Πορογενές καρκίνωμα in situ: χαρακτηριστικά και θεραπευτική προσέγγιση 237 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Πορογενές καρκίνωμα in situ: χαρακτηριστικά και θεραπευτική προσέγγιση Π. Κουντουράκης, Ε. Κακουρή, Α. Αρδαβάνης ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το πορογενές καρκίνωμα in situ (DCIS) αποτελεί συνήθως πρόδρομο στάδιο του διηθητικού πορογενούς καρκινώματος. Η φυσική πορεία της νόσου δεν είναι απολύτως προδιαγεγραμμένη και η αδυναμία μας να διακρίνουμε τις καλοήθεις από τις επιθετικές μορφές της έχει σαν αποτέλεσμα να μην είναι ξεκάθαρη η θεραπευτική προσέγγιση. Στο παρόν άρθρο ανασκοπούνται τα χαρακτηριστικά xxxxxx του DCIS και οι θεραπευτικές επιλογές που διαθέτει ο κλινικός ιατρός. Βήμα Κλινικής Ογκολογίας xxxxxxxxx 200, 7 (3-4):237-241. Εισαγωγή Το πορογενές καρκίνωμα in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS) ορίζεται ως ο πολλαπλασιασμός των κακοήθων επιθηλιακών κυττάρων των πόρων του μαστού δίχως να διηθείται και να διαπερνάται η βασική μεμβράνη 1. Η επίπτωση των in situ καρκινωμάτων του μαστού [λοβιακά (LCIS) ή πορογενή (DCIS)] είναι 25 % των περιπτώσεων οι οποίες θα διαγνωσθούν μέσω δοκιμασιών πρωτογενούς πρόληψης 2. To DCIS αποτελεί μία ετερογενή ομάδα βλαβών που μεταβάλλονται σε μορφολογία, έκταση και κλινική εμφάνιση, ενώ είναι εμφανές ότι ο βαθμός κυτταρο-πυρηνικής διαφοροποίησης αντιστοιχεί στο βαθμό κακοηθείας των διηθητικών καρκινωμάτων 3. Υποστηρίζεται ότι σχεδόν όλα τα διηθητικά πορογενή καρκινώματα προέρχονται από τα DCIS, αλλά αντιθέτως δεν είναι γνωστό ποιό ποσοστό αυτών αν δεν αντιμετωπισθούν θα οδηγήσει σε καρκίνο 4. Στη μαστογραφία αναδεικνύεται μέσω της τυπικής 1 Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου Λευκωσία, Κύπρος, 2 Α Παθολογικό Ογκολογικό τμήμα, ΑΟΝΑ Ο Άγιος Σάββας Αθήνα, Ελλάδα. Υπεύθυνος αλληλογραφίας: Π.Κουντουράκης, Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου Λευκωσία, Κύπρος, τηλ: 003572241306, Fax.: 003572251170, e-mail: pantkount@hotmail.com εμφάνισης μικροαποτιτανώσεων. Αντικείμενο συζήτησης αποτελεί η σχέση μεταξύ της τυπικής υπερπλασίας των πόρων (usual ductal hyperplasia, UDH) και του DCIS. Σπάνια με τον όρο άτυπη υπερπλασία των πόρων (atypical ductal hyperplasia, ADH) περιγράφονται οι περιπτώσεις που δεν είναι δυνατό να γίνει η διάκριση μεταξύ UDH και DCIS 5. Ερευνητές υποστηρίζουν ότι η UDH, η ADH και το DCIS είναι διαδοχικά μονοπάτια στην καρκινογένεση, ενώ άλλοι υιοθετούν την άποψη ότι μόνο το DCIS αποτελεί προκαρκινικό στάδιο 6-. Παθολογική Ανατομική Μοριακοί δείκτες Προγνωστικοί παράγοντες To DCIS ταξινομείται σε θηλώδες, μικροθηλώδες, ηθμοειδές, συμπαγές και φαγεσωρικό 9. Ευρύτερα, όμως, προτιμάται η ταξινόμηση σε χαμηλής, μέσης και υψηλής κακοηθείας DCIS η οποία είναι περισσότερο αναπαραγώγιμη και έχει προγνωστική σημασία 10. Πολλοί θεωρούν ότι υπάρχουν μόνο δύο οντότητες: ο χαμηλής κακοηθείας μη φαγεσωρικός και ο υψηλής κακοηθείας φαγεσωρικός τύπος. Αυτό όμως δεν περιγράφει ικανοποιητικά όλο το φάσμα του DCIS το οποίο εκτείνεται από τα καλής ως και τα χαμηλής διαφοροποίησης 11.
