Mikroprostredie ako multicelulárny systém
|
|
- Τρύφαινα Κόρακας
- 7 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1 Mikroprostredie ako multicelulárny systém 10.1 Nádor a vnútronádorové prostredie Pri expanzii nádorov sa zvykne hovoriť o nádorovom tkanive, hoci to nie je tkanivo v zmysle histologickej klasifikácie. Nádor nie je ani orgán pri komparácii s inými orgánmi. Má však veľa vlastností tkanív a aj orgánov. Nádor má spojenie so susednými tkanivami a má aj relatívne autonómne vnútorné prostredie. Vnútorné prostredie nádoru je okrem nádorových buniek tvorené extracelulárnym matrixom(ecm) a nenádorovými bunkami. Významnú úlohu v nádorovom prostredí zohrávajú aj enzýmy, rastové faktory, chemokíny a iné signálne molekuly. Vo vnútornom prostredí nádoru bola zistená prítomnosť vyzretých endotelových buniek a ich progenitorových buniek, pericytov, fibroblastov, fibroblastov asociovaných s nádorom, myofibroblastov, hladkosvalových buniek, žírných buniek, T- a B-lymfocytov, neutrofilov, eozinofilov, bazofilov, NK-buniek a niekoľkých foriem makrofágov. Bunky sú aktivované, atrahované nádorovými bunkami priamo, pomocou uvoľnovania faktorov alebo nepriamo indukciou hypoxického prostredia či nekrózou. Rôzne zastúpenie týchto buniek alebo zloženie ECM môžu mať inhibičný alebo stimulačný vplyv na rast nádoru. Po prvotnom vzájomnom kontakte nádorových buniek s bunkami nenádorového tkaniva je ďalší priebeh a rast nádoru podmienený nielen biologickými vlastnosťami nádorových buniek, ale aj zložením okolitého tkaniva. Pravdepodobne ide o kombináciu dvoch dejov. Iniciálnou reakciou tkaniva sú obranné mechanizmy, aké možno pozorovať pri poškodení tkaniva. Následne nádorové bunky využívajú mechanizmy, ktorými si zabezpečia optimálne podmienky prostredia. Klasické protinádorové terapie využívajúce chemoterapiu a rádioterapiu majú deterioračné pôsobenie nielen na nádorové bunky ale aj na Vnútorné prostredie nádoru je okrem nádorových buniek tvorené extracelulárnym matrixom(ecm) a nenádorovými bunkami. 99
2 100 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV zdravé tkanivo. Predpokladá sa, že modulácia molekulárnych dejov, ktoré prispievajú k dysfunkcii nádorového mikroprostredia a priame ovplyvnenie vnútronádorového prostredia môžu zlepšiť výsledky liečby onkologických pacientov. Zjednodušovanie významu je rovnako nebezpečné ako zdôrazňovanie úlohy niektorej súčasti procesu rastu nádoru. Pochopenie vzťahov medzi rôznymi zložkami nádorového tkaniva je rozhodujúce pre návrh a vývoj nových terapeutických postupov Úloha extracelulárneho matrixu v transformačných procesoch tkaniva Priestor medzi signálnymi molekulami, nádorovými a nenádorovými bunkami v nádorovom tkanive vypĺňa extracelulárny matrix (ECM). Je v priamom kontakte s nádorovými bunkami a produkciou faktorov rastu, prežívania, angiogenézy a migrácie významne zasahuje do nádorovej progresie. Zložky ECM (viaceré typy kolagénov, proteoglykanov, fibronektín, elastín, laminíny, vitronektín, tenascín, entaktín, osteonektín, osteopontín, trombospondín) a degradačné enzýmy(matrixmetaloproteinázy, heparanázy) sú produkované nádorovými a nenádorovými bunkami. Za fyziologických podmienok je homeostáza ECM prísne udržiavaná prostredníctvom syntézy a degradácie jednotlivých zložiek. Prítomnosť nádorových buniek poškodzuje rovnováhu, stimuluje syntézu niektorých ECM zložiek(kolagénov, laminínov a fibronektínu) s hromadením medziproduktov štiepenia laminínov a kolagénov. Rozsiahla remodelácia ECM je spojená so zlou prognózou pri karcinómoch žalúdka, pľúc a prsníka. Niektoré súčasti ECM sú väzobnými časticami pre signálne molekuly. Ich absencia sa spája so zvýšenou aktivitou molekúl ako sú VEGF, TGF-β. Rast a expanziu nádorových buniek podporujú abnormality na úrovni matrixových proteínov, ktoré majú funkciu bariéry. ECM moduluje správanie samotných nádorových buniek prostredníctvom signalizácie cez integríny a asociované cytoskeletárne proteíny. Napríklad zmeny integrínovejsignalizácie zabezpečujú transformovanýmbunkámrezistenciu voči anoikis. Laminíny sú priamo alebo prostredníctvom receptorov, koreceptorov významné vo všetkých štádiach nádorového procesu. Pôsobia cez 2 typy receptorov(integrínového a non-integrínového typu) a regulujú bunkové adhézie a prenos signálov. Fragmentácia fibronektínu je považovaná za obraz malígnej transformácie tkaniva. Pozmenená produkcia a organizácia fibronektínu sa dáva do súvislosti s prechodom buniek zo stavu dormancie. Zvýšená produkcia fibronektínových vlákien v nádorových bunkách je podmienená interakciou integrínu α5β1 s receptorom pre aktivátor plazminogénu urokinázového typu(upar). Fibronektín je významný ajpriformovanípôdyprebudúcemetastázy- pre-metastatickýchník.
3 10. Mikroprostredie ako multicelulárny systém 101 Priformovaní pre-metastatickýchník jevýznamnáaj lyzyloxidáza, uvoľňovaná z hypoxických nádorových buniek primárneho nádorového tkaniva. Iniciuje syntézu kolagénu a elastínu, podporuje remodeláciu ECM a formovanie výhodného metastatického prostredia. Zvýšená expresia lyzyloxidázy poukazuje na zlú prognózu a metastázy v lymfatických uzlinách, napr. pri skvamóznych karcinómoch. Analýzy biopsií ľudských nádorov preukázali aberantné expresie lyzyloxidázy, LOXL(lysyl-oxidase like protein) a LOXL2. Inhibícia LOXL2 monoklonálnymi protilátkami výrazne redukovala prítomnosť aktivovaných fibroblastov, endotelových buniek, dezmopláziu, znížila produkciu rastových faktorov, cytokínov a TGF-β signalizáciu. Zvýšená aktivita lyzyloxidázy je spojená so zvýšenou tuhosťou ECM v rastúcich mamárnych karcinómoch a predpokladá sa, že terapia zacielená na lyzyloxidázu môže výrazne pomôcť pri liečbe pacientiek s metastatickým ochorením karcinómu prsníka. Zvýšený obsah kolagénu typu I sa opisuje ako prostredie výhodné pre nádorovú iniciáciu a progresiu. Zvýšené hladiny pro-kolagénu-1(prekurzor kolagénu I) sa zistili v sére pacientok s rekurentným nádorom prsníka. Bolo pozorované, že kolagén I podporuje motilitu a metastázovanie adenokarcinómových buniek pankreasu, tým, že stimuluje expresiu N-kadherínu a downreguláciu E-kadherínu. U pacientov s recesívnou formou epidermolysis bullosa si malígny transformačný program Rastransformovanýchkeratinocytov vyžaduje expresiušpecifickéhofragmentu kolagénu VII. Katepsíny, typické lyzozómové cysteín-proteinázy, sú v nádorovom tkanive často sekretované do extracelulárneho prostredia. Hypoxia a kyslejšie ph vo vnútronádorovom prostredí vytvárajú optimálne podmienky pre aktivitu katepsínov. Štúdie u pacientov s rôznym štádiom nádorovej choroby pankreasu preukázali, že hladiny katepsínu B a katepsínu L korelujú s agresivitou nádoru. K remodelácii ECM prispievajú degradačne pôsobiace matrixmetaloproteinázy(mmp) uvoľňované z nádorových aj nenádorových buniek. Tieto enzýmy prispievajú k uvoľňovaniu faktorov viazaných v ECM a k priamej stimulácii proliferácie nádorových buniek, k inhibícii apoptózy. MMP významne regulujú zloženie vnútronádorového prostredia. Produkcia MMP-9 myeloidnými bunkami je významná pri indukcii nádorovej angiogenézy a výrazne zvyšuje dostupnosť rôznych izoforiem VEGF. Napriek pozitívnym skúsenostiam s inhibítormi MMP v predklinických experimentoch, postupy v klinickách štúdiach neboli úspešne a predpokladá sa, že to súvisí s absenciou poznatkov o širokom spektre funkcií MMP. Nedávne štúdie preukázali, že niektoré formy MMP (nateraz MMP-3, MMP-8) sú naopak významné v prevencii nádorového procesu.
