ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ. Δαϊκίδου Δήμητρα- Βασιλεία Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο

Transcript

1 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ Δαϊκίδου Δήμητρα- Βασιλεία Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο

2

3 ESRD και ανοσοποιητικό σύστημα Μεγαλύτερη πιθανότητα λοιμώξεων, μεγαλύτερη πιθανότητα σοβαρών επιπλοκών και ανάγκης για νοσηλεία λόγω σοβαρών λοιμώξεων Μειωμένη απάντηση σε εμβολιασμούς Αυξημένη επίπτωση φυματίωσης Αυξημένη επίπτωση καρκίνων σχετιζόμενων με ιούς Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος, σχετιζόμενος με αυξημένο οξειδωτικό stress και μηχανισμούς ενεργοποίησης φλεγμονής ΠΑΡΑΔΟΞΟ: Επίταση φλεγμονώδους αντίδρασηςμειωμένη ανοσία

4 ΕΙΔΙΚΗ ΚΑΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Εξελικτικά παλαιότερη, άμεση, καθολική Στηρίζεται σε μοριακά μοτίβα σχετιζόμενα με παθογόνους παράγοντες (PAMPs), που αναγνωρίζονται από PRRs (pattern recognition receptors) ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Καθυστερημένη αλλά ειδική για το αντιγόνο απάντηση Στηρίζεται στη δημιουργία ποικιλομορφίας στους υποδοχείς των Τ κυττάρων (T-cell receptor, TCR) και Β κυττάρων (B-cell receptor, BCR).

5

6 ΩΡΙΜΑΝΣΗ Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

7 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Τh ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

8 B ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ B cell receptor (BCR): Αντιγονικός υποδοχέας στην επιφάνεια των Β λεμφοκυττάρων. Αποτελείται από ένα μόριο ανοσοσφαιρίνης, συνδεδεμένης στη μεμβράνη του κυττάρου, σε σύμπλεγμα με τα μόρια σηματοδότησης α/β

9 B ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ CD10 Ωρίμανση μη εξαρτώμενη από αντιγόνο Ωρίμανση εξαρτώμενη από αντιγόνο

10 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Θυμοανεξάρτητα αντιγόνα (Thymus independent, TI) Αφορά κυρίως τα Β1 και τα MZ (marginal zone) λεμφοκύ Παράγεται κυρίως IgM, χαμηλής ειδικότητας Χωρίς παραγωγή κυττάρων μνήμης Παραγωγή κυτταροκινών (IL-10) ΤΙ1 αντιγόνα:συστατικά του βακτηριακού τοιχώματος, λιπ TI2 αντιγόνα: Επαναλαμβανόμενοι επίτοποι Θυμοεξαρτώμενα αντιγόνα (Thymus dependent,td)

11 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Αναγνώριση αντιγόνου από τον BCR- σύνδεση αντιγόνου με τάξης ΙΙ MCH Παρουσίαση αντιγόνου σε CD4+ T λεμφοκύτταρα Σύνδεση του CD40 με CD40L και του Β7 με CD28- ενεργοποίηση Β και Τh λεμφοκυττάρου αντίστοιχα

12 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Παραγωγή κυτταροκινών (IL-4, IL-21, and IFN-γ) από τα Τh κύτταρα Τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα διαφοροποιούνται είτε σε πλασματοβλάστες με μικρή διάρκεια ζωής είτε υπόκεινται σε ωρίμανση της συγγένειας του αντισώματος

13 Σωματική υπερμετάλλαξη Αλλαγή τάξης ανοσοσφαιρινών

14 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΟΥΡΑΙΜΙΑΣ

15 ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΗN ESRD Οξειδωτικό stress/ φλεγμονή Μειωμένη φαγοκυτταρική και αντιγονοπαρουσιαστική ικανότητα πολυμορφοπύρηνων και μακροφάγων Μείωση των αντιγονοπαρουσιαστικών δενδριτικών κυττάρων Αυξημένη κατανάλωση και απόπτωση Τ κυττάρων και κατά συνέπεια μείωση του αριθμού των naive και central memory CD4 και CD8 κυττάρων, καθώς και εκτροπή του λόγου Th1/Th2 Β- λεμφοπενία και πιθανώς μειωμένη ικανότητα παραγωγής αντισωμάτων J Ren Nutr. 2012

16 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΕ ESRD Ουραιμία, ουραιμικές τοξίνες Εξωσωματική κυκλοφορία, αντιδράσεις βιοσυμβατότητας Απευθείας ενεργοποίηση μακροφάγων από μεμβράνες φίλτρου αιμοκάθαρσης, παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών(lps, exotoxins, peptidoglycans) ενεργοποίηση συμπληρώματος Μεμβράνες high-flux : απομάκρυνση περισσότερων προφλεγμονωδών παραγώγων (C3a, C5a, AGEs, advanced protein oxidation products, OPP) μείωση της φλεγμονής

