Μέθοδοι εξατομίκευσης της δοσολογίας Νομογράμματα - αλγόριθμοι Φαρμακοκινητική Μέθοδος Μπαεσιανή μέθοδος 1
Το αποτέλεσμα του φαρμάκου συσχετίζεται καλύτερα με τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα από ότι με τη δόση Η ίδια δόση Διατομική μεταβλητότητα ΦΚ παραμέτρων Διατομική μεταβλητότητα επιπέδων ξ ξ 1 3 ξ 2 ξ 4 ξ 5 ξ 6 συγκέντρωση 100 80 60 40 20 2 4 6 8 10 12 χρόνος 2
Σχέση επιπέδων - αποτελέσματος Σε πολλά φάρμακα υπάρχει σαφής σχέση επιπέδων αποτελέσματος άλλα όχι σε όλα Επίσης πολλά φάρμακα είναι στενού θεραπευτικού εύρους, δηλαδή υπάρχει ένα στενό παράθυρο έκθεσης στο φάρμακο πάνω από το οποίο έχουμε τοξικότητα και κάτω από το οποίο ή αγωγή είναι υποθεραπευτική Σε αυτά τα φάρμακα κάνουμε TDM και ρυθμίζουμε τη δόση με βάση τη ΦΚ 3
Φαρμακοκινητικοι στόχοι Για να γινει TDM με βάση τη ΦΚ πρέπει να έχουν επικυρωθεί συγκεκριμένοι ΦΚ στόχοι. Π. χ. Busuflan : εύρος AUC 3600-5400 μm min Βαλπροϊκό οξύ: Css : 50-100 mg/l 4
Παράγοντες που επηρεάζουν τη σχέση δόσης - επιπέδων Ανθρωπομετρικά δεδομένα (φύλο, ηλικία, βάρος σώματος, ύψος). Διάφορες παθήσεις (κυρίως νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια). Τροφή (είδος τροφής και χρόνος λήψης). Συγχορήγηση άλλων φαρμάκων. Γενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες (π.χ. κάπνισμα, στρες) 5
Περιγραφικές συμμεταβλητές Για οποιαδήποτε μέθοδο εξατομίκευσης έχουν προηγηθεί κλινικές μελέτες Κατά τις κλινικές μελέτες μελετάται η επίδραση των διαφόρων παραγόντων στις ΦΚ παραμέτρους Οι ΦΚ παράμετροι ενός ασθενούς (στην κλινική μελέτη) εκτιμώνται από δεδομένα συγκέντρωσης χρόνου (C t) Αυτό γίνεται με ΦΚ παραμετρικό μοντέλο ή μη παραμετρικά με στατιστικές ροπές π.χ. AUC, AUMC κλπ 6
Οι διάφοροι παράγοντες ποσοτικοποιούνται με περιγραφικές μεταβλητές (ή συμμεταβλητές, covariates) Οι μεταβλητές μπορεί να είναι συνεχείς πχ Βάρος: 65 kg, ηλικία: 45 χρόνια Κατηγορικές, πχ φύλο: 0 ανδρας, 1 γυναίκα, γενετικές: υπαρξη (1) ή μη (0) ενός αλληλόμορφου συγχορήγηση φαρμάκου: (1) ναι (0) όχι Βιολογικοί δείκτες που συνδέονται εμέσως με τον παράγοντα πχ η κάθαρση κρεατινίνης σχετίζεται με την νεφρική λειτουργία 7
Έχοντας εκτιμήσει από τα δεδομένα C t τις ΦΚ παραμέτρους για τον κάθε ασθενή ή εθελοντή της κλινικής μελέτης Κάθαρση Κάθαρση Βάρος Βάρος συσχετίζονται με περιγραφικές μεταβλητές και εξάγονται μαθηματικές σχέσεις εκτιμώντας εμπειρικούς συντελεστές καθαρση = Α + Β*βαρος Οι μαθηματικές σχέσεις δίνουν μια «πληθυσμιακή τιμή» της ΦΚ παραμέτρου για έναν τυπικό ασθενή που φέρει τη δεδομένη τιμή της μεταβλητής 8
Παράδειγμα εμπειρικού τύπου: εξατομίκευση διγοξίνης Εμπειρικοί τύποι για τον υπολογισμό του όγκου κατανομής διγοξίνης VV dd = 226 + 298 CCCCCCCC 29 + CCCCCCCC WWWW 70 Και της κάθασης CCCC = 1.303 CCCCCCCC + 40 χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια CCCC = 1.303 CCCCCCCC + 20 με καρδιακή ανεπάρκεια V d : Όγκος κατανομής σε L/70 kg ClCr: Κάθαρση κρεατινίνης σε ml/min WT: Βάρος ασθενούς σε kg Δόση εφόδου DD LL = VV dd FF CC SSSS Δόση συντήρησης DD MM = CCCC FF CC SSSS ττ 9