4 102 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV 10.3 Úloha celulárnych zložiek mikroprostredia vo vnútronádorovom prostredí Zaangažovanie a aktivácia fibroblastov, makrofágov, žírnych buniek, mezenchymálnych kmeňových buniek, endotelových prekurzorov, dendritických buniek a leukocytov sa považuje za typickú reakciu tkaniva na prítomnosť nádorových buniek. Následne viaceré typy buniek sekréciou enzýmov, rastových faktorov, chemokínov a iných signálnych molekúl podporujú remodeláciu tkaniva. Vzájomné abnormálne celulárne interakcie prostredníctvom bunkových povrchov, signálnych molekúl spôsobujú zmeny funkcií buniek organizmu. Nádorové bunky tak môžu využívať hostiteľské bunky na mnohých úrovniach progresie nádorového procesu Význam fibroblastov v nádorovom tkanive Fibroblasty produkujú fibrilárne zložky ECM(viaceré typy kolagénov, fibronektín). Syntézou kolagénu typu IV a laminínu prispievajú k formovaniu bazálnej membrány. Sú primárne zodpovedné za dynamické procesy syntézy, depozície a remodelingu ECM. Produkciou rôznych faktorov ovplyvňujú proliferáciu, prežívanie, apoptózu buniek. Fibroblasty sú aktivované priamym kontaktom s infiltrujúcimi imunitnými bunkami(cez adhézne molekuly ICAM-1 a VCAM-1), pôsobením faktorov uvoľňovaných priamo z poškodeného tkaniva(fgf-2, PDGF, EGF a TGF-β). Pôvodne boli považované za pasívne zložky rastúceho nádoru. V súčasnosti je známe, že spolu so zápalovými bunkami podporujú transformačný program tkaniva a ako stromálne fibroblasty sú významné v procesoch nádorovej iniciácie, rastu i metastatického šírenia nádorových buniek. Fibroblasty predstavujú v niektorých typoch nádorov veľkú časť buniek. Exprimujú α-hladkosvalový aktín, neurón-gliový antigén-2, fibroblastový špecifický proteín-1, receptory pre PDGF. Na základe expresie týchto markerov bola v nádorovom tkanive potvrdená existencia rôznych subpopulácií fibroblastov. Sú prítomné ako myofibroblasty, peritumorálne fibroblasty, reaktívne stromálne bunky fibroblasty asociované s nádorom(cafb). Fibroblasty asociované s nádorom najmä v karcinómoch prsníka a pankreasu môžu prevyšovať počet nádorových buniek. Predpokladá sa, že vznikajú z lokálnych fibroblastov, progenitorových buniek z kostnej drene alebo transdiferenciáciou epitelových či endotelových buniek. Dynamické zmeny fibroblastov, ktoré sprevádzajú progresiu nádorového procesu pozorovali medzi prvými patológovia. Nádorové fibroblasty sa
5 10. Mikroprostredie ako multicelulárny systém 103 primárnymi vlastnosťami ako aktívny fenotyp, vretenovitý tvar, expresia α-aktínu hladkého svalstva, podobajú fibroblastom v regenerujúcom sa tkanive. Fenotypom i funkčne sa však líšia od fibroblastov toho istého tkaniva mimo okolia nádoru. CAFB izolované z malígneho tkaniva sú typické zvýšenou produkciou kolagénov, rastových faktorov, kyseliny hyalurónovej, zvýšenou proliferáciou a nekontrolovaným rastom. Neobnovujú normálny fenotyp, nepodliehajú apoptóze či eliminácii. Histologicky sú obklopené denzne akumulovaným fibrilárnym kolagénom. Tento fenotyp je spojený so zachytávaním zápalových buniek. Proces sa nazýva dezmoplázia a je typický pre niektoré druhy ľudských nádorov ako je nádor prsníka, prostaty, pankreasu, hrubého čreva a pľúc. Produkciou rôznych rastových faktorov, cytokínov a hormónov CAFB priamo stimulujú proliferáciu nádorových buniek. Okrem klasických rastovych faktorov (epidermálnych, fibroblastových) produkujú aj mitogénne faktory IGF1, IGF2, SFRP1, povrchové signálne molekuly(integrín α11, syndecan-1), proteázy(mmp2) a ďalšie zložky ECM. Uvoľňovaním VEGF, FGF, CTGF podporujú angiogenézu. Produkciou chemokínov(cxcl12, CXCL14) CAFB pôsobia imunomodulačne, stimulujú nábor imunitných a progenitorových buniek kostnej drene do nádorového tkaniva. Klinické štúdie pri nádoroch prsníka a kolorekta potvrdili, že zvýšená expresia markerov CAFB je spojená so zlou prognózou nádorovej choroby. Aktivované fibroblasty podmieňujú neorganizovaný, rýchly rast a agresivitu nádoru. U pacientov s metastázami sa zvýšené hladiny fibroblastového aktivačného proteínu spájajú s kratším prežívaním. Myofibroblasty produkujú veľké množstvo SDF-1, ktorý podporuje nádorovú progresiu a metastázovanie prostredníctvom receptora CXCR4. Tento chemokín aktivuje tiež endotelové bunky a podporuje angiogénne procesy Význam makrofágov v nádorovej biológii Imunitné a reparačné schopnosti makrofágov sú veľmi dobre opísané. Ako bunkové zložky vrodenej imunity regulujú reakcie ostatných imunitných buniek, pôsobia cytotoxicky voči cieľovým bunkám, odstraňujú debris, regulujú zápalové a reparačné procesy v mieste poškodenia. V reakcii na nádorové bunky môžu makrofágy spúšťať apoptózu, pôsobiť priamo cytotoxicky alebo stimulujú k cytotoxickému účinku iné bunky. V závislosti od stimulov z prostredia môžu mať prejavovať rôzny fenotyp. Monocyty sú prednostne atrahované do nekrotických a hypoxických oblastí nádorového tkaniva. Za hlavného chemoatraktanta monocytov sa považuje chemokín CCL2. Ich cielený pohyb stimulujú aj ďalšie faktory VEGF, PDGF, TGF-β, inhibičný faktor migrácie makrofágov(mif) a ďalsie. V nádorovej stróme sa makrofágy vyskytujú prevažne ako tzv. s nádorom asociované makrofágy(tam). Sú difúzne distribuované v celom nádorovom tkanive a fenotypovo sa podobajú na M2 subtyp makrofágov. V reakcii na nádorové bunky môžu makrofágy spúšťať apoptózu. V nádorovej stróme sa makrofágy vyskytujú prevažne akotzv.snádorom asociované makrofágy (TAM).
6 104 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV TAM majú nižšiu schopnosť prezentácie antigénov, stimulujú proliferáciu, invazívnosť a metastické šírenie nádorových buniek prostredníctvom celého spektra rastových faktorov, angiogénnych mediátorov, cytokínov a naviac produkciou degradačných enzýmov uvoľňujú v ECM viazané rastové a angiogénne faktory. Makrofágy sú aktivované nádorovými bunkami prostredníctvom faktorov VEGF, PDGF, GM-CSF, TGF-β, IL-1, IL-6, IL-8, interferónov, prostaglandínov, TNF, substancie P, trombospondínu, acidického a bázického fibroblastového rastového faktora(fgf- 1,-2) a inzulínu podobného rastového faktora-1. V prípade primárnych karcinómov hrubého čreva bola preukázaná priama korelácia medzi prítomnosťou TAM a invazívnosťou nádoru. M2 fenotyp makrofágov poukazuje na zlú prognózu kolorektálnych, pankreatických a hepatocelulárnych karcinómov. Sekréciou IL-10 a prostanoidov makrofágy inhibujú proliferáciu a cytotoxickú aktivitu lymfocytov priamo v nádoroch. TAM exprimujú vo zvýšenom množstve imunosupresívne cytokíny, scavenger receptory(sr-a), receptory pre manózu, chemokíny(ccl17, CCL18, CCL22), ktoré spôsobujú nábor najmä regulačných T-lymfocytov. TAM sú hlavným zdrojom MMP-9 a ich prítomnosť koreluje so stupňom angiogenézy a metastatickým potenciálom mnohých ľudských nádorov. TAM aktivujú myofibroblasty produkujúce SDF1- významný faktor mobilizácie, osídľovania a diferenciácie progenitorových buniek. Plazmatická hladina SDF1 predstavuje prediktor počtu cirkulujúcich angiogénnych endotelových progenitorových buniek. Novšie štúdie predpokladajú, že sa žírne bunky zúčastňujú na prebiehajúcich zápalových reakciách apodporujú nádorovú progresiu Aktivita žírnych buniek v nádorovom tkanive Pri histologickom štúdiu rôznych typov nádorov bola zistená zvýšená prítomnosť žírnych buniek. Paul Ehrlich ako prvý opísal množenie sa žírnych buniek v prevažne malígnych nádoroch. Jeho študent E. Westphal(1891) presne definoval, že žírne bunky majú tendenciu sa zhromažďovať na periférii nádorov. Periférna distribúcia žírnych buniek v okolí nádoru bola považovaná za dôkaz prebiehajúcich protinádorových reakcií. V rámci inhibície nádorového rastu sa poukazovalo na produkty degranulácie(histamín, sérotonín a heparín). Bolo publikované, že stav nádoru a tvorba metastáz nepriamoúmerne koreluje s počtom žírnych buniek a obsahom histamínu v nádorovom tkanive. Novšie štúdie naznačujú, že sa žírne bunky zúčastňujú na prebiehajúcich zápalových reakciách a podporujú nádorovú progresiu. Predpokladá sa,žeinfiltráciažírnychbuniekjespojenásproangiogénnym switch-om premalígnych lézií. Žírne bunky sa degranulujú v blízkosti kapilár a bazálnych membrán endotelu. Produkciou látok ako VEGF, FGF-2, IL-8, TGF-β, TNF, MMP-2, MMP-9, tryptáza, chymáza a nervový rastový faktor podporujú degradáciu nádorovej ECM, invazívnosť nádorových buniek do intersticiálneho stromálneho tkaniva, expanziu cievneho zásobenia a prispievajú k imunosupresii. Na angiogenéze participujú nielen
