > 10 ml/min. (la o RFG < 10mEq/l, apare HiperK prin reducerea cantității de lichid filtrată glomerular, chiar dacă funcția tubulară ar fi intactă) - Deficitului sau rezistenta tubulara distala la aldosteron si/sau hiposecretie de renina scade schimbul Na + /K + cat si cel H + /K + acidoza (tubulară renală tip IV) si hiperpotasemie. Acidoza tubulară renală de tip IV apare în DZ, nefropatii obstructive sau sicklemie. Obs. HiperK modifică producția de amoniu si excretia de sarcini acide in urina scade productia de NH 3 in TCP scade circulatia NH 4+ - NH 3 în ansa Henle scade eliminarea de sarcini acide distal acidoza metabolică.

41 HIPERPOTASEMIA - prin scaderea excretiei renale de potasiu - Boli cu IRA sau IRC Afectarea functiei de eliminare a K + poate fi determinată printr-o afecțiune localizată inițial la nivel: - Glomerular: - scaderea filtratului glomerular (IRA sau IRC) scaderea fluxului urinar distal *Hiperpotasemia se instaleaza de obicei când RFG < 10 ml/min - Tubular: - rezistenta la aldosteron - uropatia obstructiva: cresterea persistentă a presiunii hidrostatice în uretere modificare peristaltism ureteral creștere presiune în tubii renali creșterea presiunii în glomeruli care se opune filtrării glomerulare afectare functională. Apare doar in obstructii bilaterale (tumori vezicale, infiltrat inflamator sau in invazii neoplazice peritoneale, etc)

42 HIPERPOTASEMIA - prin scaderea excretiei renale de potasiu deficitul de mineralocorticoizi Consecinte fiziopatologice ale deficitului de aldosteron asupra echilibrului acido-bazic: Absenta sau reducerea nivelului de aldosteron determină: hiperk + cresterea K + intracelular (inclusiv in celula tubulară renală) creste schimbul transcelular de H + - K + creste ph-ul în celula TCP scade activitatea enzimelor implicate în sinteza amoniacului din glutamina scade sinteza și secreția de NH 3 în lumen Existenta unui nivel urinar de NH 3 scazut nu permite formarea unei cantități suficiente de NH 4 + (cale importanta de eliminare a H + ) scade eliminarea de H + deficitul de aldosteron scade activitatea H + -ATP-azei din TCD scade eliminarea de H + ACIDOZĂ METABOLICĂ

43 HIPERPOTASEMIA - diabetul zaharat - 1. Alterare functională tubulară: - Deficitul de renina (sdr hiporeninemic) determinată de scăderea sintezei prin: - Cresterea reabsorbtiei de Na + prin cotransportorii Na/glucoza (SGLT1 si SGLT2) din TCP scade concentrația Na + la nivelul maculei densa scade stimului primar al sintezei de renină - Deficitului de transformare a proreninei in renina, prin glicarea proreninei - Neuropatie diabetica cu insuficiență de sistem nervos autonom alterarea influxului celular de K + mediat b2 adrenergic - Scăderea transportului tubular scaderea posibilității de eliminare a excesului de K + (prin lezare tubulara: proliferare, hipertrofie si senescenta celulara precoce). - Disfunctie tubulară cu acidoza renală distală tip IV (rezistență la aldosteron) 1. Scăderea filtratului glomerular (îngrosarea membranei bazale, formarea de microanevrisme, noduli mesangiali, glicarea proteinelor, stres osmotic celular prin acumulare de sorbitol, stres oxidativ si factori de crestere vasculari) scade fluxul urinar distal scade eliminarea de K +. Cât timp funcția glomerulară e menținută, glicozuria menține un flux urinar crescut (poliurie osmotică) și tendința este cea de pierdere de K+, cu hipok. 1. Redistribuirea K + între spațiile IC/EC prin: - Deficitul de insulină: efectul asupra intrării K+ în mușchi este tardiv în evoluția diabetului. - Hiperglicemia prin hiperosmolalitate atrage apa din spațiul IC prin efcetul de dragare al solvenților poate atrage astfel și K +. - Acidoza metabolică: Cetoacidoza (accentueaza redistribuirea K + ) dar favorizează și excreția K + pentru că există un nivel crescut de corpi cetonici în urină (anioni neresrobabili) care atrag K + pentru echilibrarea sarcinilor electrice. Modificari fiziopatologice ce explica hiperpotasemia din DZ pot fi coexistente. După cum se observă există atât tendințe de a crea o hiperk cât și de depleție de K. De aceea, în funcție de stadiul evolutiv al DZ, severitatea afectării renale și echilibrul acido-bazic, pacienții pot avea o hiper, o normo sau o hipo- potasemie.