23 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 3-4, Ιούλιος - Δεκέμβριος 200 Οι Vos et. al. 12 και Buerger et al. 13 υποστηρίζουν ότι τα DCIS χαμηλής, μέτριας και καλής διαφοροποίησης μπορούν να προέλθουν από διαφορετικές οδούς. Η επαύξηση του ογκογονιδίου HER2 καθώς και η απενεργοποίηση του p53 παρατηρούνται στα DCIS χαμηλής διαφοροποίησης. Η απώλεια της ετεροζυγωτίας (LOH) του χρωμοσώματος 16q παρατηρείται κυρίως στα DCIS μέσης και καλής διαφοροποίησης. Η υπερέκφραση του HER2 παρατηρείται στο 50% των περιπτώσεων DCIS 14. Η απουσία της έκφρασης του HER2 στους φυσιολογικούς πόρους καθώς και στην UDH και ADH αναδεικνύει τη σημασία του στην έναρξη της καρκινογένεσης 15,16. Παράδοξο γεγονός αποτελεί η αυξημένη συχνότητα επαύξησης του HER2 στα DCIS σε σύγκριση με το διηθητικό καρκίνο (στο 15-25 % των περιπτώσεων). Η πιθανότερη εξήγηση για το εύρημα αυτό είναι ότι τα DCIS με υπερέκφραση του HER2 είναι μία οντότητα με σχετικά χαμηλή πιθανότητα να γίνουν διηθητικά, όταν όμως γίνουν διηθητικά έχουν σχετικά κακή πρόγνωση 17. Στο LCIS είναι πολύ σπάνια, ενώ στη νόσο του Paget της θηλής παρατηρείται σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις 1,19. Οι μεταλλάξεις στο p53 παρουσιάζονται στο 40% των DCIS χαμηλής διαφοροποίησης, ενώ η συχνότητά τους είναι πολύ χαμηλή (0-5 %) στα DCIS μέτριας και καλής διαφοροποίησης 20. Οι μεταλλάξεις, αλλά και η έκφρασή του p53 δεν παρατηρούνται σε ADH ή άλλες καλοήθεις βλάβες 21. Επίσης, η E-cadherin εκφράζεται στα DCIS, ενώ είναι απενεργοποιημένη στα LCIS και στα λοβιακά καρκινώματα 22. Οι προγνωστικοί παράγοντες οι οποίοι επηρεάζουν τη θεραπευτική στρατηγική μας είναι η ηλικία της ασθενούς (<40 ετών), το μέγεθος του όγκου, η φαγεσωρική νέκρωση, ο βαθμός διαφοροποίησης, η κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων και τα χειρουργικά όρια της εκτομής 23,24. Όρια >10mm θεωρούνται ευρέως αποδεκτά, ενώ <1 mm θεωρούνται μη ικανοποιητικά και προτείνεται ευρύτερη εκτομή. Όρια μεταξύ των 1-10mm συνδέονται με χαμηλά ποσοστά τοπικής υποτροπής 25. Στη μελέτη των Kerlikowski et al. 24 σε 1036 γυναίκες οι οποίες υποβλήθηκαν μόνο σε ογκεκτομή το μέγεθος του όγκου και η φτωχή διαφοροποίηση ήταν οι μοναδικοί παράγοντες που συνδέθηκαν με υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Μεταξύ των γυναικών με υψηλή κακοήθεια υπήρχε 2.9% κίνδυνος υποτροπής στα 5 έτη σε αντίθεση με τις γυναίκες με DCIS χαμηλής κακοηθείας που είχαν 9.6% κίνδυνο υποτροπής. Στο προγνωστικό σύστημα Van Nuys οι υψηλής κακοηθείας βλάβες και η εκτεταμένη φαγεσωρική νέκρωση αποτελούν τους σημαντικότερους προγνωστικούς παράγοντες 26. Θεραπεία Η φυσική εξέλιξη της νόσου δεν είναι απολύτως προδιαγεγραμμένη. Η έλλειψη μεγάλου αριθμού κλινικών μελετών τυχαίας κατανομής και η αδυναμία μας να διακρίνουμε τις λανθάνουσες από τις επιθετικότερες μορφές της νόσου έχει σαν αποτέλεσμα η θεραπευτική προσέγγιση να ξεκινά από την απλή ογκεκτομή -μόνη ή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία (ΑΚΘ) και ταμοξιφαίνη- έως και τη μαστεκτομή. Η επιλογή της θεραπείας δε θεωρείται ότι επηρεάζει την επιβίωση, αλλά παίζει σημαντικό ρόλο όσον αφορά την πιθανότητα της τοπικής υποτροπής. Σε αναδρομικές μελέτες ασθενείς οι οποίες υποβλήθηκαν σε μαστεκτομή είχαν 1-2% πλεονέκτημα επιβίωσης 27,2. Ακόμη και σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν μόνο με ογκεκτομή δίχως ορμονική ή ακτινοθεραπεία τα ποσοστά θνησιμότητας κυμάνθηκαν στο 1-2% 24. Η τροποποιημένη ριζική ή ολική μαστεκτομή είναι αποτελεσματικές θεραπείες για το DCIS, αλλά είναι μια επιθετική προσέγγιση για μία βλάβη που πιθανώς δε θα εξελιχθεί ποτέ σε διηθητικό καρκίνο, ενώ πρέπει να σημειωθεί ότι ακόμη και