7 10. Mikroprostredie ako multicelulárny systém 105 vlastnou produkciou angiogénnych faktorov, ale stimulujú aj iné štruktúry vnútronádorového prostredia k sekrécii angiogénnych mediátorov, cytokínov a proteáz degradujúcich ECM. Priamoúmerná korelácia bola preukázaná medzi infiltráciou žírnych buniek, nádorovou angiogenézou a metastázovaním pri nádore žalúdka, prostaty, kolorektálnom nádore, renálnom karcinóme a pľúcnom adenokarcinóme. Pôsobenie žírnych buniek v prospech nádoru naznačujú aj pozorovania, že faktory atrahujúce a aktivujúce žírne bunky sú uvoľnované priamo nádorovými bunkami. Jedným z významných faktorov je faktor kmeňových buniek(scf), ktorému sa pripisuje úloha aj pri facilitácii angiogenézy následne po aktivácii žírnych buniek. Ďalšie stimulačné faktory žírnych buniek sú FGF-2, VEGF, MCP-1, rastový faktor endotelu pochádzajúci z krvných doštičiek, RANTES. V určitej štúdii porovnávali v pankrese prítomnosť dvoch foriem žírnych buniek, tzv. mukózny typ žírnych buniek(pozitívne na tryptázu) a žírne bunky spojivového tkaniva(pozitívne na tryptázu a chymázu). Imunohistochemická detekcia v nádorovom tkanive pankreasu preukázala vyšší výskyt oboch typov žírnych buniek v porovnaní so zdravým tkanivom pankreasu. Lokalizované boli najmä v okolí ciev a nervových vlákien. Konkrétne v prípade mukózneho typu bol výskyt vyšší 1,7 násobne a počet žírnych buniek spojivového typu bol zvýšený 2,8 násobne. V malígnych léziách prsníka bola zistená vyššia prítomnosť žírnych buniek s tryptázovou aktivitou v porovnaní s benígnymi léziami. Tryptáza stimuluje proliferáciu ľudských cievnych endotelových buniek, podporuje formovanie cievnych štruktúr in vitro a výsledky štúdii naznačujú, že má úlohu v neovaskularizácií ľudských nádorov ako je B-bunkový non-hodgkinov lymfóm, mnohopočetný myelóm, myelodysplastický syndróm, chronická lymfocytárna leukémia, karcinóm endometria a melanóm. U pacientiek s nádorom prsníka bola pozorovaná korelácia medzi angiogenézou, množstvom žírnych buniek pozitívnych na tryptázu a prítomnosťu mikrometastáz. V prípade kolorektálneho karcinómu bolo pozorované dlhšie prežívanie tých pacientov, ktorí mali nižšiu prítomnosť žírnych buniek a hypovaskulárne nádorové tkanivo Význam ďalších imunitných buniek nádorového prostredia Vo vnútornom prostredí nádoru reakcie vrodenej aj získanej imunity môžu nielen sprostredkovať protinádorovú imunitu, ale i podporovať nádorovú progresiu. Imunitná reakcia vrámci nádorového tkaniva modifikuje klinické prejavy ochorenia. Pôvodne bola prítomnosť buniek imunitného systému v nádorovom tkanive považovaná za signál prebiehajúcej protinádorovej odpovede, pričom typ, denzita a lokalizácia imunitných buniek v nádore mala prognostickú hodnotu. Štúdie nádorovej imunológie však preukázali, že celulárne a signálne zložky v nádorovom tkanive
8 106 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV Imunitné bunky môžu pôsobiť na nádorový rast stimulačne aj inhibične. môžu podporovať nádorovú progresiu. Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že imunitné bunky môžu pôsobiť na nádorový rast stimulačne aj inhibične, v závislosti od zastúpenia jednotlivých typov buniek v infiltrujúcej populácii, od stupňa progresie nádorového procesu. Vzájomné interakcie medzi imunitnými a nádorovými bunkami; imunitnými bunkami navzájom, sú podmienené komplexom reakcií, z ktorých ešte mnohé nie sú objasnené. Vo vnútronádorovom prostredí boli pozorované bunky vrodenej(makrofágy, polymorfonukleárne leukocyty, v menšej miere NK-bunky) aj získanej imunity(t-lymfocyty, dendritické bunky, príležitostne B-bunky). Zvýšené množstvo buniek vrodenej imunity často koreluje so stupňom angiogenézy a zlou prognózou. NK-bunky sa zúčastňujú primárnych obranných reakcií a predpokladá sa, že nepôsobia v prospech nádoru. Podporujú interakcie medzi dendritickými bunkami a T-lymfocytmi, maturáciu myeloidných DC a produkciu prozápalových cytokínov. Majú schopnosť redukovať metastázovanie nádorových buniek. Sú indikátorom imunitnej protinádorovej reakcie prostredníctvom cytotoxickej aktivity a sú efektívne najmä proti nádorovým bunkám, ktoré majú tendenciu uniknúť imunitnému dohľadu T-lymfocytov znižovaním expresie MHC molekúl I. triedy. NK-bunky a ostatné cytotoxické lymfocyty sa využívajú v rámci pasívnej imunoterapie. V ľudských nádoroch sa polymorfonukleárne leukocyty často nevyskytujúapravdepodobnetosúvisístým,žesúvčasediagnózy nahradené snádoromasociovanýmimakrofágmi(tam)amyeloidnými supresorovými bunkami. Granulocyty sú významnými chemoatraktantmi makrofágov do nádorovej strómy. Sú zdrojom MMP-9, ktorá podporuje progresiu nádoru. Predpokladá sa, že imunosupresívny TGF-β podporuje pronádorový fenotyp neutrofilov. Neutrofily podobne ako ďalšie zápalové bunky produkciou rôznych cytokínov, chemokínov a iných signálov podporujú migráciu a invazívnosť nádorových buniek. Sprostredkúvajú nepriame adhézie nádorových a endotelových buniek, prispievajú k transendoteliálnym migráciám nádorových buniek. Neutrofily pôsobia ako stimulátory angiogenézy prostredníctvom syntézy faktorov VEGF, HGF, MMP-2, IL-8, ovplyvňujú osídľovanie metastatických ník. Lymfocyty, konkrétne tzv. nádor infiltrujúce lymfocyty sú z imunitných buniek vo vnútornom prostredí nádoru najviac zastúpené. Považujú sa za indikátora dobrej prognózy pri melanóme, karcinóme ovárií, prsníka, kolorektálnom karcinóme a ich prítomnosť sa považuje za prejav efektívnej protinádorovej reakcie. Pri dlhodobej špecifickej protinádorovej imunite sú dôležité pamäťové T-bunky. Ich prítomnosť korelovala s dlhším prežívaním pacientov v pokročilom štádiu onkologického ochorenia. Niektoré podskupiny T-lymfocytov pôsobia naopak pozitívne pri progresii nádoru. U pacientov s rôznym typom nádorovej choroby možno detegovať zvýšenú hladinu regulačných CD4+ T-lymfocytov v perifér-
9 10. Mikroprostredie ako multicelulárny systém 107 nej krvi, aj v samotných nádoroch. Prispievajú k zistenej imunosupresii pri nádorovom ochorení. Inhibujú proliferáciu ostatných T-lymfocytov, uvoľňujú cytotoxicky pôsobiace granuly voči cytotoxickým T-lymfocytom a chránia nádorovébunky. Význam B-lymfocytov v nádorovej biológii je málo objasnený. Aj napriek tomu, že sa B-lymfocyty len príležitostne vyskytujú v nádorovom tkanive, v sérach onkologických pacientov možno detegovať špecifické protilátky voči nádorovým antigénom. Nádorové bunky teda majú schopnosť vyvolať u pacientov humorálnu imunitnú odpoveď. Produkcia protilátok je viazaná najmä na oblasť lymfatických uzlín, sleziny a iné lymfoidné tkanivá odkiaľ sú prostredníctvom krvnej a lymfatickej cesty transportované do nádorového tkaniva. Zvýšené množstvo plazmatických buniek v malígnom tkanive bolo pozorované u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a spája sa s tendenciou k metastázovaniu a so zníženým prežívaním pacientov. V prípade niektorých nádorov prsníka bolo opísané, že ich prítomnosť naopak koreluje s lepšou prognózou. Dendritické bunky(dc) patria z funkčného hľadiska k významným antigén prezentujúcim bunkám a ich špecifické vlastnosti sa snažia využiť mnohé výskumné tímy v nádorovej imunoterapii. DC kultivujú s nádorovými antigénmi a využívajú ako bunkové vakcíny s cieľom aktivovať cytotoxický účinok T-lymfocytov voči nádorovým bunkám. Myeloidné