Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος Οι ανησυχίες του Διαβητολόγου

Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος Οι ανησυχίες του Διαβητολόγου Ν. Τεντολούρης Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων από την παρούσα παρουσίαση

Τα προφίλ των ασθενών μας Το συχνότερο Άνδρας 62 ετών με ΣΔτ2 από 12-ετίας αγωγή με συνδυασμό DPP4-i+μετφορμίνη ΒΜΙ 31 kg/m 2 HbA1c 6,7% AST: 25 U/l ALT: 45 U/l γgt: 52U/l ALP: 134 U/l US: μέτρια λιπώδης διήθηση ήπατος Το λιγότερο συχνό Γυναίκα 58 ετών με ΣΔτ2 από 20-ετίας αγωγή: Ινσουλίνη 54 U/d+ Victoza 1,2 mg/d+novorapid X3 +μετφορμίνη 1000mg X 2 ΒΜΙ 36 kg/m 2 HbA1c 8,8% AST: 30 U/l ALT: 41 U/l γgt: 237U/l ALP: 474 U/l US: μεγάλου βαθμού λιπώδης διήθηση ήπατος

Επιδημιολογικά δεδομένα Μηχανισμοί Δομή Σχέση με τις επιπλοκές Θεραπεία

Συχνότητα της NAFLD

By 2020

Diabetes type 2 and NASH: Cause or consequence? Journal of Hepatology 2017

Cumulative incidence of T2DM at 5-year follow-up according to changes in fatty liver status on ultrasonography between baseline and follow-up in a cohort of 13,218 South Korean non-diabetic individuals

Συχνότητα της NAFLD με το φύλο, την ηλικία και με μεταβολικές παραμέτρους

Nonalcoholic fatty liver disease in patients with different baseline glucose status undergoing bariatric surgery: analysis of intraoperative liver biopsies and literature review Surg Obes Relat Dis 2018;14:66 73

Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost 2-fold increased risk of incident type 2 diabetes. Evidence from a systematic review and meta-analysis Journal of Gastroenterology and Hepatology 31 (2016) 936 944

Παχύσαρκοι με ΣΔτ2 Λίπωση: 100% NASH: 50% Κίρρωση: 20% Συχνότητα NAFLD και ΣΔτ2

Risk factors: Established association Obesity Type 2 DM: insulin resistance (IR) Dyslipidemia Metabolic syndrome (MS)

Συνύπαρξη NAFLD με συν-νοσηρότητες Συχνότητα (%) 95% όρια αξιοπιστίας Παχυσαρκία 82.0 55.2-94.3 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 43.6 30.3-58.0 Μεταβολικό σύνδρομο 71.0 54.6-82.8 Δυσλιπιδαιμία 72.1 54.6-84.8 Υπέρταση 68.0 56.3-77.7 Association of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) with Hepatocellular Carcinoma (HCC) in the United States From 2004 to 2009. HEPATOLOGY 2015;62:1723-1730.

Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 901 10

Risk factors: Emerging association Polycystic ovary syndrome Hypothyroidism Obstructive sleep apnea Hypopituitarism Hypogonadism Pancreatic-duodenal resection

Risk factor: Bacteria overgrowth Grieco, et al. Hepatology 2009 35 pts with NAFLD bx confirmed 27 pts with celiac disease 24 healthy individuals Those with FLD had increased intestinal permeability and increased small bowel bacterial overgrowth Compare, et al Nutrition Metabolism & Cardiovascular Disease Feb 2012 Liver is 1 st line of defense against gut-derived antigens Levels of bacterial lipopolysaccharide (component of GN bacteria) are increased in the circulation in several types of chronic liver disease Can modulation of gut microbia represent a new way to treat/prevent NAFLD????