44 HIPERPOTASEMIA prin redistributia K intre EC si IC - Distrugeri tisulare/celulare - politraumatisme, necroze, hemoliză, distrugere de celule prin chimioterapie, exercițiu fizic intens. - Post exercițiu fizic, la subiectul sănătos, K + se reîntoarce rapid IC prin acțiunea epinefrinei de stimularea a ATP azei Na + /K +. - Acidoza determină un schimb de K + -H + și o modificare a funcționalității pompelor și canalelor membranare (în special din muschiul scheletic) care duce la hiperk - Interferențe medicamentoase ale reglării schimbului IC/EC al K + - supradozarea de digitalice (la doze terapeutice: inhibă ATP aza Na/K, crește Na si Ca intracelular) creste K + extracelular. HiperK + crește afinitatea digitalei pentru legarea ATP aza Na + /K + crește riscul reacțiilor adverse. - administrare de succinil-colină la un pacient cu traumatisme si plagi musculare: stimularea receptorilor acetilcolinici din placa musculară lezată (post-traumatic) creste K + extracelular agraveaza hiperk + - arginin-hidroclorid sau alți aminoacizi (pătrund în celulă, în schimbul K + ); efectul negativ apare mai ales daca pacientii sunt tratati concomitent cu spironolactonă (rețin mai mult potasiu decăt în mod normal). - Mutații ale canalelor de Na + musculare (Paralizia periodică hiperkaliemică)

45 HIPERPOTASEMIA prin redistributia K intre EC si IC Acidoza Acidoza determină un schimb de K + -H + și o modificare a funcționalității pompelor și canalelor membranare (în special din muschiul scheletic) care duce la hiperk. A. Acidoza metabolică prin aport exogen de sarcini acide presupune, în spațiul EC, existența unui nivel: - crescut de H + activitatea schimbătorului membranar Na-H care exportă H + și importă Na + (NHE1) scade - scăzut de HCO 3 - activitatea cotransportorilor Na-HCO 3 (NBCe1 și NBCe2) scade Rezultă: - un nivel scăzut de Na + intracelular scade activitatea Na/K ATP-azei scade preluarea de K + din spațiul EC surplus net de K + EC. - Un nivel de scăzut de HCO3 extracelular crește activitatea schimbătorului HCO3-Cl crește Cl intracelular crește efluxul de K+ prin cotransportorul K/Cl. B. În acidozele metabolice există un influx puternic al anionului organic în exces și a H + prin transportorii monocarboxilat (MCT; MCT1 and MCT4). Acumularea de acid scade mai mult ph-ul IC se menține o variație de ph între spațiul IC și cel EC care stimulează deplasarea Na + în spațiul IC prin schimbătorul NHE1 și cotransportorul Na/HCO3 acumulare suficentă de Na + intracelular cât să mențină activitatea Na/K ATPazei minimizarea efectelor de schimb a K + între cele 2 compartimente. Palmer BF. Regulation of Potassium Homeostasis Clin J Am Soc Nephrol 2015.