DC po dozrievaní indukujú TH1 imunitné odpovede a považujú sa za iniciátorov špecifických imunitných reakcií voči nádorovým antigénom. Ich výskyt v ľudských nádoroch je veľmi zriedkavý. Nádor stimuluje dozrievanie tých DC, ktoré podporujú diferenciáciu imunosupresorových buniek. Pozitívným prognostickým faktorom je teda nielen počet DC ale tiež správna funkcia. Myeloidné supresorové bunky sú pomerne časté v nádoroch. Sú atrahované z kostnej drene do nádoru nádorovými faktormi GM-CSF, VEGF a IL-10, migrujú do lymfatických uzlín a narúšajú signalizáciu DC v procese prezentácie antigénov. V nádoroch reprezentujú nádorové myeloidné supresorové bunky inhibujúce imunitné funkcie cez produkciu anginázy 1, ktorá spolu s inos zvyšuje produkciu superoxidu a NO. V súčasnosti sa tieto supresorové bunky považujú za významné činitele dysfunkcie imunitných buniek u onkologických pacientov nielen v nádoroch, ale aj v cirkulácii Pôsobenie trombocytov v nádorovom procese Nádorové bunky po preniknutí do krvného obehu z primárneho nádoru interagujú s rôznymi zložkami cirkulácie. Medzi cirkulujúcimi krvnými doštičkami a nádorovými bunkami existuje vzájomný vzťah. Experimentálne štúdie preukázali, že intravenózna injekcia niektorých typov nádorových buniek spôsobuje výraznú trombocytopéniu. Vysoký počet krvných doštičiek naznačuje zlú prognózu pacientov s mezoteliómom, nádorom
10 108 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV pľúc, obličiek, žalúdka, hrubého čreva, karcinómom prsníka a pacientiek s gynekologickými malignitami. Nádorové bunky môžu vyvolať aktiváciu a zhlukovanie doštičiek priamo alebo cez uvoľnovanie faktorov (ADP, trombín a iné). Trombocyty po aktivácii uvoľňujú malé vezikuly, tzv. mikročastice/ mikrovezikuly s rozmermi 0,05 1 µm. Trombocytárne mikročastice zvyšujú invazívny potenciál nádorových buniek tým, že podporujú adhezívnosť, proliferáciu, chemotaxiu nádorových buniek, ovplyvňujú integritu endotelovej monovrtsvy a zúčastňujú sa tak metastatických procesov. V reakcii na mikročastice bola zdokumentovaná abregulácia CXCR4, MAPK, p42/44, MMP-2, MMP-9, fosforylácia proteínkinázy B. Niektoré proteíny hemostázy participujú v rôznych fázach nádorovej progresie. Početné klinické a patologické sledovania potvrdili zvýšené riziko trombózy u onkologických pacientov a zdôraznili zapojenie aktívneho koagulačného a fibrinolytického systému v genéze a progresií nádoru. Klinické sledovania preukázali, že väčšiu pravdepodobnosť vzniku trombózy majú pacienti s nádorom pankreasu, mozgu, vaječníkov, prsníka, pľúc a prostaty. Pri nádorom indukovaných abnormalitách hemostázy majú okrem aktivácie koagulácie a fibrinolýzy dôležitú úlohu aj bunkové mechanizmy zahŕňujúce endotelové bunky, monocyty/ makrofágy a krvné doštičky. Krvné doštičky interagujú s nádorovými bunkami za vzniku zhlukov a zrazenín, ktoré napomáhajú extravazácií nádorových buniek do metastatických ník. Doštičkový plášť chráni nádorové bunky pred fyzikálnymi silami v krvnom obehu a cytotoxickou aktivitou imunitných buniek. Okrem toho sú trombocyty a fibrinogén spojené s významným znížením cytolytickej aktivity NK buniek in vitro. Receptory krvných doštičiek a ich ligandy podporujú rast a prežívanie nádorových buniek. Trombocyty uskladňujú rôzne rastové faktory, proteázy a malé molekuly, ktoré podporujú rast, invazívnosť nádoru a angiogenézu. Angiogénne faktory(vegf, PDGF, FGF, EGF, HGF, IGF, angiopoietín, sfingozín 1-fosfát, MMP-1, MMP-2, MMP-9, želatináza A, heparanáza) sa zúčastňujú angiogenézy priamo alebo nepriamo čím podporujú progresiu nádoru. Krvné doštičky obsahujú tiež antiangiogénne faktory ako angiostatín, trombospondín-1, doštičkový faktor-4, endostatín, TGF-β a TIMP(tkanivový inhibítor MMP). Expresia negatívneho regulátora angiogenézy, doštičkového trombospondínu-1, je zvýšená v nádorových ložiskách u myší po resekcii nádoru. Klinické a experimentálne dôkazy naznačujú, že krvné doštičky môžu hrať úlohu v šírení nádorových buniek cez krvný obeh. Pacienti s metastatickým karcinómom môžu vykazovať zvýšenú aktiváciu krvných doštičiek. U pacientov s aktívnym malígnym ochorením boli zistené zvýšené hladiny β-tromboglobulínu a doštičkového faktora-4 v porovnaní s pacientmi v kompletnej remisii. P-selektín je adhézny receptor nachádzajú v α- granulách doštičiek a Weibel-Paladeho telieskach endotelových bu-
11 10. Mikroprostredie ako multicelulárny systém 109 niek. Po aktivácii krvných doštičiek sa P-selektín exprimuje na ich povrchu. Rozpoznáva povrchové zložky nádorových buniek(chondroitín sulfát a iné glykozamínglykany) a umožňuje priamu väzbu trombocytov na nádorové bunky a podporuje metastázovanie. Doštičkový komplex GP Ib-IX sa viaže na vwf a sprostredkúva priľnavosť doštičiek k cievnej stene. Tento komplex bol špecifický pre trombocyty. V súčasnosti je známe, že určité podjednotky komplexu GP Ib-IX exprimujú aj niektoré nádorové bunky. Deficit kolagénového receptora GP VI doštičiek neovplyvňuje rast primárnych nádorov, ale výrazne znižuje metastatické procesy. Faktor vwf, hlavný ligand doštičkového komplexu GP Ib-IX, môže byť zodpovedný za clearance nádorových buniek z cirkulácie. V experimentálnych podmienkach nedostatok vwf neovplyvňuje rast primárnych nádorov, ale jeho absencia je výhodou pre metastatické procesy. Fibrinogén, hlavný ligand komplexu GP IIb/IIIa, podporuje interakcie krvných doštičiek. V oblasti nádorové biológie napomáha formovaniu zrazenín tvorených nádorovými bunkami a krvnými bunkami a intravazácii nádorových buniek. Lokálne ukladanie fibrínu a fibrínových produktov bolo preukázané v solídnych nádoroch a má význam pre formovanie nádorových ciev. Experimentálne štúdie preukázali, že fibrinogén a fibrín rôznymi spôsobmi podporujú prežívanie nádorových buniek a progresiu nádoru. Trombín štiepi receptory krvných doštičiek PAR-1, PAR-3 a PAR-4 na ich N-terminálnom konci, čo aktivuje G proteínom sprostredkovanú intracelulárnu signalizáciu. Expresia PAR1 priamo súvisí so stupňom invazívnosti v primárnych nádoroch prsníka. Trombín abreguluje expresiu rôznych rastových a iných faktorov MMP-1, MMP-2, VEGF, angiopoietín-2, CD31, TWIST. Transkripčný faktor TWIST1 má kľúčovú úlohu pri nádorovej progresii v mnohých typoch nádorov. Pôsobí v procesoch EMT, pri adaptácii buniek na hypoxické podmienky, rezistencií voči apoptickej signalizácii cytotoxických látok a v dráhach, ktoré zabezpečujú prežívanie nádorových buniek. Aktivácia fibrinolytického systému je nevyhnutným dejom hemostázy po koagulácii. V nádorovej biológii má fibrinolýza významnú úlohu pri uvoľnovaní nádorových buniek z miesta primárneho vzniku. Fibrinolytické zložky sa zúčastňujú neoangiogenézy a podporujú tiež mobilitu a motilitu buniek. Nádorové bunky môžu exprimovať proteíny regulujúce fibrinolytický systém ako je u-pa, t-pa, a inhibítory PAI-1, PAI-2. Spomedzi aktivátorov bola v malígnych léziach zistená najvyššia expresia u-pa. Navyše nádorové bunky môžu disponovať konkrétnymi receptormi aktivátora- u-par. Prítomnosť týchto receptorov podporuje aktivitu fibrinolytických zložiek a uľahčuje aktiváciu fibrinolytickej kaskády. V prípade leukemických buniek majú tieto procesy úlohu v patogenéze krvácajúcich symptómov nádorovej choroby. Poruchy na úrovni plazmatických fibrinolytických reakcií u pacientov so solídnymi nádormi prehlbujú časté s nádorom súvisiace protrombotické mechanizmy. Fibrinolytické proteíny sú cenné prediktory nádorového ochorenia a prežívania onkologických
12 110 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV pacientov. V prípade karcinómu prsníka majú biologické faktory u-pa a PAI-1 klinický význam. Početné štúdie preukázali, že pacienti s nízkou hladinou u-pa a PAI-1 majú výrazne lepšie prežívanie. Na základe opísaných mechanizmov môžeme voľne uvažovať, že aktivácia zložitého systému koagulácie je rovnako nevýhodná ako aktivácia fibrinolytického systému.