Κοινοί παράγοντες που προδιαθέτουν σε NAFLD και ΣΔτ2

Δομή Επιδημιολογικά δεδομένα Μηχανισμοί Σχέση με τις επιπλοκές Θεραπεία

The spectrum of diseases predicted by non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and metabolic syndrome

The spectrum of diseases predicted by non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and metabolic syndrome

Mechanism by which Selective Insulin Resistance in Skeletal Muscle Leads to Atherogenic Dyslipidemia and Nonalcoholic Fatty Liver Disease N Engl J Med 2014;371:1131-41.

Ectopic Fat in Insulin Resistance, Dyslipidemia, and Cardiometabolic Disease N Engl J Med 2014;371:1131-41.

Η παθογένεια της NAFLD

High Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Normal Plasma Aminotransferase Levels J Clin Endocrinol Metab 100: 2231 2238, 2015)

Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values HEPATOLOGY 2003;37:1286-1292.) Οι φυσιολογικές τιμές της ALT δεν αποκλείουν την ύπαρξη σοβαρής ηπατικής νόσου

Γενετική προδιάθεση και NAFLD Huei-Wen Lim et al. Clin Liver Dis -(2017, ahead of print)

Παράγοντες κινδύνου για NASH και για προοδευτικά βαρύτερη νόσο

Σχέση NAFLD και ΣΔτ2 Σε άτομα με NAFLD πρέπει να γίνεται έλεγχος για ύπαρξη ΣΔτ2 ή προδιαβήτη

Σχέση NAFLD με ΗΚΚ Similar to other liver diseases that cause cirrhosis, NAFLD increases the risk of liver cancer Liver cancers generally arise after NAFLD-related cirrhosis has developed, but can also occur in patients with NAFLD before cirrhosis ensues A subset of human liver cancers has a gene expression profile indicative of defective intermediary metabolism Michelotti, G. A. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2013;

Δομή Επιδημιολογικά δεδομένα Μηχανισμοί Σχέση με τις επιπλοκές Θεραπεία

Prevalence of clinically manifest cardiovascular disease in patients with Τ2DM American Diabetes Association. Diabetes Care 2007 May; 30(5): 1212 1218

Nonalcoholic Fatty Liver Disease Increases Risk of Incident Chronic Kidney Disease: a Systematic Review and Meta-Analysis Mantovani A et al., Metabolism 2017 (ahead of print)

Nonalcoholic Fatty Liver Disease Increases Risk of Incident Chronic Kidney Disease: a Systematic Review and Meta-Analysis Diabetes vs. no diabetes Mantovani A et al., Metabolism 2017 (ahead of print)

Prevalence of diabetic nephropathy and retinopathy in patients with T2DM Taugher G et al. Diabetologia 51, 444 450 (2008).

Προτεινόμενος αλγόριθμος διαγνωστικής προσέγγισης της NAFLD στο ΣΔ Taugher G et al, Nat Rev Endocrinol, 2017

Δομή Επιδημιολογικά δεδομένα Μηχανισμοί Σχέση με τις επιπλοκές Θεραπεία

Θεραπεία της NAFLD και ΣΔτ2 Σε όλους τους ασθενείς με συνυπάρχουσα NAFLD και σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να συνιστώνται αλλαγές στον τρόπο ζωής παρόλο που είναι δύσκολο να επιτευχθούν και να διατηρηθούν Απώλεια βάρους: 5-7% μπορεί να μειώσει την ηπατική λίπωση 10% μπορεί να προκαλέσει υποστροφή της NASH 10% μπορεί να αντιστρέψτε την ηπατική ίνωση

Άσκηση Τόσο αερόβια όσο και η αναερόβια άσκηση μπορεί να μειώσει την ηπατική στεάτωση, ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους. Η σωματική άσκηση πρέπει να είναι συνεχής και εξατομικευμένη με βάση τις προτιμήσεις του ασθενή, τις συννοσηρότητες και τις δυνατότητες

Φαρμακευτική θεραπεία και βαριατρική χειρουργική Αντιδιαβητικά φάρμακα Πιογλιταζόνη Αγωνιστές GLP-1 Αναστολείς SGLT-2 Βαριατρική χειρουργική

Comparative efficacy of anti-diabetic agents on nonalcoholic fatty liver disease in patients with T2DM: a systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized studies Liver fat ALT Diabetes Metab Res Rev 2016; 32: 200 216. For T2DM with NAFLD, administrating pioglitazone and glucagon-like peptide-1 receptor agonists seems to provide more identified advances in attenuating hepatic fat content.

Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis (PIVENS Study) Στη βελτίωση των ιστολογικών ευρημάτων: Vitamin E was superior to placebo for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in adults without diabetes. There was no benefit of pioglitazone over placebo for the primary outcome; however, significant benefits of pioglitazone were observed for some of the secondary outcomes. 247 adults with nonalcoholic steatohepatitis and without diabetes Primary outcome: improvement in histologic features of nonalcoholic steatohepatitis N Engl J Med 2010;362:1675-85.

Comparative effects of liraglutide 3mg versus structured lifestyle modification on body weight, liver fat and liver function in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: a pilot randomized trial (3 mg for 26 weeks) In this RCT comparing the two weight-loss modalities for improving NAFLD (Diet &exercise vs lira 3 mg), liraglutide was as effective as structured lifestyle modification Diabetes Obes Metab. 2017 Dec;19(12):1814-1817.

Effect of liraglutide therapy on liver fat content in patients with inadequately controlled type 2 diabetes. The Lira-NAFLD study (1.2 mg for 6 months) N=68 Six months of treatment with liraglutide 1.2mg/d significantly reduced LFC in patients with inadequately controlled type 2 diabetes and this effect was mainly driven by body weight reduction. In the patients who had no significant decrease in body weight, no significant reduction in LFC was observed. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1;102(2):407-415

Twelve week liraglutide or sitagliptin does not affect hepatic fat in type 2 diabetes: a randomised placebo-controlled trial n=52 Twelve-week liraglutide or sitagliptin treatment does not reduce hepatic steatosis or fibrosis in type 2 diabetes. Diabetologia (2016) 59:2588 2593

The Selective SGLT2 Inhibitor Ipragliflozin Has a Therapeutic Effect on Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice Ipragliflozin improved the pathogenesis of NASH by reducing insulin resistance and lipotoxicity in NASH-model mice. Our results suggest that ipragliflozin has a therapeutic effect on NASH with T2DM. PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0146337 January 5, 2016

Comparison of Ipragliflozin and Pioglitazone Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized, 24-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial n=66 Compared with pioglitazone, ipragliflozin exerts equally beneficial effects on NAFLD and glycemic control during the treatment of patients with type 2 diabetes complicated by NAFLD. Furthermore, ipragliflozin significantly reduced body weight and abdominal fat area. Diabetes Care. 2017 Oct;40(10):1364-1372.

Luseogliflozin improves liver fat deposition compared to metformin in type 2 diabetes patients with non-alcoholic fatty liver disease: A prospective randomized controlled pilot study n=32 Luseogliflozin significantly reduces liver fat deposition compared to metformin Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20(2):438-442

Effects of Insulin Glargine and Liraglutide Therapy on Liver Fat as Measured by Magnetic Resonance in Patients With Type 2 Diabetes The administration of insulin glargine therapy reduced the liver fat burden in patients with type 2 diabetes. However, the improvements in the liver fat fraction and glycemia control were not significantly different from those in the liraglutide group. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1339-46.