46 HIPERPOTASEMIA prin redistributia K intre EC si IC Paralizia periodică hiperkalemică MUTATIE A CANALULUI DE Na + DIN CELULA MUSCULARA (Paralizia periodică hiperkalemică) - boala cu transmitere AD episoade de slăbiciune musculară severă sau paralizie, însoțite de hiperk + favorizate de alimentație bogată în K + (banane, cartofi) ce apar mai frecvent în perioada de repaus postexercițiu fizic. - Mutatie tip gain of function a genei SCN4A ce codifica canalele de Na + voltaj dependente inactivare incompleta a canalului de Na + chiar dupa o succesiune de depolarizari curent si influx persistent de Na + acumulare intracelulara de Na + tulburări de repolarizare (miotonii). - Depolarizarea membranei antreneaza un eflux de K + in spatiul extracelular. Depolarizarea, curentul persistent de Na + si hiperk + formează un cerc vicios care se răspândește la celulele musculare din jur. - După mai multe potențiale de acțiune, acumularea excesivă de Na + intracelular (depolarizarea excesivă) celulele devin inexcitabile (paralizie).

47 HIPERPOTASEMIA prin aport excesiv de potasiu Aportul alimentar excesiv: Este o situatie rar intalnita in absenta IR, datorita faptului ca organismul uman e foarte eficient in prevenirea acumularii K +. Dupa o crestere a aportului de 40 meq (care ar induce doar prin distributie in volumul lichidian extracelular normal de l, o crestere a concentratiei cu 2.4 meq/l), cresterea observata e < 1mEq/l pentru ca: - Insulina si stimularea b2 Adrenergica introduc K + in celula - Excesul de K + este eliminat urinar in 6-8h atat prin efectul de stimulare directa a K + cat si secundar stimularii aldosteronului. - Pierderea la nivelul colonului se poate realiza prin secretie HiperK + cronica de aport e asociata întotdeauna cu alterarea eliminarii renale de K +. Aportul terapeutic excesiv poate fi reprezentat de: - Medicamente ce conțin K + (penicilina G potasică), terapie iv cu KCl. - Transfuzii masive cu sânge conservat (K + este eliberat din hematiile lizate); - Aport oral excesiv de KCl la bolnavi cu restricţie sodată (cardiaci, hipertensivi etc.); - hiperk + stimuleaza direct secretia de aldosteron exista un nivel seric crescut de aldosteron - Restrictie de Na + nivelul scazut de Na + in TCD limiteaza transportul electrogen de Na + stimulat de aldosteron diminua secretia de K + favorizata de electropozitivitatea celulara indusa de afluxul de Na + excesul de K + nu poate fi corectat eficient

48 HIPERPOTASEMIA consecinte fiziopatologice Consecințele fiziopatologice apar în special la nivel de musculatură scheletică și de activitate cardiacă ca urmare a: - depolarizării membranare spontane susținute și - inactivării canalelor de Na +. Excitabilitatea membranei celulare este dependenta de: - nivelul K + si Na + - modalitatea in care se instaleaza modificarea de K + (prin redistributie IC-EC sau prin diminuarea pierderilor /aport crescut), - status-ul altor factori de influenta (Calciu, ph).

49 HIPERPOTASEMIA consecinte fiziopatologice In hiperk: scade raportul concentratiei IC/EC a K + ceea ce crește inițial excitabilitatea membranei e nevoie de un stimul de depolarizare mai putin intens pentru generarea potențialului de actiune (PA). În timp, persistența depolarizării inactivează canalele de Na +, producând o reducere netă a excitabilității. In tulburarile de redistributie a K + sansa de aparitie a fenomenelor clinice e mai mare, pentru ca transferul IC-EC se face activ între cele 2 compartimente, spre deosebire de modificările datorate pierderilor diminuate sau ale aportului crescut în care K + este transferat pasiv din compartimentul EC în cel IC. Simptomatologie musculară: slăbiciune fasciculații, paralizie (inclusiv a mușchilor respiratori) Simptomatologia este funcţie de severitatea hiperpotasemiei.

