Πρόληψη Α.Ε.Ε στη Δρεπανοκυτταρική: ο ρόλος των μεταγγίσεων

Πρόληψη Α.Ε.Ε στη Δρεπανοκυτταρική: ο ρόλος των μεταγγίσεων Αλέξανδρος Μάκης Αναπλ.Καθηγητής Παιδιατρικής/Παιδοαιματολογίας Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Δρεπανοκυτταρική νόσος Ελλάδα National registry of hemoglobinopathies in Greece: updated demographics, current trends in affected births, and causes of mortality 1080 1032-4% Voskaridou et al, Annals of Hematology, 2018

Δρεπανοκυτταρική νόσος μορφές ομόζυγη δρεπανοκυτταρική αναιμία μικτά ετερόζυγα δρεπανοκυτταρικά σύνδρομα π.χ. συνδυασμός S με β, Sβ ο, Sβ + χαρακτηρίζεται από αγγειοαποφρακτικές κρίσεις δρεπάνωσης χρόνια αιμόλυση συχνές λοιμώξεις χρόνια βλάβη ζωτικών οργάνων

Δρεπανοκυτταρική νόσος Παθοφυσιολογία Steinberg MH. Overview of Sickle Cell Anemia Pathophysiology; in Sickle Cell Anemia From Basic Science to Clinical Practice, 2016;

Δρεπανοκυτταρική νόσος Παθοφυσιολογία 1. Αύξηση της προσκολλητικότητας των ερυθροκυττάρων και των ουδετεροφίλων στο αγγειακό ενδοθήλιο, φλεγμονή 2. Ισχαιμία/επαναιμάτωση/οξειδωτικό stress 3. Λειτουργική ανεπάρκεια ΝΟ 4. Αγγειακή, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία 5. Eνεργοποίηση των αιμοπεταλίων Gladwin MT, Vichinsky E. Pulmonary Complications of Sickle Cell Disease, NEJM 2008

Αγγειοαποφρακτικές κρίσεις δρεπάνωσης Οξείες επώδυνες κρίσεις Οξύ θωρακικό σύνδρομο Σπληνικός εγκλωβισμός Δακτυλίτιδα ή οστική νέκρωση Πριαπισμός Νεφρικό έμφρακτο, νεκρωτική θηλίτιδα Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Χρόνια βλάβη οργάνων Piel et al. NEJM 2017;376:1561-73

ΑΕΕ - ΔΝ Ohene-Frempong, K, et al, Blood 1998; 91:288.

ΑΕΕ - ΔΝ Strouse JJ et al. Am J Hematol 2009; 84:548

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 6-20% των παιδιών και νεαρών ασθενών με ΔΚΑ Ισχαιμικό: θρόμβωση εγκεφαλικών αγγείων, 2-15 ετών Αιμορραγικό: ενδοεγκεφαλικές και υπαραχνοειδείς αιμορραγίες, έφηβοι - ενήλικες Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια Σιωπηλά έμφρακτα

Cerebrovascular complications with their locations in sickle cell disease Χρόνια βλάβη οργάνων

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ 6-20% των παιδιών και νεαρών ασθενών με ΔΚΑ Διακρανιακό Doppler (TCD) Eτησίως σε παιδιά 2-16 ετών με SS, Sβ ο Διακροταφικά, υποϊνιακά, διακογχικά Έσω καρωτίδα και μεγάλες αρτηρίες κύκλου Willis (μέση εγκεφαλική αρτηρία) Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. Yawn BP et al. JAMA, 2014

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Εναλλακτικά του TCD MRI, ΜRA Σχολική ηλικία (8 ετών, χωρίς νάρκωση) Όχι ξεκάθαρα κριτήρια Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. Yawn BP et al. JAMA, 2014

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Adams RJ et al. Blood. 2004 ;103:3689-94

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ TCD (cm/sec) Παρακολούθηση <170 φυσιολογικό σε ένα έτος 170-185 οριακό σε 3-6 μήνες 185-200 7% κίνδυνος για ΑΕΕ > 200 40% κίνδυνος για ΑΕΕ σε 1-3 μήνες < 50-70 έλεγχος για αγγειοπάθεια (MRI, MRA) σε 1-2 εβδομάδες > 200 σε 2 εβδομάδες, έναρξη μεταγγίσεων Επί ευρημάτων έναρξη μεταγγίσεων Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. Yawn BP et al. JAMA, 2014

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Χρόνιο πρόγραμμα μεταγγίσεων Σε παιδιά 2-16 ετών (SS, Sβ 0 ) με TCD 200 cm/sec (x2, 1-2 εβδομαδες) TCD <50 to 70 cm/sec με θετικά ευρήματα (MRI, MRA) Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. Yawn BP et al. JAMA, 2014