Παράδειγμα εμπειρικού τύπου Εξίσωση Cockcroft-Gault Η κάθαρση κρεατινίνης είναι δείκτης νεφρικής λειτουργίας Σχέση μεταξύ επιπέδων κρεατινίνης και κάθαρσης κρεατινίνης CCCCCCrr αααααααααααα = 140 AGE WT 72 SrCr CCCCCCrr γγγγγγγγγγγγγγγγ = 0.85 140 AGE WT 72 SrCr ClCr: Κάθαρση κρετινίνης σε ml/min AGE: Ηλικία σε χρόνια WT: Βάρος σε kg SrCr: Συγκέντρωση κερατινίνης στο ορό σε mg/dl 10
Μια ΦΚ παράμετρος μπορεί να εξαρτάται από περισσότερες από μια μεταβλητές οι οποίες όμως δεν είναι ανεξάρτητες μεταξύ τους Πχ η ΦΚ παράμετρος αυξάνει με το βάρος η ΦΚ παράμετρος αυξάνει με το ύψος Αλλά το βάρος προφανώς εξαρτάται από το ύψος 11
Νομογράμματα Νομογραμματα είναι διαγράμματα που απεικονίζουν γραφικά τη σχέση διαφόρων μεταβλητών και επιτρέπουν ανάγνωση μιας μεταβλητής συναρτήσει των υπολοίπων χωρις κομπουτερακι Ουσιαστικά υλοποιούν γραφικά απλούς εμπειρικούς τύπους που έχουν αναπτυχθεί προηγουμένως. Δεν δίνουν ακριβείς υπολογισμούς γιατί συνήθως βασίζονται σε απλοποιημένες συσχετίσεις. 12
Νομόγραμμα Βανκομυκίνης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (Moellering et al. Ann Intern Med. 1981;94:343) 13
Νομόγραμμα για τον υπολογισμό κάθαρσης κρεατινίνης από ορό (1974) 14
Εκτός από νομογράμματα στην ίδια λογική μπορούμε να έχουμε: Πίνακες στους οποίους διαβάζουμε την τιμή δόσης συναρτήσει μιας παραμέτρου Μαθηματικούς τύπους στους οποίους αντικαθιστούμε τις τιμές κάποιων παραμέτρων και μας δίνουν την τιμή της δόσης Αλγόριθμους, δηλαδή διαγράμματα αποφάσεων που αποτελούν πρωτόκολλα ενεργειών για την ρύθμιση της δόσης 15
Φαρμακοκινητικές μέθοδοι Χορηγείται στον ασθενή μια δόση και προσδιορίζονται οι συγκεντρώσεις στα βιολογικά υγρά σε συχνότητα και χρόνο αρκετό για τον προσδιορισμό των φαρμακινητικών παραμέτρων. Με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του συγκεκριμένου ασθενή υπολογίζεται η απαιτούμενη δόση που θα δώσει τα επιθυμητά επίπεδα. 16
Η αρχική δόση χορηγείται με βάση εμπειρικές σχέσεις που χρησιμοποιούν τα διαθέσιμα στοιχεία του ασθενούς (πχ βάρος). Με τη λήψη των δειγμάτων οι ΦΚ παράμετροι εξατομικεύονται μέσω ΦΚ μοντέλου Ο αριθμός των δειγμάτων πρέπει να ειναι τουλάχιστον όσες και οι ΦΚ παράμετροι του μοντέλου που θέλουμε να εκτιμήσουμε Π.χ μοντέλο C= f (a,b,t) Όπου a,b οι ΦΚ παράμετροι, t ο χρόνος. Παίρνουμε 2 μετρήσεις C 1 σε χρόνο t 1 και C 2 σε χρόνο t 2 Έτσι έχουμε 2 εξισώσεις με 2 αγνώστους a και b C 1 = f (a,b,t 1 ) C 2 = f (a,b,t 2 ) 17
Concentration C 1 C 2 t 1 t 2 Time CC tt = DDDDDDDD ee kk eett VV CC 1 = DDDDDDDD ee kk eett 1 /VV CC 2 = DDDDDDDD ee kk eett 2 /VV kk ee = log CC 2 CC 1 tt 1 tt 2 VV = DDDDDDDD ee kk eett 1 CC 1 18