17 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΣΕ ESRD Kato S et al. CJASN 2008

18 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ FGF23 Η αύξηση των επιπέδων του FGF23 επηρεάζει την μετανάστευση των λευκοκυττάρων 1.Ενεργοποίση πρωτεϊνικής κινάσης Α 2.Αναστολή lfa-1, ICAM-1 3.Μείωση ενεργοποίησης και μεταναστευτικής ικανότητας ουδετεροφίλων J Clin Invest 2016

19 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ CD28 ενεργοποίηση των Τ- εμφοκυτταρων απαιτεί την λληλεπίδραση CD28 και CD80 Χρόνια φλεγμονώδης διέγερση Γήρανση Απώλεια του CD28 και δημιουργία των CD4 + CD28 Null και CD8 + CD28 Null

20 Trends in Immunol 2017 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ CD28 Φαινότυπος που προσομοιάζει τα NKs κύτταρα 1. INF-γ, TNF-α, IL-2, 2. κυτταρολυτικών ενζύμων (περφορίνες, γκραζίνες), κυτταροτοξικών για τα κύτταρα του ενδοθηλίου 3. Killer Ig Receptor family (KIR) 4. CX3CR1 5. CD40 ligand

21 ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣ CD4 + CD28 Null Αντίσταση στην απόπτωση Επηρεασμένη χυμική ανοσία λόγω ελαττωμένης ενεργοποίησης Β λεμφοκυττάρων, μειωμένης παραγωγής Ig Βλάβη ενδοθηλιακών κυττάρων. Σχηματισμός αθηροσκληρωτικής πλάκας και τελικά αποσταθεροποίηση αυτής Συμβολή στην οξεία και χρόνια απόρριψη στην μεταμόσχευση νεφρού

22 CD4 + CD28 Null και αθηροσκλήρωση Significant increase of number and frequency of CD4CD28null in CKD patients Κidney Int 2008;74(6): The presence of CD4CD28null in CKD was correlated with the development of atherosmatosis Nephrol Dial Transplant 2010;25(11): Prevalence of circulating CD4+CD28null T cells is associated with early atherosclerotic damage in patients with end-stage renal disease undergoing hemodialysis Immun Ageing 2011;8(1) Cytotoxic CD4 + CD28 null T Lymphocytes, Systemic Inflammation and Atherosclerotic Risk in Patients with Chronic Kidney Disease Nephron Clin Pract 2012;120:c185 c193 A killer on the road: circulating CD4+CD28null T cells as cardiovascular risk

23 Correlation of CD4 + CD28 null with early indices of atheromatosis in CKD Συσχέτιση με IMT Αύξηση σε ασταθή στηθάγχη Προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών συμβάντων Ο αριθμός των κυκλοφορούντων CD4 + CD28 null μπορεί να αποτελεί νέο δείκτη κινδύνου για CVD στους ασθενείς με CKD Θεραπευτική στόχευση; Nephron Clin Pract 2012;120: Transpl Int 2018;31:

24 Uraemia-induced immune senescence and clinical outcomes in chronic kidney disease patients Αύξηση των CD8 + CD28 Null σε ESRD προ ένταξης σε εξωνεφρική κάθαρση Γήρανση του ανοσοποιητικού Ρόλος σε αθηροσκλήρωση Nephrol Dial Transplant 2018

25 ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΠΛΗΘΥΣΜΟΥΣ Β ΚΥΤΤΑΡΩΝ Χωρίς σημαντική διαφορά σε transitional Β κύτταρα (CD19+, CD10+) Μειωμένοι οι πληθυσμοί Β1(CD19+, CD5+)και Β2 (CD19+CD5-) κυττάρων Μειωμένοι οι πληθυσμοί των naive (CD19+, CD27-) και memory(cd19+, CD27+) Β κυττάρων Nephrol Dial Transplant (2010)

26 ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΠΛΗΘΥΣΜΟΥΣ Β ΚΥΤΤΑΡΩΝ Σημαντικά μειωμένο το ποσοστό των κυκλοφορούντων Β κυττάρων μνήμης στους ασθενείς υπό Α/Κ Αυξημένο το ποσοστό των άωρων μορφών Β κυττάρων στον ίδιο πληθυσμό σε σχέση με πριν την Α/Κ EXPERIMENTAL and MOLECULAR

27 ΑΠΟΠΤΩΣΗ Β και Τ- ΚΥΤΤΑΡΩΝ Ren Fail, 2014

28 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ IL-7 ΚΑΙ ΤΟΥ BAFF IL-7: διεγείρει την παραγωγή των κυττάρων της λεμφικής σειράς