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Χρόνιο πρόγραμμα μεταγγίσεων ΣΤΟΧΟΣ: HbS < 30%, Hb 9 g/dl (προ μετάγγισης) ΠΡΟΣΟΧΗ: όχι Hb>12,5 g/dl, υπεργλοιότητα Συνέχιση δια βίου Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. Yawn BP et al. JAMA, 2014

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Χρόνιο πρόγραμμα μεταγγίσεων Σε μερικούς μήνες MRI, MRA για ανίχνευση αγγειακών ανωμαλιών ή σιωπηλών εμφράκτων Έλεγχος ανταπόκρισης, επειδή σε ορισμένους ασθενείς συνεχίζουν να υπάρχουν παθολογικά ευρήματα παρά τη σωστή μεταγγισιοθεραπεία TCD κάθε 6-12 μήνες MRI/MRA κάθε 2-3 χρόνια

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Χρόνιο πρόγραμμα μεταγγίσεων Επί επίμονων παθολογικών ευρημάτων, υδροξυουρία (HU) Sheehan VA, et al. Pediatr Blood Cancer 2013; 60:1499 Brousse V et al.br J Haematol 2013; 160:259 Επί προοδευτικής αγγειοπάθειας ή νόσο moyamoya, νευροχειρουργική αντιμετώπιση Griessenauer CJ et al. J Neurosurg Pediatr 2015; 16:64

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ Παιδιά με φυσιολογικό TCD και άλλα προβλήματα Παροδικά ισχαιμικά Σιωπηλά έμφρακτα Νευροαναπτυξιακές διαταραχές Σπασμοί Όχι ξεκάθαρες οδηγίες MRI/MRA και επί παθολογικών ευρημάτων πρόγραμμα χρονίων μεταγγίσεων

Δεδομένα υπέρ χρόνιων μεταγγίσεις vs παρακολούθησης Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP) trial (STOP-1) Παιδιά με TCD >200 cm/sec (χ2) 130 παιδιά (μέση ηλικία 8 έτη), τυχαιοποίηση Μεταγγίσεις με στόχο HbS<30% Παρακολούθηση Πρώιμη διακοπή, 20 μήνες, λόγω σημαντικής διαφοράς υπέρ μεταγγίσεων (1 vs 10 επεισοδίων) Adams RJ, et al. N Engl J Med 1998; 339:5.

Δεδομένα υπέρ χρόνιων μεταγγίσεις vs παρακολούθησης Silent cerebral Infarct Transfusion (SIT) trial 196 παιδιά, τυχαιοποίηση μεταγγίσεις με στόχο HbS<30% παρακολούθηση για 3 έτη ανεξάρτητα από τιμές TCD σημαντικά λιγότερα συμβάματα (6 % vs 14%) DeBaun MR et al. N Engl J Med 2014; 371:699.

Δεδομένα υπέρ χρόνιων μεταγγίσεις vs παρακολούθησης Υψηλότερο ποσοστό ΑΕΕ με τη διακοπή των μεταγγίσεων STOP-2 trial 79 παιδιά με παθολογικό TCD, χρόνιες μεταγγίσεις για > 30 μήνες και αποκατάσταση του TCD Συνέχιση μεταγγίσεων: 38 (ΑΕΕ 0%,TCD κφ) Διακοπή μεταγγίσεων: 41 (ΑΕΕ 5%, παθολογικό TCD 35%) Adams RJ et al. N Engl J Med 2005; 353:2769

Προβλήματα προγράμματος χρόνιων μεταγγίσεων Αλλοανοσοποίηση Αντιδράσεις Υπερφόρτωση με σίδηρο Επιπλοκές της αποσιδήρωσης Στην πράξη λίγοι ασθενείς συνεχίζουν για πολλά χρόνια

Πρωτογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ με υδροξυουρία HU > απλή παρακολούθηση BABY HUG trial, Wang WC, et al. Lancet 2011; 377:1663 SCATE study, Hankins JS et al. Am J Hematol 2015; 90:1099 HU < χρόνιες μεταγγίσεις Η αποτελεσματικότητα της ΗU δεν είναι συγκρίσιμη (ούτε καλύτερη) σε σύγκριση με χρόνιες μεταγγίσεις HU μόνο σε: αλλοανοσοποίηση, μη ανεκτές αντιδράσεις, σοβαρή υπερφόρτωση με σίδηρο Ασθενείς με χαρακτηριστικά TWiTCH trial

TWiTCH (TCD With Transfusions Changing to Hydroxyurea) trial 1. > 2 χρόνια τακτικών μεταγγίσεων με καλό έλεγχο HbS<30% 2. TCD κφ 3. ΜRA κφ 4. Καλή συμμόρφωση σε χορήγηση HU 5. Καλή ανταπόκριση στην HU ( ουδετερόφιλα, Ηb, HbF) Ware RE, Lancet 2016; 387:661

Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων 67 παιδιά με TCD > 200 ΜΑΑΚ vs χρόνιες μεταγγίσεις Συγκρίσιμα καλά αποτελέσματα Σε 3 χρόνια: όχι ΑΕΕ ΜΑΑΚ: λιγότερα σιωπηλά έμφρακτα, μεγαλύτερη βελτίωση TCD Bernaudin F et al. JAMA 2019; 321:266.

