Πρώιμη και όψιμη ΙΦΝΕ: διαφορετικός φαινότυπος, διαφορετικά μονοπάτια στη φλεγμονή; Γ. Μπάμιας

Πρώιμη και όψιμη ΙΦΝΕ: διαφορετικός φαινότυπος, διαφορετικά μονοπάτια στη φλεγμονή; Γ. Μπάμιας

Βασικά ερωτήματα Πως καθορίζονται η «πρώιμη» και η «όψιμη» ΙΦΝΕ? Πως καθορίζεται ο φαινότυπος της ΙΦΝΕ? Πως καθορίζονται τα μονοπάτια της φλεγμονής?

Διάκριση μεταξύ πρώιμης και όψιμης ΙΦΝΕ Πρώιμη νόσος Μικρό διάστημα από έναρξη συμπτωμάτων Φλεγμονώδης χαρακτήρας με απουσία χρονίων επιπλοκών Αφθώδη έλκη, έλκη Αρνητικό ιστορικό λήψης ανοσοτροποποιητικών/ βιολογικών παραγόντων Οψιμη νόσος Μεγάλο διάστημα από έναρξη συμπτωμάτων Ύπαρξη χρονίων επιπλοκών Ινωτικές στενώσεις, συρίγγια Προηγηθείσα λήψη ανοσοτροποποιητικών/ βιολογικών παραγόντων Αμεση μετεγχειρητική περίοδος Αποκατάσταση ειλεοπρωκτικής αναστόμωσης Ρόλος ζωικών μοντέλων χρόνιας εντερικής φλεγμονής

Προτεινόμενο παθογενετικό μοντελο ΙΦΝΕ Φαινοτυπος Ανοσολογικοι μηχανισμοί Περιβαλλοντική επίδραση (επιθηλιακός φραγμός) Οξεία φλεγμονή (φυσική ανοσία) Χρόνια φλεγμονή (επίκτητη ανοσία) Μη αναστρέψιμη βλάβη (στένωση, συρίγγια, καρκίνος) Neurath M, Nature Rev Immunol. 2014

Προτεινόμενο παθογενετικό μοντελο ΙΦΝΕ Περιβαλλοντική επίδραση (επιθηλιακός φραγμός) Οξεία φλεγμονή (φυσική ανοσία) Τα αρχικά ανοσολογικά φαινόμενα που πυροδοτούν τις ΙΦΝΕ αφορουν πιθανά ανεπάρκεια της φυσικής ανοσίας Χρόνια φλεγμονή (επίκτητη ανοσία) Τα πρωιμα ανοσολογικά φαινόμενα της χρόνιας φάσης αφορούν υπερδιέγερση δραστικών διαφοροποιημένων λεμφοκυττάρων που συντηρουν την φλεγμονή Μη αναστρέψιμη βλάβη (στένωση, συρίγγια, καρκίνος) Τα όψιμα ανοσολογικά φαινόμενα της χρόνιας φάσης αφορούν επικράτηση προ-ινωτικών μηχανισμών Neurath M, Nature Rev Immunol. 2014

Mice with genetic deletions in elements of PRR-induced signaling have more severe acute DSS colitis Genetic deficiencies associated with more severe DSS colitis PRR related TLR2, TLR4, MyD88 NOD1, NOD2, NOD2 CD-mutant NLRP3, ASC, Caspase-1 INFLAMMASOME PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES TNF, IL-6, IL-1, IL-18 NF- B-related RelA IKK A20 (TNFAIP3) Cytokines TNF IL-6 IL-1 IL-18