50 MODIFICARI ALE POTENTIALULUI DE ACTIUNE MIOCARDIC DATORATE HIPERPOTASIEMIEI meq/l: Curentul I kr, responsabil pentru faza 2 si 3 a PA este foarte sensibil la nivelul extracelular de K + conductanța pentru K + crește crește panta fazei 2 și 3 a PA se scurtează perioada de repolarizare subdenivelarea segmentului ST, unde T ascutite si scurtarea intervalului QT meq/l: potentialul de repaos (Pr) este dependent de raportul concentratiei K + IC/EC (v. ecuatia Nernst). Cresterea nivelului plasmatic (extracelular) scade valoarea raportului depolarizare partiala a membranei celulare (Pr devine mai putin electronegativ) excitabilitatea (initiala) a membranei. Persistenta depolarizarii inactiveaza canalele de Na + si scade faza 0 a potentialului de actiune, largind QRS si prelungind intervalul PR. Aceasta poate produce si o scadere neta a excitabilitatii membranei care se exprima clinic prin alterarea conducerii. Miocitele atriale sunt mai sensibile la aceste modificari Unda P si intervalul PR se modifica inaintea QRS ECG progresie: T ascuțite simetrice (frecvent interval QT scurt) lărgirea QRS alungire PR pierdere undă P depresie segment ST fibrilație ventriculară asistolie. >7.5 meq/l activitatea sinusala inceteaza, ritmul este preluat de un focar ventricular sau se declaseaza tahicardia ventriculara flutterfibrilatia ventriculara.

51 MODIFICAREA POTENTIALULUI DE ACTIUNE MIOCARDIC IN HIPERPOTASEMIE

52 HIPERPOTASEMIA modificari ECG

53 HIPOPOTASEMIA PIERDERI CRESCUTE DE K + REDISTRIBUIRE DE K + REDUCERE SEVERĂ A APORTULUI DE K + Renale Extrarenale Alcaloza metabolica Hiperaldosteronism primar Sindromul Cushing Sindroame diareice Varsaturi severe Admin. de Insulina Stimulare b2-adrenergică excesivă Poliurie Hipersecreție de renină Interferente medicamentoase* VIP-oame Obs. Nivelul plasmatic la K + se corelează slab cu nivelul capitalului total de K +. Potasemia este păstrată în limite normale prin mecanisme de adaptare de redistribuire IC/EC: - Scăderea K + plasmatic de la 4 meq/l la 3 meq/l, reprezintă un deficit de meq, - Scădere K + plasmatic sub 3 meq/l reprezintă un deficit între meq.

54 HIPOPOTASEMIA Pierderi renale excesive de K pe cale renală Hiperaldosteronismul primar 1. HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR sinteză autonomă de aldosteron la nivelul zonei glomerulosa a CSR nivele plasmatice scăzute de renină - Adenoame (B. Conn) sau Carcinoame de CSR - Hiperplazie adrenală bilaterală/unilaterală - Hiperaldosteronism glucocorticoid remediabil (hiperaldosteronism familial de tip 1) boala cu transmitere AD: mutație genetică ce generează secreție de aldosteron dependentă direct de ACTH (ACTH stimuleaza direct aldosteron - sintetaza). Administrarea de glucocorticoizi suprimă ACTH și ameliorează simptomele.

55 HIPOPOTASEMIA Pierderi excesive de K pe cale renală Hiperaldosteronismul primar: B. Conn fiziopatologia manifestărilor clinice 1. Sindromul cardiovascular HTA (grade variabile: ușoară severă, refractară la tratament) și anomalii ECG prin hipopotasemie HTA reabsorbție importantă de Na + și apă în stadiile inițiale crește volumul circulator stimulată eliberarea de peptide natriuretice natriureză (fenomen de scăpare) ce limitează reabsorbția de apă (nu apar edeme). In timp se instaleaza hipertrofia VS si scaderea volumului diastolic, cu I.C pot apărea edeme prin decompensarea cardiacă 2. Sindromul neuromuscular manifestări clinice variabile în funcție de severitatea hipok și a alcalozei metabolice - HipoK întârzie repolarizarea membranei celulare anomalii ECG și slăbiciune musculară, tetanie. - Alcaloza metabolică (prin cresterea excretiei de H + ) hiperexcitabilitate neuromusculară crește legarea Ca 2+ de albuminele plasmatice scade nivelul plasmatic de Ca 2+ tetanie 1. Sindromul renourinar nefropatie kaliopenică (formă de DI nefrogen) - apare mai tardiv prin rezistența la acțiunea ADH poliurie + polidipsie și tendință la deshidratare globală. După instalarea acestui sindrom valorile tensionale scad. HTA Modficari ECG Slabiciune musculara Tetanie Hiperexcitabilitate Diabet insipid nefrogen

