Κερδίστε τα Οφέλη. της Θεραπείας µε... Η Επικουρική Θεραπεία για τους ασθενείς µε Μελάνωµα Υψηλού Κινδύνου

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 2 Κερδίστε τα Οφέλη της Θεραπείας µε... Η Επικουρική Θεραπεία για τους ασθενείς µε Μελάνωµα Υψηλού Κινδύνου

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 3 Αναγνωρίστε το Στάδιο... Kερδίστε τα Οφ Οι Ασθενείς µε Μελάνωµα Σταδίου ΙΙΒ, ΙΙC και ΙΙΙ διατρέχουν τον Υψηλότερο Κίνδυνο για Υποτροπή µετά την Χειρουργική Εξαίρεση 1 Σταδιοποίηση Μελανώµατος-5ετής επιβίωση 2 Παθολογικό Στάδιο 5ετής Aριθµός θετικών Τύπος επιβίωση ΤΝΜ Βάθος Εξέλκωση περιοχικών λεµφαδενικής (%, ±SE) (mm)* λεµφαδένων διήθησης Aποµακρυσµένες µεταστάσεις IA 95.3 ± 0.4 T1a 1 ΟΧΙ** 0 - - IB 90.9 ± 1.0 T1b 1 NΑΙ*** 0 - - 89.0 ± 0.7 T2a 1.01-2.0 ΟΧΙ 0 - - ΙΙΑ 77.4 ± 1.7 T2b 1.01-2.0 ΝΑΙ 0 - - 78.7 ± 1.2 T3a 2.01-4.0 ΟΧΙ 0 - - ΙΙΒ 63.0 ± 1.5 T3b 2.01-4.0 ΝΑΙ 0 - - 67.4 ± 2.4 T4a > 4.0 ΟΧΙ 0 - - ΙΙC 45.1 ± 1.9 T4b > 4.0 ΝΑΙ 0 - - IIIA 69.5 ± 3.7 N1a ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΧΙ 1 Μίκρο - 63.3 ± 5.6 N2a ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΧΙ 2-3 Μίκρο - IIIB 52.8 ± 4.1 N1a ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΝΑΙ 1 Μίκρο - 49.6 ± 5.7 N2a ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΝΑΙ 2-3 Μίκρο - 59.0 ± 4.8 N1b ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΧΙ 1 Μάκρο - 46.3 ± 5.5 N2b ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΧΙ 2-3 Μάκρο - IIIC 29.0 ± 5.1 N1b ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΝΑΙ 1 Μάκρο - 24.0 ± 4.4 N2b ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΝΑΙ 2-3 Μάκρο - 26.7 ± 2.5 N3 ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ 4 Μίκρο/Μάκρο - IV 18.8 ± 3.0 M1a ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΟΣΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΟΣΔΗΠΟΤΕ Δερµατικές, υποδόριου ιστού, αποµακρυσµένες λεµφαδενικές 6.7 ± 2.0 M1b ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΟΣΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΟΣΔΗΠΟΤΕ Πνευµονικές 9.5 ± 1.1 M1c ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΟΣΔΗΠΟΤΕ ΟΠΟΙΟΣΔΗΠΟΤΕ Άλλες σπλαχνικές * Βάθος διήθησης κατά Breslow, **ή Eπίπεδο διήθησης κατά Clark II ή III, ***ή Eπίπεδο διήθησης κατά Clark IV ή V

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 4 α Οφέλη µε Οι Υψηλές Δόσεις µε Ιντερφερόνη α2b (ΙΝΤRΟΝ Α) αποτελούν τη µόνη Aποτελεσµατική Θεραπεία για τους Ασθενείς µε Μελάνωµα, Υψηλού Κινδύνου για Υποτροπή 6 Επιβίωση Υποσταδίων ΙΙ & ΙΙΙ Μελανώµατος 2 To INTRON A ενδείκνυται ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι έχουν καταστεί ελεύθεροι νόσου µετά από χειρουργική εξαίρεση, αλλά διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εµφάνισης συστηµατικής υποτροπής της νόσου, π.χ. ασθενείς µε πρωτοπαθή ή εξ υποτροπής (κλινική ή παθολογική) λεµφαδενική διήθηση 14