Η αντιφλεγμονώδης δράση του προβιοτικού VSL#3 σχετίζεται με τη διέγερση μηχανισμών φυσικής ανοσίας VSL#3 διεγείρει παραγωγή TNF- απο επιθηλιακά κύτταρα Ο TNF- ενισχύει τον επιθηλιακό φραγμό Τελικό αποτέλεσμα : η πρώιμη χορήγηση VSL#3 προλαμβάνει την ειλείτιδα Pagnini, Saeed, Bamias et al. PNAS 2010; Corridoni, Kodani et al. PLOSone 2012

wild-type heterozygous homozygous Systemic wild-type heterozygous homozygous Systemic wild-type heterozygous homozygous Intestinal-specific TNF ARE mice (TNF i ARE ) over-express TNF at the intestinal epithelial compartment and develop chronic inflammation WT Histological score Intestinal specific TNF ARE Intestinal specific TNF ARE Intestinal specific TNF ARE Bamias et al. PLOSone 2013

Ειδικά χαρακτηριστικά «αρχικής» νόσου Η έναρξη της νόσου μπορεί να σχετίζεται με ελαττωματική οξεία φλεγμονώδη αντίδραση Marks, Lancet 2006; 668-78

MDP healthy MDP nod2 mutation nod2 wild-type Crohn s disease MDP Μονοκύτταρα ασθενών με Crohn που έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο NOD2 δεν παράγουν IL-1 μετά από διέγερση με (MDP) με αποτέλεσμα να έχουν μειονεκτική φυσική ανοσιακή ανταπόκριση σε οξέα ερεθίσματα Marks, Lancet 2006

IBD Chronic intestinal inflammation Anti-TNF treatment Healthy bowel Blockade of proinflammatory pathways Failure of homeostatic mechanisms Improvement of IBD Development of IBD

Η χορήγηση εξουδετερωτικού αντισώματος έναντι της IL-17A σχετίστηκε με μεγαλύτερη απωλεια βάρους και βαρύτερη ιστολογική βλάβη

Ειδικά χαρακτηριστικά «πρώιμης» νόσου Crohn «Πρώιμη» νόσος μπορεί να σχετίζεται με ανοσοανεπάρκεια και οχι ανοσοδιέγερση o Νόσος Crohn ως κλινικός φαινότυπος συνδρόμων κληρονομικής ανοσοανεπάρκειας (φυσική ανοσία) o Υψηλά ποσοστά αντι-μικροβιακών αντισωμάτων σε παιδιά με ν. Crohn o Πρώιμη έναρξη νόσου σε άτομα με μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με διαχείριση μικροβιακών παραγόντων

Inflammation Inflammation Harisson and Maloy; J Innate Immunity 2011

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «πρώιμο» στο «όψιμο» στάδιο? Αρχική νόσος 20 παιδιά με διάρκεια συμπτωμάτων 0-6 μήνες Όψιμη νόσος 10 παιδιά με διάρκεια συμπτωμάτων 5-10 έτη Σύγκριση ανοσολογικής συμπεριφοράς κλώνων T-λεμφοκυττάρων που απομονώθηκαν από τον εντερικό βλεννογόνο

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «αρχικό» στο «όψιμο» στάδιο? υγιές λοιμώδης αρχική Crohn όψιμη Crohn Παραγωγή IFN- μετά από διέγερση με IL-12 +IL-12 +IL-12 +IL-12 +IL-12 υγιές όψιμη λοιμώδης αρχική Έκφραση IL12Rβ2 Ο εντερικός βλεννογόνος ασθενών με αρχική ν. Crohn παρουσιάζει χαρακτηριστικά Th1 φαινοτύπου (IL-12/IFN- /TNF-α) που απουσιάζουν στην όψιμη φάση Kugathasan, Gut 2007

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «αρχικό» στο «όψιμο» στάδιο? Τα αφθώδη έλκη (αρχική βλάβη) περιέχουν κλώνους T-λεμφοκυττάρων που δεν παρατηρούνται σε πιο προχωρημένες βλάβες Nakajima et al., JI 1996