56 HIPOPOTASEMIA Pierderi excesive de K pe cale renală Sdr Cushing 2. SINDROMUL CUSHING hipercortizolism datorat: - Tratamentului cronic cu corticoizi - Producție ectopică de ACTH de obicei tumorală - Tumori ale glanelor suprarenale (adenoame) * B. Cushing - tumora hipofizară secretanta de ACTH Mecanism fiziopatologic: - ACTH are efect de stimulare a producției de DOC si de corticosteron. Glucocorticoizii în exces stimulează producția hepatică de angiotensinogen. - Cortizolul are o afinitate mare pentru receptorul mineralocorticoid dar actiunea este redusa, cortizolul fiind inactivat in TCD si TC de 11b-HO-corticosteroid DH-aza. hipok si alcaloza metabolica apar în special în sinteza de ACTH ectopica (tumorala), prin sinteza de cortisol > posibilitățile de inactivare renală. Clinic: obezitate facio-tronculară, echimoze, oboseală musculară, HTA

57 3. POLIURIA poate apare in: HIPOPOTASEMIA Pierderi renale excesive de K Poliuria - IRC. Poliuria la acești pacienți se poate instala prin: - dezechilibrul glomerulo-tubular, - diureză osmotică si - rezistența la ADH - IRA faza de reluare a diurezei (eliminare exces de apa, rezistenta la ADH si aldosteron) - diureza osmotică (manitol, glicozurie, cetoacidoză, etc). Mecanismul principal de aparitie a hipok + în contextul poliuriei este creșterea fluxului renal distal în contextul unui flux crescut, cantitatea de K secretată în lumen este diluată se menține un gradident de concentrație favorabil secreției sunt deschise canalele BK secreție sporită de K+. Totodată, hipok + în sine reduce numărul de canale de aquaporină exprimate în nefronul distal și scade activitatea cotransportorului Na/K/2Cl reduce gradientului osmotic medulară corticală agravează poliuria Mecanismul de întretinere a hipok + : în prezenta unei depletii de K +, subiectii normali pot diminua concentratia K + in urina la un minimum de 5-15 meq/l. Desi aceasta duce la o conservare a K +, în conditiile unui volum urinar > sau egal cu 5l/zi, pierderea minimă este între meq/zi persistența balanței negative a K + chiar și în prezența unei hipok +.

58 HIPOPOTASEMIA Pierderi renale excesive de K Hipersecreția de renină 4. HIPERSECREȚIE DE RENINĂ Ateroscleroză, Hiperplazie fibromusculară a aa. renale, Infarct renal Afecțiuni parenchimatoase renale Sunt cauze ale HTA reno-vasculara. scad presiunea de perfuzie la nivelul aparatului juxtaglomerular Creste sinteza renina Dg: HTA + reninemie crescuta tumori ale aparatului juxtaglomerular (rare) HiperALDO Hipersecretia primara de renina mimeaza hiperaldosteronsimul primar.

59 HIPOPOTASEMIA Pierderi renale excesive de K Administrarea de Diuretice 5. DIURETICE (mecanism de aparitie a hipok + asemanator poliuriei ): cresc filtratului glomerular scad reabsorbția de Na + și H 2 O in TCP si ah. Creșterea fluxului de H 2 O și Na + la nivelul TCD stimulează secreția de ALDO (expresia canalelor luminale de Na + în celulele principale). Factori determinanti: Cresterea fluxului in segmentul distal secretor ca rezultat al inhibarii canalului NaCl si al resorbitiei de H 2 O in ansa Henle sau TCD Cresterea secretiei de ALDO prin boala de fond (I.C., ciroza hepatica) si inducerea depletiei de K + hipomg si scaderea reabs K + de catre cotransporterul Na-K-2Cl in ansa Henle Pierderea de K + e dependenta de doza. Daca doza si aportul sunt relativ constante, dupa aproximativ 2 sapt de tratament se stabilieste un nou echilibru: desi diureticul continua sa elimine K +, efectul e contracarat de combinarea scaderii fluxului distal (indus de hipovolemia generata de diuretic) si de efectul direct de economisire de K + indus de hipok. SEDIUL ACTIUNII PRINCIPALELOR MEDICAMENTE CU EFECT DIURETIC