Účinky sympatikoadrenálneho systému
Nádorové choroby Aj keď o vplyve psychosociálnych faktorov na nádorový rast uvažoval už Galén, ktorýpozoroval,že melancholické ženyvykazujúvyššiunáchylnosťnavzniknádorovprsníkaakoženyso sangvinickými povahovýmičrtami(thakerasood,2008),
Διαβάστε περισσότεραNeurobiológia nádorových chorôb: vplyv nervového systému na nádorový rast a tvorbu metastáz
Neurobiológia nádorových chorôb: vplyv nervového systému na nádorový rast a tvorbu metastáz Interakcie medzi nádorovým tkanivom a nervovým systémom sú podkladom neurobiologického pohľadu na etiopatogenézu
Διαβάστε περισσότεραTrendy súčasnej liečby onkologických ohorení. Jozef Mardiak
Trendy súčasnej liečby onkologických ohorení Jozef Mardiak Protinádorová liečba Poškodenie nádorovej bunky apoptózu Cytostatická liečba: nešpecifická toxicita rýchlosti proliferácie tkanív proliferácia
Διαβάστε περισσότερα... a ďalšie Nové biomarkery sepsy
... a ďalšie Nové biomarkery sepsy Roman Záhorec, KAIM LF UK a OúsA Bratislava Ostrava 2018, Colours of Sepsis, 1. Februára 2018 Význam a klinické využitie biomarkerov sepsy Včasná a správna diagnostika
Διαβάστε περισσότεραPATOFYZIOLÓGIA AKI. T. Baltesová. Transplantačné centrum, I.chirurgická klinika UNLP. Nefrologické sympózium, Martin
PATOFYZIOLÓGIA AKI T. Baltesová Transplantačné centrum, I.chirurgická klinika UNLP Nefrologické sympózium, Martin 24. 26. október 2012 GFR prietok krvi obličkami (renal blood flow, RBF) efektívny cirkulujúci
Διαβάστε περισσότεραFyziológia krvi V. Hemostáza a hemokoagulácia
Fyziológia krvi V Hemostáza a hemokoagulácia Pohľad klinika Aktivácia trombocytov/koagulačných faktorov Veľa zaujímavej biochémie Krvná zrazenina Terminológia Hemostáza Zastavenie krvácania Koagulácia
Διαβάστε περισσότερα13. ZÁKLADNÉ VZŤAHY MEDZI IMUNITNÝM, NERVOVÝM A ENDOKRINNÝM SYSTÉMOM
13. ZÁKLADNÉ VZŤAHY MEDZI IMUNITNÝM, NERVOVÝM A ENDOKRINNÝM SYSTÉMOM Vzťah medzi imunitným, nervovým a endokrinným systémom bol dlho nejasný. Už dávnejšie sa dokázala tesná spolupráca medzi nervovým a
Διαβάστε περισσότερα120 MOLEKULOVÉ MECHANIZMY PATOGENÉZY NÁDOROV
Použité skratky ACTH adrenokortikotropný hormón ADCC antibody dependent cellular cytotoxicity, od protilátok závislá bunkami sprostredkovaná cytotoxicita AEG ALL astrocyte elevated gene akútna lymfoblastická
Διαβάστε περισσότεραIMUNITNÝ SYSTÉM výber z prednášky
výber z prednášky Predmet: Imunológia Študijný odbor: Všeobecné lekárstvo akademický rok: 2014/2015 RNDr. Mira Horváthová, PhD. ÚKIA, LF SZU v Bratislave Imunitný systém zložitá sieť špecializovaných buniek,
Διαβάστε περισσότεραEkvačná a kvantifikačná logika
a kvantifikačná 3. prednáška (6. 10. 004) Prehľad 1 1 (dokončenie) ekvačných tabliel Formula A je ekvačne dokázateľná z množiny axióm T (T i A) práve vtedy, keď existuje uzavreté tablo pre cieľ A ekvačných
Διαβάστε περισσότερα17. ZÁPAL, HORÚČKA, STRES
17. ZÁPAL, HORÚČKA, STRES Ništiar František a Dombrovský Peter 17.1 ZÁPAL Základné pojmy a klasifikácia Zápal (lat. inflammatio) je stereotypná obranná odpoveď organizmu, ktorú vyvoláva poškodenie alebo
Διαβάστε περισσότεραMatematika Funkcia viac premenných, Parciálne derivácie
Matematika 2-01 Funkcia viac premenných, Parciálne derivácie Euklidovská metrika na množine R n všetkých usporiadaných n-íc reálnych čísel je reálna funkcia ρ: R n R n R definovaná nasledovne: Ak X = x
Διαβάστε περισσότεραKrvácanie a hemostáza
Krvácanie a hemostáza Blanka Kalnášová I. KAIM UPJŠ LF a UNLP Košice CEEA 2017 Košice hemostáza je to komplexný rovnovážny proces, schopnosť organizmu zastaviť krvácanie Zložky hemostázy: cievna stena
Διαβάστε περισσότεραPrechod z 2D do 3D. Martin Florek 3. marca 2009
Počítačová grafika 2 Prechod z 2D do 3D Martin Florek florek@sccg.sk FMFI UK 3. marca 2009 Prechod z 2D do 3D Čo to znamená? Ako zobraziť? Súradnicové systémy Čo to znamená? Ako zobraziť? tretia súradnica
Διαβάστε περισσότεραCvičenie č. 4,5 Limita funkcie
Cvičenie č. 4,5 Limita funkcie Definícia ity Limita funkcie (vlastná vo vlastnom bode) Nech funkcia f je definovaná na nejakom okolí U( ) bodu. Hovoríme, že funkcia f má v bode itu rovnú A, ak ( ε > )(
Διαβάστε περισσότεραOSTEOARTRITÍDA. - vek - pohlavie. Chronická degeneratívna artropatia Najčastejší typ artritídy Hlavné rizikové faktory. - obezita Prevalencia %
OSTEOARTRITÍDA Chronická degeneratívna artropatia Najčastejší typ artritídy Hlavné rizikové faktory - vek - pohlavie - obezita Prevalencia 10 20 % Prevalencia OA Lokalizácia Rádiografická OA Symptomatická
Διαβάστε περισσότεραARMA modely čast 2: moving average modely (MA)
ARMA modely čast 2: moving average modely (MA) Beáta Stehlíková Časové rady, FMFI UK, 2014/2015 ARMA modely časť 2: moving average modely(ma) p.1/24 V. Moving average proces prvého rádu - MA(1) ARMA modely
Διαβάστε περισσότεραIMUNITA a CHRONICKÉ OCHORENIA
IMUNITA a CHRONICKÉ OCHORENIA I. Pre študentov študijného odboru Verejné zdravotníctvo denné štúdium II. Pre študentov študijného odboru Verejné zdravotníctvo externé štúdium RNDr. Mira Horváthová, PhD.
Διαβάστε περισσότερα7. FUNKCIE POJEM FUNKCIE
7. FUNKCIE POJEM FUNKCIE Funkcia f reálnej premennej je : - každé zobrazenie f v množine všetkých reálnych čísel; - množina f všetkých usporiadaných dvojíc[,y] R R pre ktorú platí: ku každému R eistuje
Διαβάστε περισσότεραOchorenia prostaty a inkontinencia moču
Ochorenia prostaty a inkontinencia moču Ján Breza Inkofórum 2015 Benígna prostatická hyperplázia je nezhubné zväčšenie prostaty vznikajúce v procese starnutia Histologicky ide o proliferáciu hladkého svalstva
Διαβάστε περισσότεραMatematika prednáška 4 Postupnosti a rady 4.5 Funkcionálne rady - mocninové rady - Taylorov rad, MacLaurinov rad
Matematika 3-13. prednáška 4 Postupnosti a rady 4.5 Funkcionálne rady - mocninové rady - Taylorov rad, MacLaurinov rad Erika Škrabul áková F BERG, TU Košice 15. 12. 2015 Erika Škrabul áková (TUKE) Taylorov
Διαβάστε περισσότερα1. Limita, spojitost a diferenciálny počet funkcie jednej premennej
. Limita, spojitost a diferenciálny počet funkcie jednej premennej Definícia.: Hromadný bod a R množiny A R: v každom jeho okolí leží aspoň jeden bod z množiny A, ktorý je rôzny od bodu a Zadanie množiny
Διαβάστε περισσότεραObvod a obsah štvoruholníka
Obvod a štvoruholníka D. Štyri body roviny z ktorých žiadne tri nie sú kolineárne (neležia na jednej priamke) tvoria jeden štvoruholník. Tie body (A, B, C, D) sú vrcholy štvoruholníka. strany štvoruholníka
Διαβάστε περισσότεραPríčiny SIRS Za najčastejšie uvádzané príčiny SIRS v spojení s infekciou sa považujú nasledovné patologické procesy Tab. 2.