Αφού συμβεί ΑΕΕ

Ισχαιμικό εγκεφαλικό Άμεση μετάγγιση Προετοιμασία για αφαιμαξομετάγγιση, HbS<30%, Hb μέχρι 10 g/dl. Μειώνει την πιθανότητα για επανεμφάνιση, σε σχέση με τις απλές μεταγγίσεις

Δευτερογενής πρόληψη Κίνδυνος για επανεμφάνιση, ιδιαίτερα σε παιδιά και εφήβους Σε ασθενείς που δε λαμβάνουν δευτερογενή προφύλαξη, επανεμφάνιση στα 2/3 των ασθενών, ιδιαίτερα < 20 ετών Balkaran B, et al. J Pediatr 1992; 120:360. Russell MO et al. Blood 1984; 63:162. Kassim AA et al. Blood 2015; 125:3401.

Δευτερογενής πρόληψη Δευτερογενής πρόληψη Χρόνιο πρόγραμμα μεταγγίσεων Υδροξυουρία ΜAAK + ασπιρίνη Άλλοι παράγοντες: ΑΥ, κάπνισμα, θρομβοφιλία, κ.α

Δευτερογενής πρόληψη Μεταγγίσεις Χρόνιες μεταγγίσεις > παρακολούθηση Μελέτες παρατήρησης Μεταγγίσεις για 10 έτη, 2 ο ΑΕΕ 22% Scothorn DJ et al. J Pediatr 2002; 140:348 Μόνο παρακολούθηση: 2 ο ΑΕΕ, 50-90% Pegelow CH et al. J Pediatr 1995; 126:896

Δευτερογενής πρόληψη Μεταγγίσεις Χρόνιες μεταγγίσεις > παρακολούθηση Διακοπή μεταγγίσεων μετά από χρόνια, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για ΑΕΕ Wang WC et al. J Pediatr 1991; 118:377. Aygun B et al. Br J Haematol 2009; 145:524.

Δευτερογενής πρόληψη Υδροξυουρία Χρόνιες μεταγγίσεις > ΗU Παιδιά με μεταγγίσεις: 2.2 events per 100 patient-years Παιδιά με ΗU: 5.7 events per 100 patient-years Ware RE et al. J Pediatr 2004; 145:346 Χορηγούμε HU μόνο σε περίπτωση μη ανοχής μεταγγίσεων

Δευτερογενής πρόληψη Υδροξυουρία Χρόνιες μεταγγίσεις > ΗU Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea (SWiTCH) trial 133 παιδιά και έφηβοι με ΔΚΑ και ΑΕΕ Μεταγγίσεις > 18 μήνες Τυχαιοποίηση: HU (αφαιμάξεις) μεταγγίσεις (αποσιδήρωση) Πρώιμη διακοπή, λόγω αυξημ. επίπτωσης ΑΕΕ HU (αφαιμάξεις): 10,4% μεταγγίσεις (αποσιδήρωση): 1,5 % Ware RE et al. Blood 2012; 119:3925

Αιμορραγικό εγκεφαλικό Άμεση μετάγγιση Σταθεροποίηση Διακοπή αντιαιμοπεταλιακών, αντιπηκτικών Αιμοπετάλια > 100.000/mm3 Νευροχειρουργική εκτίμηση, αγγειογραφία Πρόληψη επόμενων επεισοδίων: μεταγγίσεις, HU

Σιωπηλά έμφρακτα Ασυμπτωματικό εύρημα στην MRI Σχετίζονται με: νευροαναπτυξιακές διαταραχές κίνδυνο για ΑΕΕ Πρόγραμμα χρόνιων μεταγγίσεων (SIT trial) DeBaun MR et al. N Engl J Med 2014; 371:699 ΗU, HU PREVENT trial (NCT01389024)

Σύνδρομο Moyamoya Νευροχειρουργική αντιμετώπιση Πρόγραμμα χρόνιων μεταγγίσεων (SIT trial) DeBaun MR et al. N Engl J Med 2014; 371:699 ΗU, HU PREVENT trial (NCT01389024)

Σύνδρομο Moyamoya Xειρουργική αντιμετώπιση (bypass)

Συμπεράσματα Κίνδυνος για ΑΕΕ, HbSS or HbS-beta 0 Πρωτογενής πρόληψη Διακρανιακό Doppler (TCD), 2-16 ετών, κάθε χρόνο

Πρωτογενής πρόληψη PT. McGann Blood 2016 127:1738-1740

Συμπεράσματα Εάν συμβεί ΑΕΕ Δευτερογενής πρόληψη πρόγραμμα χρόνιων μεταγγίσεων HU ΜΑΑΚ

Ευχαριστώ για την προσοχή σας