Družina globinov pri človeku in bolezni www.muhlenberg.edu/
Mioglobin in hemoglobin spadata v družino globinov Globinsko zvitje Mb β podenota Hb Podobnost aminokislinskega zaporedja Podobnost 3D strukture - zvitja
Hemoglobini pri človeku Velika sorodnost hemoglobinov z mioglobinom
Človek ima dve kopiji gena za globin alfa in le eno kopijo za globin beta Kopičenje alfa verih hemoglobina prepreči alfa hemoglobin stabilizirajoči protein (AHSP), ki specifično veže monomere alfa globina.
Geni za alfa globina in beta globin Vsebujejo tri eksone.
Vrsta Najpomembnejši človeški Hb Struktura podenot Razširjenost HbA (odrasli) HbA 2 (odrasli) α 2 β 2 α 2 δ 2 97% Hb odraslih 2-3% Hb odraslih HbF (fetalni) *α 2 γ 2 Najpomembnejši Hb v 3. trimestru nosečnosti *α 2 γ 2 veže z manjšo afiniteto BPG večja afiniteta Hb do O 2
Različne oblike hemoglobina pri človeku
Hemoglobin pred in po rojstvu
Zakaj potrebujemo fetalni hemoglobin? Hemoglobin A Hemoglobin F
Motnje pri prenosu kisika s Hb Vezava CO (CO se veže s ~ 200x večjo afiniteteto kot O 2 na hem) Oksidacija Fe 2+ v Fe 3+ (Hb methemoglobin /do 3%/ ne veže O 2 ) - eritrociti vsebujejo reducente (askorbinska kislina, glutation), ki preprečijo oksidacijo - eritrociti vsebujejo encim methemoglobin-reduktazo (redka dedna bolezen: pomanjkanje encima) - dedna bolezen methemoglobinemija: okvara vezavnega žepa za O 2 vzrok: mutacija his tyr - zdravila: antioksidanti (metilensko modro) Fe 3+ Fe 2+ Mutacije v globinskem delu Hb (Fe 2+ ) - talasemije: napaka v regulatornem delu globinskega gena talasemija α: napake pri nastajanju α verig talasemija β: napake pri nastajanju β verig - anemija srpastih celic vzrok: mutacija 6glu 6val (veriga β) hidrofobne interakcije med Val na površini β verige Hb zlepljanje molekul HbS, zmanjšana topnost HbS v deoksigenirani obliki zamašitev kapilar
Nenormalna tvorba Hb - bolezni Cca 7% ljudi na svetu je prenašalcev za eno od nepravilnosti hemoglobina Znanih je ~ 1000 nenormalnih Hb Hemoglobinopatije nastanek nenormalnih globinskih verig (primer srpasta anemija - HbS) Talasemije globinske verige so strukturno normalne, nastajajo pa v manjši količini ali določene verige sploh ni - napaka v regulatornem delu globinskega gena (primer talasemija α, talasemija β)
Lastnosti različnih vrst hemoglobinov
Anemija srpastih celic vzrok za nastanek HbS (α 2 β S 2 ) mutacija v βverigi Hb: Glu Val - Glu (a) normalni eritrocit vsebuje HbA (b) okvarjeni eritrocit vsebuje HbS) HbS - nespremenjena hitrost sinteze Hb HbS - nespremenjena afiniteta do O 2 HbS - hidrofobne interakcije med Val na površini β verige Hb zlepljanje molekul HbS zmanjšana topnost HbS v deoksigenirani obliki netopni skupki HbS preprečujejo normalen pretok krvi v kapilarah Val
Simptomi anemije srpastih celic: -Premalo kisika v vranici, jetrih, ledvicah, pljučih, srcu, itd. povzroča škodo v teh organih; -Zaradi odpovedi vranice je zmanjšana imunska opdornost in so pogoste infekcije; -Rdeče krvničke živijo 10 20 dni namesto 120 dni, kot pri normalnem hemoglobinu, zato pride do anemije; -Če se srpasta celica ustavi v kapilari, povzroči hude bolečine (kriza); -Drugi simptomi: zaostanek v rasti, kapi, zlatenica zaradi okvare jeter; -Življenjska doba je zmanjšana za več 10 let. ZDRAVLJENJE -Dojenčki dobivajo dnevne doze penicilina, da se preprečijosmrtonosneokužbe; -Pacienti dobivajo folno kislino, ki pomaga pri tvorbi rdečih krvničk. -Pogoste so transfuzije krvi z normalnim hemoglobinom ali transplantaciej kostnega mozga; learn.genetics.utah.edu/.../sicklecell
Anemija srpastih celic se deduje avtosomno recesivno http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/images/sickle_cell_02.gif
Srpasta anemija heterozigoti (70% HbA in 30% HbS) prisotnost HbS se pri normalnih razmerah sploh ne pokaže težave v velikih višinah (znižan P O2 ) in pri intenzivni obremenitvi rezistentni na malarijo parazit malarije (Plasmodium falciparum) ne preživi v srpastih eritrocitih Geografska pojavnost srpaste anemije
Prednost heterozigota nosilca mutiranega globinskega gena odpornost proti malariji
Talasemija alfa in beta avtosomni recesivni bolezni. Talasemija minor je dedna oblika hemolitične anemije, ki je blažja od talasemije major. Globinski verigi sta normalni, a nista v pravem sorazmerju (1:1).
Simptomi talasemije Zaradi pomanjkanja kisika pride do utrujenosti, telesne šibkosti, kratkega diha, bledice ali porumenele kože. Napihnjenost v abdominalnem delu in deformacije obraznih kosti se lahko pojavijo ob rojstvu ali v prvih 2 letih življenja.