στις περιπτώσεις καρκίνου η χειρουργική προσέγγιση στην εποχή μας είναι συντηρητικότερη. Όταν επιλεχθεί η μαστεκτομή η ΑΚΘ δε συστήνεται. Το ποσοστό αποτελεσματικότητας της μαστεκτομής αγγίζει το 9-99% 29,30. Στη διεθνή βιβλιογραφία δεν εντοπίσαμε κλινική μελέτη τυχαίας κατανομής που να συγκρίνει τη ογκεκτομή με τη μαστεκτομή ως θεραπείες του DCIS. Μέσω των National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) / B-17 31, EORTC 1053 32 και της United Kingdom-Australia-New Zealand DCIS 33 μελετών (Πίνακες 1,2) εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα της χρήσης της ΑΚΘ μετά από ογκεκτομή. Από όλες προέκυψε το συμπέρασμα ότι η ΑΚΘ μειώνει κατά 50-60% την τοπική υποτροπή (είτε αυτή είναι DCIS είτε διηθητικό καρκίνωμα). Το όφελος αυτό παραμένει και μετά από μακρά παρακολούθηση, όπως συμβαίνει στα πλαίσια της NSABP / B-17 μετά από 12 έτη. Σε καμία από τις μελέτες αυτές όμως δεν αναδείχθηκε όφελος στην επιβίωση, αν και δεν ήταν σχεδιασμένες να αναδείξουν μικρές διαφορές στην επιβίωση. Σε δύο κλινικές μελέτες τυχαίας κατανομής την NSABP / B-24 34 και την United Kingdom Australia- New Zealand DCIS 33 εκτιμήθηκε το όφελος από τη χορήγηση ταμοξιφαίνης σε ασθενείς με DCIS που αντιμετωπίσθηκαν με ογκεκτομή και/ή ΑΚΘ. Η ταμοξιφαίνη, όταν προστεθεί μετά την ογκεκτομή και την ΑΚΘ, είναι αποτελεσματική στο να μειώσει την τοπική υποτροπή, ιδίως όσον αφορά το διηθητικό καρκίνωμα σε ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς. Η μείωση του 5ετούς αθροιστικού κινδύνου στην επίπτωση του διηθητικού καρκίνου ήταν από 4.2% στο 2.1% και από 2.3% στο 1.% στον ίδιο και στον άλλο μαστό αντίστοιχα. Αντίθετα, η χορήγηση
Πορογενές καρκίνωμα in situ: χαρακτηριστικά και θεραπευτική προσέγγιση 239 Πίνακας 1. Δεδομένα NSABP/B-17, EORTC 1053, UKCCCR DCIS μελετών. Μελέτες Μέση παρακολούθηση (έτη) Εκτομή (αριθ. ασθ.) NSABP/B-17 12 403 410 EORTC 1053 4 500 502 UKCCCR DCIS Trial 4.4 50 522 ΑΚΘ (αριθ. ασθ.) Πίνακας 2. Αποτελέσματα της ακτινοθεραπείας μετά από ογκεκτομή σε ασθενείς με DCIS: τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Μελέτες NSABP/B-17 32 EORTC 1053 16 UKCCCR DCIS Trial Tοπική υποτροπή (%) Υποτροπή ως Ca (%) Υποτροπή ως DCIS (%) Επιβίωση (%) Εκτομή ΑΚΘ Εκτομή ΑΚΘ Εκτομή ΑΚΘ Εκτομή ΑΚΘ 14 16 9 6 Συντμήσεις: ΑΚΘ: ακτινοθεραπεία, ΜΔ: μη διαθέσιμα στοιχεία 17 6 4 (p 0.05) 3 15 6 7 5 99 99 7 3 ΜΔ ΜΔ ταμοξιφαίνης έπειτα από ογκεκτομή μόνο δεν ήταν τόσο αποτελεσματική. Τα πρόδρομα αποτελέσματα από τις μελέτες ATAC 35 και MA-17 36 μας οδηγούν στη κατεύθυνση ότι πιθανώς οι αναστολείς αρωματάσης είναι αποτελεσματικοί στη πρόληψη υποτροπών στο σύστοιχο ή στον άλλο μαστό σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με DCIS και θετικούς ορμονικούς υποδοχείς. Η μελέτη NSABP B-35 και η European International Breast Cancer Intervention Study (IBIS) II οι οποίες συγκρίνουν τη χορήγηση ταμοξιφαίνης και αναστροζόλης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με DCIS που έχουν υποβληθεί σε ογκεκτομή θα μας δώσουν απαντήσεις. Νεότερα φάρμακα, όπως αναστολείς του EGFR, του COX-2, οι στατίνες, η οξυτοκίνη, η τραστουζουμάμπη καθώς και τεχνικές όπως η τοπική χορήγηση διαδερμικά της 4-υδρόξυ-ταμοξιφαίνης ήδη χρησιμοποιούνται ή θα χρησιμοποιηθούν και τα αποτελέσματά τους αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Κατανοώντας καλύτερα τη βιολογική συμπεριφορά του DCIS θα καταλήξουμε