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «αρχικό» στο «όψιμο» στάδιο? Μεταβολές ανοσοφαινοτύπου κολίτιδας σε il10-/- ποντίκια inflammation IL-12 IFN- Η μετάβαση από τη αρχική στην όψιμη φάση της il10-/- κολιτιδας συνδυάζεται με: Ελάττωση παραγωγής IL-12 και IFN- IL-4 IL-13 Αύξηση της παραγωγής IL-4 και IL-13 Spencer, Gastroenterology 2002 Υποδηλώνοντας μεταβολή του ανοσοφαινοτύπου από Th1 Th2

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «αρχικό» στο «όψιμο» στάδιο? Μεταβολές ανοσοφαινοτύπου TNBS κολίτιδας σε ποντίκια Η μετάβαση από τη αρχική στην όψιμη φάση της TNBS IL-12 IFN- κολιτιδας συνδυάζεται με: IL-23 IL-4 IL-17 IL-13 Ελάττωση παραγωγής IL-12 και IFN- Αύξηση της παραγωγής IL-23 και IL-17 Αύξηση της παραγωγής IL-4 και IL-13 Υποδηλώνοντας μεταβολή του ανοσοφαινοτύπου από Th1 Th17/Th2 Fichtner-Feigl JI 2007

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «αρχικό» στο «όψιμο» στάδιο? Μεταβολές ανοσοφαινοτύπου ειλείτιδας σε SAMP1/Yit ποντίκια inflammation Η SAMP1/Yit ειλείτιδα περιλαμβάνει σαφώς καθορισμένες «αρχική» και «όψιμη» φάσεις IFN- TNF- Η «αρχική» φάση χαρακτηρίζεται από αύξηση IFN- και TNF- IL-5 IL-13 Η «όψιμη» φάση χαρακτηρίζεται από περαιτέρω αύξηση IFN- και TNF-, αλλά κυρίως αύξηση IL-5 και IL-13 Bamias, Gastroenterology 2005 Υποδηλώνοντας μεταβολή του ανοσοφαινοτύπου από Th1 Th1/Th2

Μεταβάλλεται το ανοσολογικό υπόστρωμα κατά την εξέλιξη της νόσου Crohn από το «αρχικό» στο «όψιμο» στάδιο? Αρχικό στάδιο Όψιμο στάδιο Θεραπευτικές επιλογές Αντιμικροβιακά Κορτικοστεροειδή Προβιοτικά Anti-IFN Anti-CCR9 Anti-CCL25 Θεραπευτικές επιλογές Αnti-TNF Κορτικοστεροειδή Αnti-IL4 Bamias, Annals of Internal Medicine 2005

Patients with early disease have a favorable response 100 89.5% Patients with long-standing disease have a moderate response 75 Clinical Response % of patients 62.8 62.2 57.3% Any < 1yr 1 <2 yr 2 <5 yr 5yrs Certolizumab pegol 3 inj, 400 mg q-4weekly, SC CD duration (yr) Sandborn et al, NEJM 2007

Ειδικά χαρακτηριστικά «όψιμης» νόσου Crohn Η ίνωση ως βασικός κλινικοπαθολογικός φαινότυπος Οψιμη ν. Crohn Επικρατών Th2 φαινότυπος Πρώιμη ν. Crohn Επικρατών Th1 φαινότυπος IL-13 Th17 Nature Reviews Immunology 4, 583-594 IFN- προ-ινωτικό περιβάλλον αντι-ινωτικό περιβάλλον Wynn, Nature Reviews Immunology 2004

Οψιμη Crohn Th2 responses, IL-13 Th17 responses, IL-17 Pro-fibrotic environment Anti-fibrotic environment Th1 responses, IFN- Πρώιμη Crohn Cosnes, IBD, 2002; Wynn, Nature Reviews Immunology 2004

Ερωτήματα για το μέλλον Καλύτερος καθορισμός συσχέτισης ανοσοφαινοτύπου/κλινικού φαινοτύπου Συσχετίσεις γονοτύπου/ανοσοφαινοτύπου Εξατομίκευση θεραπείας μέσα από κατανόηση της ποικιλομορφίας του υποστρώματος