07. Systémová zápalová odpoveď SIRS J. Plevková V roku 1992 ACCP (American College of Chest Physicians a spoločnosť pre urgentnú medicínu definovala SIRS systémovú zápalovú odpoveď organizmu ako systémovú
Διαβάστε περισσότεραÚčinky glukokortikoidov
Účinky glukokortikoidov Glukokortikoidy vykazujú mnoho priamych a nepriamych fyziologických účinkov, ktoré sprostredkúvajú stresovú reakciu, zvyšujú aktivitu iných hormónov, alebo tlmia iné zložky systémov
Διαβάστε περισσότεραForever IMMUBLEND TM
doc. MVDr. Vojtech Lisák, CSc., MPH., člen PZ lekárov FLP SR a CR Odpovedať stručne na otázku Ako vlastne funguje naša imunita - je nesmierne ťažko. Donedávna boli vedci presvedčení, že imunitný systém
Διαβάστε περισσότεραSystém hemostázy. História Poruchy zrážania krvi - I Opakovanie a doplnenie fyziológie. Prednášky z patologickej fyziológie
Poruchy zrážania krvi - I Opakovanie a doplnenie fyziológie Prednášky z patologickej fyziológie Oliver Rácz, 2006 2017 5.3.2017 koag17s 1 Systém hemostázy Udržuje krv v tekutom stave Zabezpečuje lokálnu
Διαβάστε περισσότεραGoniometrické rovnice a nerovnice. Základné goniometrické rovnice
Goniometrické rovnice a nerovnice Definícia: Rovnice (nerovnice) obsahujúce neznámu x alebo výrazy s neznámou x ako argumenty jednej alebo niekoľkých goniometrických funkcií nazývame goniometrickými rovnicami
Διαβάστε περισσότεραM6: Model Hydraulický systém dvoch zásobníkov kvapaliny s interakciou
M6: Model Hydraulický ytém dvoch záobníkov kvapaliny interakciou Úlohy:. Zotavte matematický popi modelu Hydraulický ytém. Vytvorte imulačný model v jazyku: a. Matlab b. imulink 3. Linearizujte nelineárny
Διαβάστε περισσότερα(MHC = major histocompatibility complex)
HLAVNÝ HISTOKOMPATIBILNÝ SYSTÉM = HHS (MHC = major histocompatibility complex) - HHS = MHC (major histocompatibility complex) je skupina génov, ktorých produktami sú membránové glykoproteíny (MHC molekuly
Διαβάστε περισσότεραANTIGÉNY Epitopes (antigenic determinants). epitopes lymphocytes antibodies
ANTIGÉNY Epitopes (antigenic determinants). Small, specific regions on antigens, called epitopes, are bound by the antigen receptors on lymphocytes and by secreted antibodies. bielkovinový nosič rôzne
Διαβάστε περισσότεραOxidačný stres v nádorových ochoreniach
UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE LEKÁRSKA FAKULTA Ústav lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie Oxidačný stres v nádorových ochoreniach Oxidačný stres Antioxidanty Prooxidanty OS chronický
Διαβάστε περισσότεραStart. Vstup r. O = 2*π*r S = π*r*r. Vystup O, S. Stop. Start. Vstup P, C V = P*C*1,19. Vystup V. Stop
1) Vytvorte algoritmus (vývojový diagram) na výpočet obvodu kruhu. O=2xπxr ; S=πxrxr Vstup r O = 2*π*r S = π*r*r Vystup O, S 2) Vytvorte algoritmus (vývojový diagram) na výpočet celkovej ceny výrobku s
Διαβάστε περισσότεραKlinický obraz a diagnostika vlasatobunkovej leukémie
Klinický obraz a diagnostika vlasatobunkovej leukémie M. Mistrík, KHaT LF UK, SZU a FNsP BA J. Lazúr, IV.int. klinika, LF UPJŠ FNLP KE Vlasatobunková leukémia HCL Klonová expanzia zrelých B buniek (v neskorom
Διαβάστε περισσότεραKrvácanie a hemostáza
Blanka Kalnášová Fyziológia hemostázy Hemostázu definujeme ako schopnosť zastaviť krvácanie pri narušení celistvosti cievnej steny. Ide o rovnovážny stav, narušením ktorého dochádza na jednej strane ku
Διαβάστε περισσότερα4. kapitola SYSTÉMOVÁ ZÁPALOVÁ ODPOVEĎ ORGANIZMU (SIRS)
4. kapitola SYSTÉMOVÁ ZÁPALOVÁ ODPOVEĎ ORGANIZMU (SIRS) Jana Plevková V roku 1992 ACCP (American College of Chest Physicians a spoločnosť pre urgentnú medicínu definovala SIRS systémovú zápalovú odpoveď
Διαβάστε περισσότεραZákladné poznatky molekulovej fyziky a termodynamiky
Základné poznatky molekulovej fyziky a termodynamiky Opakovanie učiva II. ročníka, Téma 1. A. Príprava na maturity z fyziky, 2008 Outline Molekulová fyzika 1 Molekulová fyzika Predmet Molekulovej fyziky
Διαβάστε περισσότεραPevné ložiská. Voľné ložiská
SUPPORTS D EXTREMITES DE PRECISION - SUPPORT UNIT FOR BALLSCREWS LOŽISKA PRE GULIČKOVÉ SKRUTKY A TRAPÉZOVÉ SKRUTKY Výber správnej podpory konca uličkovej skrutky či trapézovej skrutky je dôležité pre správnu
Διαβάστε περισσότεραAerobTec Altis Micro
AerobTec Altis Micro Záznamový / súťažný výškomer s telemetriou Výrobca: AerobTec, s.r.o. Pionierska 15 831 02 Bratislava www.aerobtec.com info@aerobtec.com Obsah 1.Vlastnosti... 3 2.Úvod... 3 3.Princíp
Διαβάστε περισσότεραVedecko výskumný zámer pracoviska
ŠTRUKTURÁLNA DYNAMIKA A MOLEKULOVÉ INTERAKCIE V ŽIVÝCH SYSTÉMOCH, VPLYV ENDOGÉNNYCH A EXOGÉNNYCH FAKTOROV Obsah 1. SÚČASNÝ STAV PROBLEMATIKY... 1 2. VLASTNÝ PRÍNOS K SÚČASNÉMU STAVU PROBLEMATIKY... 4 3.
Διαβάστε περισσότεραMatematika 2. časť: Analytická geometria
Matematika 2 časť: Analytická geometria RNDr. Jana Pócsová, PhD. Ústav riadenia a informatizácie výrobných procesov Fakulta BERG Technická univerzita v Košiciach e-mail: jana.pocsova@tuke.sk Súradnicové
Διαβάστε περισσότεραPrínos prietokovej cytometrie v diagnostike vybraných indolentných lymfómov
Prínos prietokovej cytometrie v diagnostike vybraných indolentných lymfómov MUDr. Ľubica Váleková KHaT MFN a JLFUK Martin Imunológia zaznamenáva veľký pokrok a jej vedecký prínos má obrovský význam v hematológii.
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje,
Διαβάστε περισσότεραARMA modely čast 2: moving average modely (MA)
ARMA modely čast 2: moving average modely (MA) Beáta Stehlíková Časové rady, FMFI UK, 2011/2012 ARMA modely časť 2: moving average modely(ma) p.1/25 V. Moving average proces prvého rádu - MA(1) ARMA modely
Διαβάστε περισσότεραHlavnou úlohou erytrocytov je prenos kyslíka. Vykonávanie tejto funkcie umožňuje erytrocytom červené krvné farbivo hemoglobín, ktorý má vo svojej mole
LEUKÉMIA Úvod Leukémia je medzi zhubnými nádorovými ochoreniami zastúpená relatívne nízkym percentuálnym výskytom. Na Slovensku podľa najnovších štatistických údajov Národného onkologického registra SR
Διαβάστε περισσότεραŽivot vedca krajší od vysnívaného... s prírodou na hladine α R-P-R
Život vedca krajší od vysnívaného... s prírodou na hladine α R-P-R Ako nadprirodzené stretnutie s murárikom červenokrídlym naformátovalo môj profesijný i súkromný život... Osudové stretnutie s murárikom
Διαβάστε περισσότεραNištiar, F., Rácz, O., Beňačka, R.: POSTAVENIE PATOFYZIOLÓGIE V ZUBNOM LEKÁRSTVE
ÚVOD Ništiar, F., Rácz, O., Beňačka, R.: Orálna patofyziológia umožňuje lepšie pochopenie vzniku a patogenézy ochorení ústnej dutiny a tým aj kauzálnu terapiu týchto chorôb. Ich diagnostika obyčajne nie
Διαβάστε περισσότεραVyhlásenie o parametroch stavebného výrobku StoPox GH 205 S
1 / 5 Vyhlásenie o parametroch stavebného výrobku StoPox GH 205 S Identifikačný kód typu výrobku PROD2141 StoPox GH 205 S Účel použitia EN 1504-2: Výrobok slúžiaci na ochranu povrchov povrchová úprava
Διαβάστε περισσότεραSLOVENSKO maloobchodný cenník (bez DPH)
Hofatex UD strecha / stena - exteriér Podkrytinová izolácia vhodná aj na zaklopenie drevených rámových konštrukcií; pero a drážka EN 13171, EN 622 22 580 2500 1,45 5,7 100 145,00 3,19 829 hustota cca.