Prospective Study of the Long-Term Effects of Bariatric Surgery on Liver Injury in Patients Without Advanced Disease 381 adults with severe obesity, fibrosis score<3 Significant improvement in steatosis, ballooning, resolution of probable/definite NASH at 1 and 5 years. Small but significant increase of fibrosis score at 5 years but 95.7% of patients maintained a fibrosis score 1 GASTROENTEROLOGY 2009;137:532 540

Impact of bariatric surgery on outcomes of patients with non alcoholic fatty liver disease: a nationwide in patients ample analysis, 2004 2012 45,462 patients with a discharge diagnosis of NAFLD and morbid obesity, 18,618 patients (41.0%) had prior bariatric surgery Surg Obes Relat Dis 2018;14:74 80

The Role of Metabolic Surgery in Non-alcoholic Steatohepatitis Improvement There is increasing evidence that marked weight loss following bariatric surgery is associated with NASH resolution; however, little is known about the mechanisms that may lead to this beneficial condition and if it is due to weight loss alone Most data evaluating NAFLD and bariatric and metabolic surgery are derived from cohort studies. Available data are extremely variable, but in general show a dramatic regression of steatosis, inflammatory changes, and in some cases even fibrosis that is probably linked to major weight loss following surgery. There are no randomized controlled trials evaluating the effects of metabolic surgery over NASH vs. lifestyle modifications. To consider NASH a sole indication for metabolic surgery regardless of BMI, such studies are desperately needed and should be the primary focus of future research in metabolic surgery. Curr Atheroscler Rep. 2017 Oct 7;19(11):45. doi: 10.1007/s11883-017-0681-y.

Biopsy-proven progressive fatty liver disease nine months post mini-gastric bypass surgery: A case study

Βαριατρική (μεταβολική) χειρουργική-συστάσεις Δεδομένης της δυσκολίες στην επίτευξη και τη διατήρηση της απώλειας βάρους μέσω των τροποποιήσεων του τρόπου ζωής, η βαριατρική χειρουργική επέμβαση, η οποία βελτιώνει σημαντικά όλες τις ιστολογικές βλάβες του NASH, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ίνωσης, θα μπορούσε να προταθεί σε σωστά επιλεγμένους ασθενείς με σοβαρή παχυσαρκία (δηλαδή, ΔΜΣ 35 kg/m 2 ) και τουλάχιστον μία ή περισσότερες σχετιζόμενες με την παχυσαρκία συννοσηρότητα, όπως NASH, T2DM, CVD, άπνοια ύπνου ή άλλες αναπνευστικές διαταραχές NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY, Published online 29 Dec 2017

Συμπεράσματα Οι υφιστάμενες κατευθυντήριες οδηγίες (ADA 2018) δεν υποστηρίζουν τον έλεγχο για NAFLD στις επιπλοκές του ΣΔτ1 ή ΣΔτ2 Δεδομένης της αυξανόμενης συχνότητας του ΣΔτ2 και της NAFLD σε ασθενείς με ΣΔ, η NAFLD θα πρέπει να αποκλείεται σε ενήλικες ασθενείς με T2DM ή T1DM Σε άτομα με NAFLD: Έλεγχος για ύπαρξη προδιαβήτη ή διαβήτη Άτομα με ΣΔτ2 και NAFLD: Αυξημένος κίνδυνος μικρο-και μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών Σε άτομα με ΣΔτ2 η NAFLD σχετίζεται με την ανάπτυξη κίρρωσης και ΗΚΚ

Συμπεράσματα Η απώλεια πλεονάζοντος σωματικού βάρους-μαζί την άσκηση και τη διατροφή-είναι η πλέον αποτελεσματική μέθοδος για την αντιμετώπιση της NAFLD Φάρμακα: Σουλφονυλουρίες, μετφορμίνη, αναστολείς DPP-4: ουδέτερη επίδραση Πιογλιταζόνη: ίσως βοηθάει GLP-1 αγωνιστές και αναστολείς SGLT-2: Ενδείξεις ότι βοηθούν, χρειάζεται τεκμηρίωση Βαριατρική χειρουργική: Αποτελεσματική και ασφαλής σε επιλεγμένους ασθενείς

Ευχαριστώ για την προσοχή σας