60 HIPOPOTASEMIA Pierderi renale excesive de K În concluzie, pierderile renale de K + pot fi consecința: - excesului de mineralocorticoizi (activare directă a receptorului mineralocorticoid sau indirect prin stimularea maculei) sau - prin creșterea fluxului urinar distal. În primul caz, cantitatea de Na + de la nivelul nefronului distal e scăzută, în a doua situație, nivelul Na + din nefronul distal este crescut. Scăderea Na + la nivelul nefronului distal se asociază cu o scădere a volumului sanguin circulator eficace, iar creșterea aportului de Na + la nivel distal cu un volum sanguin circulator eficace crescut sau cu o blocarea a reabsorbției de Na în ansa Henle (canale Na/K/2Cl sau în porțiunea inițială a TCD (cotransportorul electroneutru Na-Cl). Scăderea Na + la nivelul nefronului distal activează SRAA și determină prin acțiunea aldosteronului, hipok. Creșterea Na + la nivel distal crește fluxul urinar distal secreție crescută de K hipok

61 HIPOPOTASEMIA Pierderi extrarenale de K Pierderi digestive PIERDERI DIGESTIVE: - Vărsături - Sindroame diareice - VIP-oame tumoră endocrină pancreatică cu producție excesivă de peptid intestinal vasoactiv (VIP) diaree apoasă cronică Dacă pierderile sunt mici/moderate Dacă pierderile sunt mari Nu se instalează hipok + (intervin mecanismele de redistribuție și cele de reglare renală) Deshidratare EC Alcaloză metabolică (prin pierderi de sarcini acide prin vărsături) Hiperaldosteronism secundar bicarbonaturie Secreție de K + hipok + Pierderea de K în sindroame diareice poate ajunge la 40 Eq/L (N: 10 meq/zi)

62 HIPOPOTASEMIA Redistribuția K între spațiul EC și IC Adminstrarea de insulină exogenă Administrarea de insulină exogenă fără aport adecvat de potasiu. La pacientii cu diabet zaharat, nivelul K + seric poate să fie mentinut normal sau ușor crescut și să nu reflecte scăderea capitalului de K + deoarece: - Deficitul de insulina: scade intrarea K + in celule - Hiperosmolalitatea: favorizeaza iesirea K + din celule mascheaza scaderea capitalului de K + poliurie osmotică cu pierdere de K + (capitalul de K + scade) hipok + Adminstrarea de insulina fără substituție exogenă de KCl crește intrarea K + în celula hepatică și în cea musculară (prin activarea pompei Na + /K + ) accentuează sau scoate în evidența hipok + de fond.

63 HIPOPOTASEMIA Redistribuția K între spațiul EC și IC Stimularea b-adrenergică excesivă Stimularea sistemului nervos simpatic (β 2 -agonişti) epinefrina crește activitatea ATP azei Na + /K +. Creșterea activității simpatice explică hipopotasemia din: - Stările postagresive (fara distructie masivă celulară hiperk + ) creșterea nivelului de catecolamine redistribuție IC/EC a K + - Tireotoxicoză prin: - stimulare β-adrenergică excesivă - efect direct al hormonilor tiroidieni (up-reglarea transcriptiei Na + - K + -ATP azei musculare și inserarea ei în membrana celulară) Paralizia periodică tireotoxică: se caracterizeaza prin triada: paralizie musculara + hipok + + hipertiroidism in prezenta unei mutatii a canalelor rectificatoare a efluxului de K + (Kir) Atacurile pot fi precedate de ingestia de carbohidrați cresc secretia de insulina creste preluarea celulara de K + K + se acumuleaza intracelular (prin disfunctionalitatea Kir mutant ) depolarizare paradoxala inactivare canale de Na + paralizie J Am Soc Nephrol 23: , 2012.