Αν έχουμε ακόμα περισσότερες μετρήσεις ακολουθούμε λογική προσαρμογής του μοντέλου στα δεδομένα (μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων) Επειδή η δειγματοληψία είναι επίπονη η μέθοδος εφαρμόζεται μόνο σε φάρμακα που ακολουθούν μονοδιαμερισματική κινητική και έχουν μικρό αριθμό παραμέτρων (2) Για μοντέλα με πολλές παραμέτρους χρησιμοποιείται η Μπαεσιανή μέθοδος που επιτρέπει εκτίμηση περισσότερων παραμέτρων από τον αριθμό των μετρήσεων. 19
Μοντέλο με 2 παραμέτρους C= f (a,b,t) C ε t 20
Παράδειγμα Η μέθοδος του Chiou για τον υπολογισμό της κάθαρσης θεοφυλλίνης CCCC = 2RR 0 CC 1 CC 2 + 2VV dd CC 1 CC 2 CC 1 CC 2 tt 2 tt 1 Όπου Ro = ρυθμός έγχυσης σε mg/h Vd = μέσος όγκος κατανομής (0.5 L/kg) C1 = πρώτο δείγμα μετά την έναρξη της έγχυσης C2 = δεύτερο δείγμα μετά την έναρξη της έγχυσης t1 = χρόνος δειγματοληψίας του C1 t2 = χρόνος δειγματοληψίας του C2. 21
Μπαεσιανή εξατομίκευση πληθυσμιακές τιμές παραμέτρων (prior) ατομικές μετρήσεις ατομικές τιμές παραμέτρων 22
Πλεονεκτήματα Μπαεσιανής εξατομίκευσης Πότε προτιμάται; Όταν τα δεδομένα του ασθενούς δεν είναι αρκετά για να εκτιμηθούν όλες οι παράμετροι του μοντέλου χωρίς υποστήριξη prior Όταν παρόλο που ενδεχομένως να μπορούμε να συλλέξουμε αρκετά δεδομένα, μπορούμε να έχουμε το ίδιο αποτέλεσμα με λιγότερα δεδομένα (μικρότερο κόστος, ταλαιπωρία ασθενούς) 23
Μοντέλο με 2 παραμέτρους C= f (a,b,t) C Πληθυσμός Μπαεσιανή t 24
Πώς γίνεται η Μπαεσιανή εξατομίκευση Στα πλαίσια της εκτίμησης των ΦΚ παραμέτρων με την μέθοδο της των ελαχίστων τετραγώνων, οι εξατομικευμένες τιμές των παραμέτρων ξ, γνωρίζοντας τις πληθυσμιακές τιμές θ, Ω και σ, εκτιμώνται ελαχιστοποιώντας την αντικειμενική συνάρτηση: p n 2 ( θk ξk )) / Ωk + ( C j f ( ξ, t j )) F( ξ ) = / σ k = 1 j= 1 2 2 απόσταση των παραμέτρων από τις πληθυσμιακές τιμές απόσταση του μοντέλου από τα δεδομένα Όταν η παράμετρος ξ απομακρίνεται από την πλυθ. τιμή θ το F μεγαλώνει, τιμωρείται (penalty function) 25
Μπαεσιανή εξατομίκευση στην ΦΚ Έχοντας εκτιμήσει ένα σετ ΦΚ παραμέτρων για έναν συγκεκριμένο ασθενή: Μπορούμε να υπολογίσουμε ΦΚ παραμέτρους που σχετίζονται με κλινικούς στόχους όπως AUC, Css Να διορθώσουμε την δόση λαμβάνοντας υπ όψιν την πλήρη πολυπλοκότητα της κινητικής. π.χ. πολλά διαμερίσματα, μη γραμμικότητα κλπ Μπορούμε να προσομοιώσουμε εναλλακτικά δοσολογικά σενάρια, ειδικά αν η κινητική δεν ειναι γραμική και δεν είναι δυνατόν να υπολογίσουμε την διορθωμένη δόση αναλογικά Δυνατότητα εξατομίκευσης της δόσης με ΦΚ/ΦΔ μοντέλο 26
Παράδειγμα: Busulfan IV Βρίσκουμε στην βιβλιογραφία μελέτη πληθυσμιακής ΦΚ: Διαβάζουμε τις πληθυσμιακές τιμές των ΦΚ παραμέτρων Θ Μονοδιαμερισματικό μοντέλο Ω σ 27
Παράδειγμα διόρθωσης δόσης Busulfan IV Αρχική χορήγηση 3.2 mg/kg, δηλαδή γι αυτόν τον ασθενή 291 mg τη μέρα Συλλογή δειγμάτων μετά την χορήγηση της πρώτης δόσης. Εισαγωγή δεδομένων σε software Εκτίμηση τιμών ΦΚ παραμέτρων με Μπαεσιανή μέσω πληθυσμιακής μελέτης CL = 10.4 L/h, V = 66.7 L Υπολογισμός AUC AUC παρατ = dose/ CL= 7065 μm min Θεραπευτικό εύρος : 3600-5400 μm min Μέση τιμή (στόχος): 4500 μm min Υπολογισμός διορθωμένης δόσης Dose ' = Dose AUC AUC στοχος παρατ 4500 = 291 = 185 mg 7065 28