29 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ IL-7 ΚΑΙ ΤΟΥ BAFF BAFF (B cell activating factor ή TNFSF13B): παράγεται από APCs, κομβικός ρόλος στην ωρίμανση των transitional B κυττάρων

30 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ IL-7 ΚΑΙ ΤΟΥ BAFF Nephrol Dial Transplant (2010)

31 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ IL-7 ΚΑΙ ΤΟΥ BAFF Nephrol Dial Transplant (2010)

32 ESRD

33 ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΝΟΣΦΑΙΡΙΝΩΝ Χωρίς επαρκή στοιχεία για τη διαφοροποίηση και ωρίμανση των ώριμων Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα. Στις περισσότερες έρευνες όλες οι τάξεις ανοσοσφαιρινών ανιχνεύονται στα κατώτερα φυσιολογικά όρια στον ορό

34 ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΤΣΧΝΝ/ΤΝ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ Kato S et al. CJASN 2008

35 ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ Ηπατίτιδα Β: αποτελεσματική σε 30%-80% περιπτώσεων, ανάλογα με σχήμα εμβολιασμού, είδος και δόση εμβολίου. Συνήθως χρησιμοποιούνται 2ης γενιάς εμβόλια, σε δόση 40 μg και ανάλογα με το χρησιμοποιούμενο σκεύασμα με 4 συνολικά δόσεις 0, 1, 2 και 6 μήνες για το ENGERIX ή με 3 δόσεις 0, 1 και 6 μήνες για το HBVAX-PRO

36 ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ Μειωμένη οροπροστασία, ειδικά σε μεγαλύτερους σε ηλικία, άρρενες, διαβητικούς ασθενείς Έναρξη εμβολιασμών σε προγενέστερο στάδιο CKD Νεώτερα εμβόλια: σε συνδυασμό με λεβαμιζόλη, CpG ολιγοξινουκλεοτίδια (toll-like receptor (TLR)-9 αγωνιστές)

37 ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ Αντιγριππικός εμβολιασμός: Αν και η ανταπόκριση είναι χειρότερη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, επιτυγχάνεται προστατευτικός τίτλος αντισωμάτων στην πλειοψηφία των ασθενών και ο επαναλαμβανόμενος εποχιακός εμβολιασμός ενισχύει την προστασία.

38 ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ Εμβολιασμός έναντι πνευμονιοκόκκου: Μειωμένη ορολογική απάντηση. Ο επανεμβολιασμός 1 έτος αργότερα σε άτομα με πτώση τίτλου αντισωμάτων δεν έχει εξίσου καλή ανταπόκριση. Μειωμένη παραγωγή και πιο εύκολη πτώση τίτλων αντισωμάτων Εμβολιασμός έναντι ιού ανεμοβλογιάς, HPV, ιού ηπατίτιδας Α: Επαρκής ανοσιακή απάντηση

39 ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ S. AUREUS Εμβολιασμός έναντι Staphylococcus aureus, με συζευγμένο εμβόλιο (πολυσακζαρίτες του ελύτρου τύπου 5 και 8 (T5/T8), συζευγμένοι με μη τοξική ανασυνδιασμένη εξωτοξίνη Α από Pseudomonas aeruginosa) Αρχικά αποτελέσματα: ενδείξεις ανοσιακής απάντησης τις πρώτες 40 εβδομάδες. Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (2015):χωρίς σημαντική διαφορά σε επίπτωση βακτηριαιμίας ανάμεσα στις δύο ομάδες Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2015

40 Κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τον εμβολιασμό σε CKD 4.6.1: We recommend that all adults with CKD are offered annual vaccination with influenza vaccine, unless contraindicated. (1B) 4.6.2: We recommend that all adults with egfr of 30 ml/min/1.73m 2 (GFR categories G4-G5) and those at high risk of pneumococcal infection (e.g., nephrotic syndrome, diabetes, or those receiving immuno-suppression) receive vaccination with polyvalent pneumococcal vaccine unless contraindicated. (1B) 4.6.3: We recommend that all adults with CKD who have received pneumococcal vaccination are offered revaccination within 5 years. (1B) 4.6.4: We recommend that all adults who are at high risk of progression of CKD and have GFR of 30 ml/min/1.73 m 2 (GFR categories G4-G5) be immunized against hepatitis B and the response confirmed by appropriate serological testing. (1B)

41 Κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τον εμβολιασμό σε CKD 4.6.5: Consideration of live vaccine should include an appreciation of the patient s immune status and should be in line with recommendations from official or governmental bodies. (Not Graded) 4.6.6: Pediatric immunization schedules should be followed according to official international and regional recommedations for children with CKD. (Not Graded)

42 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