Διαβάστε περισσότεραKATEDRA DOPRAVNEJ A MANIPULAČNEJ TECHNIKY Strojnícka fakulta, Žilinská Univerzita
132 1 Absolútna chyba: ) = - skut absolútna ochýlka: ) ' = - spr. relatívna chyba: alebo Chyby (ochýlky): M systematické, M náhoné, M hrubé. Korekcia: k = spr - = - Î' pomerná korekcia: Správna honota:
Διαβάστε περισσότερα30. kapitola PATOFYZIOLÓGIA KRVI. Ján Hanáček
30. kapitola PATOFYZIOLÓGIA KRVI Ján Hanáček Hematologický systém je najdiverzifikovanejší, najadaptabilnejší, najkoordinovanejší a najefektívnejší systém, ktorý príroda vytvorila. Je to systém vybavený
Διαβάστε περισσότεραModerné vzdelávanie pre vedomostnú spoločnosť Projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ M A T E M A T I K A
M A T E M A T I K A PRACOVNÝ ZOŠIT II. ROČNÍK Mgr. Agnesa Balážová Obchodná akadémia, Akademika Hronca 8, Rožňava PRACOVNÝ LIST 1 Urč typ kvadratickej rovnice : 1. x 2 3x = 0... 2. 3x 2 = - 2... 3. -4x
Διαβάστε περισσότεραHASLIM112V, HASLIM123V, HASLIM136V HASLIM112Z, HASLIM123Z, HASLIM136Z HASLIM112S, HASLIM123S, HASLIM136S
PROUKTOVÝ LIST HKL SLIM č. sklad. karty / obj. číslo: HSLIM112V, HSLIM123V, HSLIM136V HSLIM112Z, HSLIM123Z, HSLIM136Z HSLIM112S, HSLIM123S, HSLIM136S fakturačný názov výrobku: HKL SLIMv 1,2kW HKL SLIMv
Διαβάστε περισσότερα,Zohrievanie vody indukčným varičom bez pokrievky,
Farba skupiny: zelená Označenie úlohy:,zohrievanie vody indukčným varičom bez pokrievky, Úloha: Zistiť, ako závisí účinnosť zohrievania vody na indukčnom variči od priemeru použitého hrnca. Hypotéza: Účinnosť
Διαβάστε περισσότεραKrvácanie a hemostáza
Krvácanie a hemostáza Fyziológia hemostázy Čo je to hemostáza? Schopnosť zastaviť krvácanie pri narušení celistvosti cievnej steny Spúšťací mechanizmus: poškodenie cievneho endotelu (kontaktaktívnychelmentovkrvia
Διαβάστε περισσότερα和光纯药 细胞因子 生长因子 μg Activin A, Animal-derived-free
和光纯药 细胞因子 生长因子 产品编号产品名称等级容量保存 / 法规 014-23961 10μg Activin A, Animal-derived-free 018-23964 500μg 011-23231 APRIL (expressed in insect cells)[tnfsf13] [TNFSF13] 10μg 014-19671 AITRL [TNFSF18] 20μg 016-23781
Διαβάστε περισσότεραPrimárna imunitná trombocytopénia
Vzdelávanie pacientov každého veku 01 17 Zdravotnícka oblasť Primárna imunitná trombocytopénia Primárna imunitná trombocytopénia Aktuálny prístup k liečbe ITP, zvládanie nežiaducich účinkov Použitie kortikosteroidov
Διαβάστε περισσότεραDoc. MUDr. Roman Beňačka, CSc., mim. prof. Ústav patologickej fyziológie Medical Lekárska Fakulta, Univerzita P.J.
AKÚTNY ZÁPAL Všeobecné mechanizmy Doc. MUDr. Roman Beňačka, CSc., mim. prof. Ústav patologickej fyziológie Medical Lekárska Fakulta, Univerzita P.J. Šafárika, Košice Vrodená imunita (nešpecifické) prvá
Διαβάστε περισσότεραChí kvadrát test dobrej zhody. Metódy riešenia úloh z pravdepodobnosti a štatistiky
Chí kvadrát test dobrej zhody Metódy riešenia úloh z pravdepodobnosti a štatistiky www.iam.fmph.uniba.sk/institute/stehlikova Test dobrej zhody I. Chceme overiť, či naše dáta pochádzajú z konkrétneho pravdep.
Διαβάστε περισσότεραModul pružnosti betónu
f cm tan α = E cm 0,4f cm ε cl E = σ ε ε cul Modul pružnosti betónu α Autori: Stanislav Unčík Patrik Ševčík Modul pružnosti betónu Autori: Stanislav Unčík Patrik Ševčík Trnava 2008 Obsah 1 Úvod...7 2 Deformácie
Διαβάστε περισσότεραReakcia organizmu na poškodenie
Regulované zvýšenie telesnej teploty a patofyziológia bolesti 7 Reakcia organizmu na poškodenie I. Hulín, R. Uhliar, V. Štvrtinová, M. Ferenčík Trauma, nekróza tkaniva, mikróbna alebo vírusová infekcia
Διαβάστε περισσότεραUROGENITAL INFECTIONS
Immunology No.6, 2002, p.382-385 Konoplya I.A., Shatokhin M.N., Seregin S.P., Shestakov S.G., Novikov A.V. UROGENITAL INFECTIONS Kurská štátna univerzita medicíny. Využitie Polyoxidonia v komplexnej liečbe
Διαβάστε περισσότεραAPOPTÓZA PROGRAMOVANÁ BUNKOVÁ SMRŤ A RASTLINNÉ METABOLITY
APOPTÓZA PROGRAMOVANÁ BUNKOVÁ SMRŤ A RASTLINNÉ METABOLITY MÁRIA FICKOVÁ a a MILAN NAGY b a Ústav experimentálnej endokrinológie SAV, Vlárska 3, 833 06 Bratislava, b Katedra farmakognózie a botaniky, Farmaceutická
Διαβάστε περισσότεραModelovanie dynamickej podmienenej korelácie kurzov V4
Modelovanie dynamickej podmienenej korelácie menových kurzov V4 Podnikovohospodárska fakulta so sídlom v Košiciach Ekonomická univerzita v Bratislave Cieľ a motivácia Východiská Cieľ a motivácia Cieľ Kvantifikovať
Διαβάστε περισσότεραHarmonizované technické špecifikácie Trieda GP - CS lv EN Pevnosť v tlaku 6 N/mm² EN Prídržnosť
Baumit Prednástrek / Vorspritzer Vyhlásenie o parametroch č.: 01-BSK- Prednástrek / Vorspritzer 1. Jedinečný identifikačný kód typu a výrobku: Baumit Prednástrek / Vorspritzer 2. Typ, číslo výrobnej dávky
Διαβάστε περισσότεραBiochemické zmeny v organizme človeka v procese starnutia
UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE JESSENIOVA LEKÁRSKA FAKULTA V MARTINE Ústav lekárskej biochémie Biochemické zmeny v organizme človeka v procese starnutia doc. Mgr. Eva Babušíková, PhD. Starnutie progresívny,
Διαβάστε περισσότεραParadigmy a paradoxy heparínom indukovanej trombocytopénie. Monika Drakulová
Paradigmy a paradoxy heparínom indukovanej trombocytopénie Monika Drakulová Heparínom indukovaná trombocytopénia HIT Prvý opis 1973 - Rhodes, Dixon, Silver Chong, Greinacher, Warkentin konsenzus zásadná
Διαβάστε περισσότεραPrevencia v onkológii. Úvod do problematiky
Prevencia v onkológii Úvod do problematiky Onkológia Je oblasť medicíny zaoberajúca sa - prevenciou - diagnostikou nádorových ochorení. - liečbou Čo je rakovina? neobmedzené a nekontrolovateľné množenie
Διαβάστε περισσότερα3. Striedavé prúdy. Sínusoida
. Striedavé prúdy VZNIK: Striedavý elektrický prúd prechádza obvodom, ktorý je pripojený na zdroj striedavého napätia. Striedavé napätie vyrába synchrónny generátor, kde na koncoch rotorového vinutia sa
Διαβάστε περισσότεραAko pristupovať k primárnej kardiovaskulárnej prevencii?
Ako pristupovať k primárnej kardiovaskulárnej prevencii? Odpoveď na túto otázku priniesol vo svojej prednáške prof. MUDr. J. Murín, CSc. z I. internej kliniky LFUK a UN Bratislava. Rozdelil ju na 4 časti:
Διαβάστε περισσότεραNávrh vzduchotesnosti pre detaily napojení
Výpočet lineárneho stratového súčiniteľa tepelného mosta vzťahujúceho sa k vonkajším rozmerom: Ψ e podľa STN EN ISO 10211 Návrh vzduchotesnosti pre detaily napojení Objednávateľ: Ing. Natália Voltmannová
Διαβάστε περισσότεραTableta Biele až takmer biele oválne tablety (15,9 mm dlhé x 9,5 mm široké), s označením AA250 na jednej strane.
