ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΙΔΗΡΟΥ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΑΥΓΕΡΟΠΟΥΛΟΥ, MD ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΕΣΥ, Γ.Ν.Α ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΙΔΗΡΟΥ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΑΥΓΕΡΟΠΟΥΛΟΥ, MD ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΕΣΥ, Γ.Ν.Α ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ Ο Σίδηρος ενέχει κεντρικό ρόλο στην μεταφορά του οξυγόνου (αιμοσφαιρίνη), στην αποθήκευση (μυοσφαιρίνη), δρα δε σαν βιοκαταλύτης σε πολλαπλές αντιδράσεις, που λαμβάνουν χώρα στα μιτοχόνδρια (βοξείδωση, παραγωγή ΑΤΡ, ριβονουκλεοτίδια)

ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΣΙΔΗΡΟΥ Κεντρικό ρόλο στην μεταφορά του στην κυκλοφορία κατέχει η τρανσφερίνη. Είναι το όχημα που τον κρατά ανενεργό για να τον παραδώσει στα κύτταρα με αυξημένο μεταβολισμό, όπως τα κύτταρα του αίματος, του μυελού των οστών και του νευρικού συστήματος. Εκεί θα εισέλθει μέσω των υποδοχέων της τρανσφερίνης και μέσω ενδοκύττωσης θα περάσει από την μεμβράνη στο κυτταρόπλασμα και από εκεί στα μιτοχόνδρια.

ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΣΙΔΗΡΟΥ Από την άλλη πλευρά, η φεριτίνη δεσμεύει τον σίδηρο στις αποθήκες (μακροφάγα, ηπατοκύτταρα) και ένα μικρό ποσοστό κυκλοφορεί στο αίμα. Δρα σαν μόριο οξείας φάσεως και επηρεάζεται από προφλεγμονώδεις κιτοκίνες (IL-6). Ο σίδηρος προσλαμβάνεται δια της τροφής και η πρόσληψη του ρυθμίζεται αποκλειστικά από τα εντερικά κύτταρα του 12δακτύλου, δεδομένου ότι δεν απεκκρίνεται από το ήπαρ ή τους νεφρούς.

ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΣΙΔΗΡΟΥ Κεντρικό ρόλο τόσο στην απορρόφηση όσο και στην διακίνηση του σιδήρου από τις αποθήκες στην κυκλοφορία παίζει η επσιδίνη (hepcidin). Η απορρόφηση και η αναγωγή από Fe+3 σε Fe+2 γίνεται στις εντερικές λάχνες και η απελευθέρωση μέσω της φεροπορτίνης στο κάτω μέρος του εντερικού κυττάρου ή των μακροφάγων. Η επσιδίνη επίσης επάγεται από τις φλεγμονώδεις κιτοκίνες, με αποτέλεσμα ελάττωση τόσο της απορρόφησης του σιδήρου, όσο και της απελευθέρωσης του στην κυκλοφορία. Pietrangelo, N Engl J Med 2004

ΣΙΔΗΡΟΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Στη καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται τόσο λειτουργική ένδεια σιδήρου, όσο και απόλυτη ή ο συνδυασμός αυτών, ιδίως σε προχωρημένα στάδια. Εργασία από τους Νανά και συν. ανέδειξε ένδεια σιδήρου στο μυελό των οστών σε ποσοστό 73% των βαρέος πασχόντων από συστολική καρδιακή ανεπάρκεια.

ΟΡΙΣΜΟΙ Η απόλυτη ένδεια χαρακτηρίζεται από ελαττωμένα επίπεδα σιδήρου, αυξημένα επίπεδα TIBC και υποδοχέων τρανσφερίνης, χαμηλά επίπεδα φεριτίνης (<30 μg/l) και χαμηλό κορεσμό τρανσφερίνης (<20%). Ο κορεσμός της τρανσφερίνης υπολογίζεται από τον τύπο: [(100 Χ Σίδηρο ορού) / TIBC]. Η λειτουργική ένδεια σιδήρου χαρακτηρίζεται από επίπεδα φεριτίνης 100-300 μg/l σε συνδυασμό με χαμηλό κορεσμό τρανσφερίνης. Ενδιάμεσα επίπεδα φεριτίνης (30-100 μg/l) χαρακτηρίζουν μεικτή πάθηση.

ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ - ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ Η ένδεια σιδήρου προκαλεί ενεργοποίηση του συμπαθητικού, μυοκαρδιακή υπερτροφία και ίνωση και στις περισσότερες μελέτες εμφανίζεται να αυξάνει την θνητότητα από 2 έως 4 φορές μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση. 546 CHF pts Iron deficiency: ferritin <100 ng/ml or 100-300 ng/ml plus TSAT <20% Jankowska et al, Eur Heart J 2010

ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ - ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ Σε μελέτη όπου συγκρίθηκε βιοπτικό υλικό από υγιείς καρδιές δοτών που τελικά δεν μεταμοσχεύτηκαν και καρδιές που αφαιρέθηκαν από τους πάσχοντες με καρδιακή ανεπάρκεια που υπεβλήθησαν σε μεταμόσχευση παρετηρήθη στατιστικά σημαντική ελάττωση της περιεκτικότητας σε σίδηρο, καθώς και σημαντική ελάττωση του mrna των υποδοχέων της τρανσφερίνης. Επιπλέον, σε απομονωμένα μυοκαρδιακά κύτταρα η χορήγηση κατεχολαμινών και αλδοστερόνης προκάλεσε μείωση της έκφρασης των ως άνω υποδοχέων. Micha MT et al. JACC 2011. 58 (5);474

ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ - ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ Επίσης το αίσθημα κόπωσης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και ένδεια σιδήρου οφείλεται όχι μόνο στην κεντρική αιμοδυναμική εικόνα, αλλά κυρίως στην διαταραχή του μεταβολισμού των περιφερικών σκελετικών μυών.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ van Veldhuisen et al, Nature Rev Cardiol 2011

Intravenous iron in CHF FAIR-HF: Primary endpoints Patient Global Assessment at Week 24 OR for better rank: 2.51 p<0.001 459 pts, NYHA II-III, LVEF<45%, with iron deficiency (ferritin <100 ng/ml or 100-299 if TSAT <20%) Ferric carboxymaltose iv 200mg/week to iron repletion, then 200mg/month vs placebo NYHA Functional Class at Week 24 OR for improvement by 1 class: 2.40 p<0.001 Anker et al. N Engl J Med 2009

Intravenous iron in CHF FAIR-HF: Subgroup analyses Patient Global Assessment NYHA functional class Haemoglobin (g/dl) 12 >12 Median serum ferritin (μg/l) 39 >39 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 60 >60 Median age (years) 69.7 69.7 Gender Male Female NYHA Class II Class III Median ejection fraction (%) 33 >33 CHF Non-ischaemic Ischaemic Diabetes No Yes Median BMI (kg/m 2 ) 27.37 >27.37 Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361:2436 48.

Intravenous iron in CHF FAIR-HF: Primary endpoints 6-minute walk test KCCQ overall score EQ-5D VAS score p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Anker et al. N Engl J Med 2009

Intravenous iron in CHF FAIR-HF % Patients with anemia % Patients without anemia % Patients with anemia % Patients without anemia Filippatos, Farmakis et al. Eur J Heart Fail 2013

LSM change in 6MWT distance from baseline (m) CONFIRM-HF Change in 6-min walk test (Primary endpoint) 30 20 P=0.00 2 FCM (N=150) Placebo (N=151) 10 0-10 -20-30 Week 24 304 άτομα με συμπτωματική ΚΑ (LVEF<45%), αυξημένα νατριουρητικά πεπτίδια και ένδοια σιδήρου με κριτήρια FAIR-HF). Ponikowski P et al Eur Heart J 2014

Hospitalization rate (per 100 subjects) CONFIRM-HF First hospitalization due to worsening HF 30 20 Log rank test P=0.009 Placebo 10 FCM 0 0 90 180 270 360 Time (days) Ponikowski P et al Eur Heart J 2014

ΣΙΔΗΡΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένες μελέτες που θα εκτιμήσουν την μακροπρόθεσμη ασφάλεια και την ενδεχόμενη βελτίωση της πρόγνωσης. Ποιο είναι το βέλτιστο επίπεδο αιμοσφαιρίνης? Ποιές υποομάδες ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν το μέγιστο όφελος. Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2012 για την καρδιακή ανεπάρκεια δεν έχουν συμπεριλάβει συστάσεις όσον αφορά την σιδηροθεραπεία στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σας Ευχαριστώ