64 HIPOPOTASEMIA Reducerea severă a aportului de potasiu Reducerea severa a aportului de K + apare in: - Inaniţie - Sindroame de malabsorbţie; - Bolnavi alimentaţi parenteral, fără aport de K +. - Alcoolism malnutriție, vărsături, deshidratare. Deoarece rinichiul are capacitatea de a reduce excreția de K + de 20 de ori, pentru instalarea hipok este necesară o reducere marcată si prelungita a aportului. Aportul exogen scăzut este de luat in considerare ca mecanism posibil, in special prin faptul ca accentuaza efectele unor pierderi crescute de K +.

65 HIPOPOTASEMIA Consecințe fiziopatologice HipoK + generează disfuncții în multiple organe: 1. Cardiac: Aritmii cardiace mai ales la pacientii tratati cu digitalice sau la cei cu ischemie miocardică sau hipertrofie ventriculara stg 2. Muscular: - Slabiciune musculara care poate evolua pana la paralizie (inclusiv ileus paralitic) - Rabdomioliza 3. Disfunctie renala: - Alterarea capacitatii de concentrare a urinii poliurie si polidipsie - Cresterea sintezei de amoniu (poate induce coma hepatica) - Alterarea capacitatii de acidifiere a urinii - Cresterea reabsorbtiei de bicarbonat - Reabsorbtie anormala de NaCl 4. Hiperglicemie

66 HIPOPOTASEMIA consecințe fiziopatologice CARDIOVASCULARE întârzie repolarizarea cu apariția de tulburări de ritm și de conducere ECG: - unde T aplatizate sau inversate, - unde U proeminente, - subdenivelare segment ST, - crește amplitudinea undelor P - alungește intervalului P R, - crește durata complexului QRS HipoK accelerează internalizarea clatrin-depedenta a canalelor rectificatorare de K + (Ikr) responsabile de efluxul de K + in faza 2 si 3 a PA miocardic repolarizare întarziată aplatizarea T si alungirea QT.

67 HIPOPOTASEMIA consecințe fiziopatologice MUSCULARE: slăbiciune tetanie rabdomioliză - Initial hipok creste raportul K + IC /K + EC hiperpolarizand membrana. Electronegativitatea intracelulara crescuta activeaza canalele de Na + creste permeabilitatea pentru Na + creste excitabilitatea celulei musculare tetanie (apare de obicei cand concentratia de K + scade < 2.5 meq/l). Schimburile transcelulare de K + determina mai des simptomatologie clinică decât modificarile de balanta K +, deoarece în contextul unei balanțe negative de K + se realizeaza relativ rapid un nou echilibru între nivelul IC și cel EC, chiar dacă acest echilibru este situat la un nivel mai scăzut (K + este scăzut în mod egal în ambele compartimente). - Modificarile de ph influenteaza excitabilitatea membranei: alcaloza creste excitabilitatea si acidoza scade excitabilitatea membranei. De aceea, acidoza metabolica tinde sa contracareze efectul hipok. - In mod normal, eliberarea K + in timpul efortului muscular are ca efect vasodilatatia locala cu cresterea aportului de nutrienti si oxigen necesari muschiului in activitate. In hipok acest stimul vasodilatator este redus sau chiar absent hipoperfuzie musculară. Diminuarea K + are si un efect direct de reducere a metabolismului muscular poate contribui la rabdomioliza

68 HIPOPOTASEMIA consecințe fiziopatologice la nivel renal Scade sinteza ALDO Scade reabsorbtia electrogena de Na + Scade secretia de K + in TCD hipok Scade activit Na +/ K + ATPazei Scade schimbul Na + /H + luminal Creste reabsorbtia HCO 3 - Stimularea metab. glutaminei TCP Creste sinteza de NH 3 Creste eliminarea de sarcini acide in urina Reabsorbtie sistemică Precipitare coma hepatica Scaderea eflux de K prin canalele ROMK ale a. H. Alterare mecanism contracurent în a. H. Poliurie Scădere osm medularei Rezistența la ADH