1. NÁZOV LIEKU ZYTIGA 250 mg tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Jedna tableta obsahuje 250 mg abiraterón acetátu. Pomocné látky so známym účinkom Jedna tableta obsahuje 189 mg laktózy a 6,8
Διαβάστε περισσότερα32. VYBRANÉ ČASTI PATOFYZIOLÓGIE ENDOKRINNÉHO SYSTÉMU. Ján Hanáček
32. VYBRANÉ ČASTI PATOFYZIOLÓGIE ENDOKRINNÉHO SYSTÉMU Ján Hanáček Endokrinný a nervový systém tvoria komunikačnú sieť organizmu. Vďaka ich funkcii sú jednotlivé časti organizmu vzájomne pospájané, ich
Διαβάστε περισσότεραC. Kontaktný fasádny zatepľovací systém
C. Kontaktný fasádny zatepľovací systém C.1. Tepelná izolácia penový polystyrén C.2. Tepelná izolácia minerálne dosky alebo lamely C.3. Tepelná izolácia extrudovaný polystyrén C.4. Tepelná izolácia penový
Διαβάστε περισσότεραPriamkové plochy. Ak každým bodom plochy Φ prechádza aspoň jedna priamka, ktorá (celá) na nej leží potom plocha Φ je priamková. Santiago Calatrava
Priamkové plochy Priamkové plochy Ak každým bodom plochy Φ prechádza aspoň jedna priamka, ktorá (celá) na nej leží potom plocha Φ je priamková. Santiago Calatrava Priamkové plochy rozdeľujeme na: Rozvinuteľné
Διαβάστε περισσότεραRozsah hodnotenia a spôsob výpočtu energetickej účinnosti rozvodu tepla
Rozsah hodnotenia a spôsob výpočtu energetickej účinnosti príloha č. 7 k vyhláške č. 428/2010 Názov prevádzkovateľa verejného : Spravbytkomfort a.s. Prešov Adresa: IČO: Volgogradská 88, 080 01 Prešov 31718523
Διαβάστε περισσότεραΗ ΦΛΕΓΜΟΝΩ ΗΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΙΚΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ ΣΤΗ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΟ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΚΑΒΕΛΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008-2009 Αριθµ. 2084 Η ΦΛΕΓΜΟΝΩ ΗΣ ΑΝΤΙ
Διαβάστε περισσότεραODPOVEĎ MIKROORGANIZMOV NA ZMENY PROSTREDIA
5. ODPOVEĎ MIKROORGANIZMOV NA ZMENY PROSTREDIA 5. 1. Odpoveď baktérií na zmeny prostredia Jednobunkové prokaryotické organizmy prežívajú v prostredí tak dlho, pokiaľ im podmienky prostredia umožňujú replikáciu.
Διαβάστε περισσότεραMonitoring mikrobiálnych pomerov pôdy na kalamitných plochách Tatier
Monitoring mikrobiálnych pomerov pôdy na kalamitných plochách Tatier Erika Gömöryová Technická univerzita vo Zvolene, Lesnícka fakulta T. G.Masaryka 24, SK960 53 Zvolen email: gomoryova@tuzvo.sk TANAP:
Διαβάστε περισσότεραMETABOLIZMUS FRUKTÓZY A GALAKTÓZY REGULÁCIA METABOLIZMU SACHARIDOV
Katedra chémie, biochémie a biofyziky Ústav biochémie METABLIZMUS FRUKTÓZY A GALAKTÓZY METABLIZMUS GLYKGÉNU Glykogenéza Glykogenolýza REGULÁCIA METABLIZMU SACARIDV Metabolizmus fruktózy Metabolizmus fruktózy
Διαβάστε περισσότεραa autoimunitné choroby
AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied Buc, M.: Autoimunita a autoimunitné choroby. Bratislava : Veda, 2005, 492 strán, 87 tabuliek, 107 obrázkov. Recenzenti Prof.
Διαβάστε περισσότεραChronická nebakteriálna osteomyelitída/osteitída (CRMO)
www.printo.it/pediatric-rheumatology/sk/intro Chronická nebakteriálna osteomyelitída/osteitída (CRMO) Verzia 2016 1. ČO JE CRMO 1.1 Čo to je? Chronická rekurentná multifokálna osteomyelitída (CRMO) je
Διαβάστε περισσότεραVýznam včasného záchytu a diagnostiky karcinómu prostaty. Ján Kliment Urologická klinika JLFUK Martin
Význam včasného záchytu a diagnostiky karcinómu prostaty Ján Kliment Urologická klinika JLFUK Martin Karcinóm prostaty na Slovensku je v poradí výskytu zhubných nádorov u mužov tretí v poradí po pľúcnom
Διαβάστε περισσότεραVoľné radikály a poškodenie pečene. Reaktívne radikály a pečeň. Voľné radikály. Zdroje reaktívnych radikálov v pečeni
Reaktívne radikály a pečeň Voľné radikály a poškodenie pečene Stavba a funkcia pečene Zdroje voľných radikálov v pečeni Účinok voľných radikálov na pečeň - lipoperoxidácia a poškodenie hepatocytov - fibrogenéza
Διαβάστε περισσότεραJednotkový koreň (unit root), diferencovanie časového radu, unit root testy
Jednotkový koreň (unit root), diferencovanie časového radu, unit root testy Beáta Stehlíková Časové rady, FMFI UK, 2012/2013 Jednotkový koreň(unit root),diferencovanie časového radu, unit root testy p.1/18
Διαβάστε περισσότεραBiologická olympiáda Ročník : 47 Školský rok : 2012/2013 Kolo : Celoštátne Kategória : A Teoreticko-praktická časť.
Biologická olympiáda Ročník : 47 Školský rok : 2012/2013 Kolo : Celoštátne Kategória : A Teoreticko-praktická časť Praktická úloha č. 1. Biochémia (49 bodov) 1. úloha: Autorské riešenia a) So zvyšujúcou
Διαβάστε περισσότεραKostný metabolizmus β-crosslaps (β-ctx) BRATISLAVA Mgr. Anita Ráczová
Kostný metabolizmus β-crosslaps (β-ctx) 4.10.2017 BRATISLAVA Mgr. Anita Ráczová 15-20 % celkovej hmotnosti tela Funkcie: Zaisťujú homeostázu Spolupracujú pri úprave porúch acidobázickej rovnováhy Vytvoria
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Erbitux 5 mg/ml infúzny roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 5 mg cetuximabu. Každá 20
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU AVONEX 30 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá injekčná liekovka BIO-SET
Διαβάστε περισσότερα1. písomná práca z matematiky Skupina A
1. písomná práca z matematiky Skupina A 1. Vypočítajte : a) 84º 56 + 32º 38 = b) 140º 53º 24 = c) 55º 12 : 2 = 2. Vypočítajte zvyšné uhly na obrázku : β γ α = 35 12 δ a b 3. Znázornite na číselnej osi
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje,
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Vectibix 20 mg/ml infúzny koncentrát. 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každý mililiter koncentrátu obsahuje 20 mg panitumumabu.
Διαβάστε περισσότεραPRIEMER DROTU d = 0,4-6,3 mm
PRUŽINY PRUŽINY SKRUTNÉ PRUŽINY VIAC AKO 200 RUHOV SKRUTNÝCH PRUŽÍN PRIEMER ROTU d = 0,4-6,3 mm èíslo 3.0 22.8.2008 8:28:57 22.8.2008 8:28:58 PRUŽINY SKRUTNÉ PRUŽINY TECHNICKÉ PARAMETRE h d L S Legenda
Διαβάστε περισσότεραHEMATOLÓGIA A TRANSFUZIOLÓGIA Učebnica Zostavovateľ:
HEMATOLÓGIA A TRANSFUZIOLÓGIA Učebnica Zostavovateľ: prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc. MUDr. Ján Staško, Ph.D. Autori: doc. MUDr. Miroslava Dobrotová, Ph.D. ing. Jana Fedorová, Ph.D. MUDr. Emília Flochová
Διαβάστε περισσότεραZADANIE 1_ ÚLOHA 3_Všeobecná rovinná silová sústava ZADANIE 1 _ ÚLOHA 3
ZDNIE _ ÚLOH 3_Všeobecná rovinná silová sústv ZDNIE _ ÚLOH 3 ÚLOH 3.: Vypočítjte veľkosti rekcií vo väzbách nosník zťženého podľ obrázku 3.. Veľkosti známych síl, momentov dĺžkové rozmery sú uvedené v
Διαβάστε περισσότεραKontrolné otázky na kvíz z jednotiek fyzikálnych veličín. Upozornenie: Umiestnenie správnej a nesprávnych odpovedí sa môže v teste meniť.
Kontrolné otázky na kvíz z jednotiek fyzikálnych veličín Upozornenie: Umiestnenie správnej a nesprávnych odpovedí sa môže v teste meniť. Ktoré fyzikálne jednotky zodpovedajú sústave SI: a) Dĺžka, čas,
Διαβάστε περισσότεραPodnikateľ 90 Mobilný telefón Cena 95 % 50 % 25 %
Podnikateľ 90 Samsung S5230 Samsung C3530 Nokia C5 Samsung Shark Slider S3550 Samsung Xcover 271 T-Mobile Pulse Mini Sony Ericsson ZYLO Sony Ericsson Cedar LG GM360 Viewty Snap Nokia C3 Sony Ericsson ZYLO
Διαβάστε περισσότεραNádory oka a okolitých štruktúr u dospelých
Nádory oka a okolitých štruktúr u dospelých Brožúrka Ligy proti rakovine SR Obsah Anatómia oka 3 Nádorové ochorenie oka 4 Vnútroočné nádory 5 Nádory očnice (orbity) 20 Nádorové ochorenia oka príloha 26
Διαβάστε περισσότεραPraktikum z biochémie 2. vydanie, Sedlák, Danko, Varhač, Paulíková, Podhradský, 2007
Praktikum z biochémie 2. vydanie, Sedlák, Danko, arhač, Paulíková, Podhradský, 2007 5 ENZÝMY Enzýmy (z gréckeho enzymon = v droždí), katalyzátory v biologických systémoch, sú pozoruhodné molekulové prístroje,
Διαβάστε περισσότεραPRODUKTOVÁ DOKUMENTÁCIA IMUNOSAN
PRODUKTOVÁ DOKUMENTÁCIA IMUNOSAN PD_imunosan_SK.indd 1 8.7.2008 11:12:24 PD_imunosan_SK.indd 2 8.7.2008 11:12:27 Obsah produktová dokumentácia imunosan Text letáku 4 Produktová dokumentácia Úvod do problematiky
Διαβάστε περισσότερα