σε επαρκείς θεραπείες για μία νόσο που ναι μεν δεν είναι απειλητική για τη ζωή, αλλά ο κίνδυνος υποτροπής ή εξέλιξης σε επιθετικότερη μορφή δεν είναι αμελητέος. ΑBSTRACT P. KOUNTOURAKIS, E. KAKOURI, A. ARDAVANIS. Ductal carcinoma in situ (DCIS): pathology and therapeutic approach. Ductal carcinoma in situ (DCIS) is a precursor lesion of invasive ductal carcinoma. The natural history of the disease is not so clear and therapeutic approach varies widely from breast conservative surgery plus radiotherapy and hormone therapy to radical mastectomy treatment. DCIS pathology and treatment management are reviewed. Forum of Clinical Oncology 7 (3-4):237-241, 200. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Schnitt SJ, Connolly JL. Classification of ductal carcinoma in situ: striving for clinical relevance in the era of breast conserving therapy. Hum Pathol 1997; 2:77-0. 2. Burstein HJ, Polyak K, Wong JS, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 2004; 350:1430-1441. 3. Millis RR, Ryder K, Fentiman IS. Ductal in situ component and prognosis in invasive mammary carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2004;4:197-19. 4. Ernster VL, Barclay J, Kerlikowske K, et al. Incidence and treatment for ductal carcinoma in situ of the breast. JAMA 1996;275:913-91.
240 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 3-4, Ιούλιος - Δεκέμβριος 200 5. Schnitt E. The diagnosis and management of preinvasive breast disease: flat epithelial atypia classification, pathologic features and clinical significance. Breast Cancer Res 2003; 5:263-26. 6. Lakhani SR. The transition from hyperplasia to invasive carcinoma of the breast. J Pathol 1999; 17:272-27. 7. Krishnamurthy S, Sneige N. Molecular and biologic markers of premalignant lesions of human breast. Adv Anat Pathol 2002; 9:15-197.. Gong G, DeVries S, Chew KL, et al. Genetic changes in paired atypical and usual ductal hyperplasia of the breast by comparative genomic hybridization. Clin Cancer Res 2001; 7:2410-2414. 9. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al. Ductal carcinoma in situ: a proposal of new classification. Semin Diagn Pathol 1994; 11:167-10. 10. Hwang SE. Ductal carcinoma in situ: Surgical update and future directions. J Clin Oncol 2005; Suppl:0-3. 11. Allred DC, Mohsin SK. Biological features of premalignant disease of the human breast.j Mammary Gland Biol Neoplasia 2000; 5:351-364. 12. Vos CB, ter Haar NT, Rosenberg C, et al. Genetic alterations on chromosome 16 and 17 are important features of ductal carcinoma in situ of the breast and are associated with histologic type. Br J Cancer 1999; 1:1410-141. 13. Buerger H, Otterbach F, Simon R, et al. Comparative genomic hybridization of ductal carcinoma in situ of the breast evidence of multiple genetic pathways. J Pathol 1999; 17:396-402. 14. Bartkova J, Barnes DM, Millis RR, et al. Immunohistochemical demonstration of c-erbb-2 protein in mammary ductal carcinoma in situ. Human Pathol 1990; 21:1164-1167. 15. Aubele M, Werner M, Hofler H. Genetic alterations in presumptive precursor lesions of breast carcinomas. Anal Cell Pathol 2002; 24:69-76. 16. DiGiovanna MP, Chu P, Davison TL, et al. Active signaling by HER-2/neu in a subpopulation of HER- 2/neu- overexpressing ductal carcinoma in situ: clinicopathological correlates. Cancer Res 2002; 62:6667-6673. 