Προσομοίωση εναλλακτικής θεραπείας 4 δόσεις/ημέρα (ανά 6ωρο) για 4 ημέρες (2 ώρες έγχυση) 29
Εφαρμογή στο Νοσ. Παίδων Αγία Σοφία 30
Web interface σε συνεργασία με το ΕΜΠ 31
32
Προσομοιώσεις Προσομοίωση (simulation) είναι η αναγέννηση με ΦΚ μοντέλο, ΦΚ προφίλ από εικονικούς ασθενείς. Χρήσιμο στις εξής περιπτώσεις: Πριν την εξατομίκευση ώστε να διαπιστώσουμε αν το μοντέλο που επιλέξαμε από την βιβλιογραφία περιγράφει τους δικούς μας ασθενείς Μετά την εξατομίκευση των ΦΚ παραμέτρων για να τροποποιήσουμε το δοσολογικό σχήμα στην περίπτωση που η κινητική είναι μη γραμμική Επίσης για την διερεύνηση εναλλακτικών δοσολογικών σεναρίων 33
Επαναλληπτική τροποποίηση δοσολογικού σχήματος Οι μέθοδος εξατομίκευσης της δόσης που βασίζεται σε εκτίμηση των ΦΚ του ασθενούς εξασφαλίζει τα επιθυμητά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα στο βαθμό που οι ΦΚ δεν αλλάξουν. Κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας οι ΦΚ παράμετροι είναι δυνατόν να αλλάξουν για αυτό είναι πιθανόν να απαιτηθεί επανάληψη της εξατομίκευσης. Αυτή η στρατηγική εξατομίκευσης ονομάζεται adaptive Η Μπαεσιανή μέθοδος είναι ιδανική γι αυτόν το σκοπό καθώς επιτρέπει την χρήση των όλων των μετρήσεων καθώς αυτές γίνονται διαθέσιμες σταδιακά 34
Περίληψη Αναφέρθηκαν τα νομογράμματα, η φαρμακοκινητική και η Μπαεσιανή μέθοδος Νομογράμματα είναι διαγράμματα που απεικονίζουν γραφικά τη σχέση διαφόρων μεταβλητών και επιτρέπουν την ανάγνωση μιας μεταβλητής συναρτήσει των υπολοίπων Με την ΦΚ μέθοδο εκτιμώνται οι ΦΚ παράμετροι του συγκεκριμένου ασθενή και υπολογίζεται η απαιτούμενη δόση που οδηγεί στα επιθυμητά επίπεδα. Ο αριθμός των δειγμάτων πρέπει να είναι τουλάχιστον όσες και οι ΦΚ παράμετροι του μοντέλου, αλλιώς χρησιμοποιείται η Μπαεσιανή μέθοδος. Κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας οι ΦΚ παράμετροι είναι δυνατόν να αλλάξουν για αυτό είναι πιθανόν να απαιτηθεί επαναλαμβανόμενη (adaptive) στρατηγική εξατομίκευσης. 35
Πτυχιακές στη Φαρμακομετρία Πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας του valacyclovir σε παιδιά με χρήση μαθηματικής μοντελοποίησης και προσομοίωσης (μάστερ 2014, 2 άρθρα, Pediatric Investigation Plan στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων με εταιρία Φαρματέν) Πρόβλεψη της δοσολογίας του ραδιοφαρμακευτικού Tc99m-Tetrofosmin σε παιδιά μέσω ανάπτυξης Φυσιολογικού ΦΚ μοντέλου με δεδομένα από εικόνες SPECT (πτυχιακή 2016, άρθρο υπό συγγραφή, PIP με Φαρματέν) Βελτιστοποίηση παιδιατρικού σκευάσματος Fixed Dose Combination, ισονιαζιδης, ριφαμπικινης, πυραζιναμιδης για αντιφυματική θεραπεία (μάστερ 2016, άρθρο υπό συγγραφή) Ανάπτυξη πληθυσμιακού ΦΚ μοντέλου και βελτιστοποίηση δοσολογικού σχήματος τεικοπλανίνης σε πρόωρα νεογνά (μάστερ 2016, άρθρο υπό συγγραφή) Ανάπτυξη πληθυσμιακού ΦΚ μοντέλου και βελτιστοποίηση δοσολογικού σχήματος γενταμυκίνης σε σηπτικούς, υπέρβαρους και νεφροπαθείς ασθενείς στην ΜΕΘ (πτυχιακή 2017). 36