17. Barnes DM, Bartkova J, Camplejohn RS, et al. Overexpression of the c-erbb-2 oncoprotein: why does this occur more frequently in ductal carcinoma in situ than in invasive mammary carcinoma and is this of prognostic significance? Eur J Cancer 1992; 2:644-64. 1. Sneige N, Wang J, Baker BA, et al. Clinical, histopathologic and biologic features of pleomorphic lobular carcinoma in situ of the breast: a report of 24 cases. Mod Pathol 2002; 15:1044-1050. 19. Anderson JM, Ariga R, Govil H, et al. Assessment of HER-2/neu status by immunohistochemistry and fluorence in situ hybridization in mammary Paget disease and underlying carcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2003; 11:120-124. 20. Done SJ, Eskandarian S, Bull S, et al. p53 missense mutations in microdissected high-grade ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst 2001; 93:700-704. 21. Allred DC, Mohsin SK, Fuqua S. Histological and biological evolution of human premalignant breast disease. Endocr Relat Cancer 2001; :47-61. 22. Jacobs TW, Pliss N, Kouria G, et al. Carcinomas in situ of the breast with indeterminate features: role of E-cadherin staining in categorization. Am J Surg Pathol 2001; 25:229-236. 23. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ: Analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 1053. J Clin Oncol 2001; 19:2263-2271. 24. Kerlikowski K, Molinaro A, Cha I et al. Characteristics associated with recurrence among women with ductal carcinoma in situ treated by lumpectomy. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1692-1702. 25. NCCN Practice Guidelines in Oncology version 2.200 / DCIS-A. 26. Silverstein MJ, Buchanan C. Ductal carcinoma in situ: USC/Van Nuys Prognostic Index and the impact of margin status. Breast 2003; 12:457-471. 27. Kinne DW. Breast carcinoma in situ. Arch Surg 199; 124:33-36. 2. Nakhlis F, Morrow M. Ductal carcinoma in situ. Surg Clin North Am 2003; 3:21-39. 29. Cutuli B, Cohen-Solal-Le Nir C, De Lafontan B, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast results of conservative and radical treatments in 716 patients. Eur J Cancer 2001; 37:2365-2372. 30. Spiegel AJ, Butler CE. Recurrence following treatment of ductal carcinoma in situ with skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 2003; 111:706-711. 31. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 199; 16:441-452. 32. Julien J, Bijker N, Fentiman I, et al. Radiotherapy in breast conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomized phase III trial 1053. Lancet 2000; 355:52-533. 33. Houghton J, George WD, Cuzick, et al. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia and New Zealand: Randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:95-102. 34. Allred DC, Bryant J, Land S. Estrogen receptor expression as a predictive marker of effectiveness of tamoxifen in the treatment of DCIS: Findings from NSABP Protocol B-24. Breast Cancer Res Treat 2002; 76:S36 (Abstr 30). 35. Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. The ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx Πορογενές καρκίνωμα in situ: χαρακτηριστικά και θεραπευτική προσέγγιση 241 with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer: results of the ATAC trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003; 9:102-110. 36. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 49:793-02.