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 5 Στους Ασθενείς µε Μελάνωµα Υψηλού Κινδύνου για Υποτροπή... Κερδίστε τα Οφέλη της Θε Αυξήστε το Eλεύθερο Yποτροπής Διάστηµα (RFS) 3,4,5 ΥΔΙ* vs Παρατήρηση E1684: Καµπύλη Kaplan-Meyer-RFS 15 E1684 3 (N= 287) 5ετές RFS 37% vs 26% (P< 0.05) E1690 4 (N= 642) 5ετές RFS 44% vs 35% (P=0.05) YΔΙ* vs Πειραµατική Θεραπεία E1694 5 (N= 880) 47% βελτίωση RFS (P< 0.05) Παρατείνετε τη Συνολική Επιβίωση (OS) 3,5 ΥΔΙ* vs Παρατήρηση E1684: Καµπύλη Kaplan-Meyer-OS 15 E1684 3 (N= 287) 5ετής OS: 46% vs 37% Διάµεση OS: 3,8 έτη vs 2.8 έτη (P< 0.05) YΔΙ* vs Πειραµατική Θεραπεία E1694 5 (N= 880) 52% βελτίωση OS (P< 0.05) * Υψηλές Δόσεις Ιντερφερόνης

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 6 ς Θεραπείας µε Μειώστε τον Kίνδυνο για Υποτροπή και Θάνατο 5,7,8,9 Μείωση κινδύνου (RFS): 24% # -38% # 7,8 Μείωση κινδύνου (OS): 10% # -32% # 7,9 E1684-1690 pooled analysis: Καµπύλη Kaplan-Meyer-RFS 16 # P< 0.05 * Υψηλές Δόσεις Ιντερφερόνης :...καµία θεραπεία δεν πέτυχε ποτέ το παρατεταµένο όφελος σε RFS και το στατιστικά σηµαντικό όφελος σε ΟS που έχουν παρατηρηθεί µε τις Υψηλές Δόσεις Ιντερφερόνης α2b 8 Συνιστώµενο Θεραπευτικό Σχήµα 14 Θεραπεία Εφόδου: 20 MIU/m 2 ενδοφλεβίως για 5 ηµέρες την εβδοµάδα για 4 εβδοµάδες Θεραπεία Συντήρησης: 10 MIU/m 2 υποδορίως 3 φορές την εβδοµάδα για 48 εβδοµάδες

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 7 Στους Ασθενείς µε Μελάνωµα Υψηλού Κινδύνου για Υποτροπή... Βελτιώστε τη Συµµόρφωση... Kερδίστε τα H Τήρηση της Θεραπείας µε Υψηλές Δόσεις Ιντερφερόνης Bελτιώνει την Aποτελεσµατικότητα 10 Ελεύθερο υποτροπής διάστηµα (RFS) 17 Συνολική επιβίωση (OS) 17 Δοσολογία χορήγησης: 20 MIU/m 2 ΙV, ηµέρες 1-5 χ 4 εβδοµάδες + 10 ΜΙU/m 2 SC TIW x 48 εβδοµάδες Με την κατάλληλη παρακολούθηση, τροποποίηση των δόσεων και επιθετική υποστηρικτική αγωγή οι Υψηλές Δόσεις Ιντερφερόνης µπορούν να διαχειριστούν µε ασφάλεια και να γίνουν ανεκτές από την πλειοψηφία των ασθενών 6 Αναµενόµενη εµφάνιση των συνήθων ΑΕ* που συνδέονται µε τη Θεραπεία µε INTRON A 19 Διακοπές Θεραπείας λόγω AE* 19 * Ανεπιθύµητες Ενέργειες

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 8 τε τα Οφέλη µε Αυξηµένη Λήψη Υγρών (>1,5 Lt/ηµέρα) Μειώνει τα Ποσοστά Διακοπής της Θεραπείας 11 Διακοπή Θεραπείας ΥΔΙ ** /ενυδάτωση 18 ** Yψηλές Δόσεις Ιντερφερόνης Σηµαντικοί Παράγοντες Αντιµετώπισης Ανεπιθύµητης Συµπτωµατολογίας 1 Αυξηµένη Ενυδάτωση Λήψη υγρών > 2 Lt ηµερησίως Ενδοφλέβια χορήγηση 1 Lt Φυσιολογικού Ορού προ κάθε ΙV χορήγησης INTRON A Χρήση Αναλγητικών Χρήση Αντιεµετικών Αξιολόγηση χρήσης Αντικαταθλιπτικών + Χρονική Χορήγηση Διατροφή Τρόπος Ζωής Παρακεταµόλης (1000 mg), ή άλλων ΜΣΑΦ ++ (π.χ. ibuprofen) προ κάθε χορήγησης INTRON A π.χ. metoclopramide, 5HT3-blockers κλπ. Αναστολείς Σεροτονίνης (π.χ. paroxetine 13, citalopram, κλπ.) ή Σεροτονίνης-Νορεπινεφρίνης (π.χ. bupropion, modafinil) Χορήγηση Φάσης Συντήρησης (SC) προ της βραδυνής κατάκλισης Μικρά συχνά γεύµατα, Συµπληρώµατα Διατροφής, Πολυβιταµίνες, Πρωτεϊνούχα σκευάσµατα, L-καρνιτίνη 12 Διαµόρφωση & Αλλαγή προγράµµατος + Η αξιολόγηση και η χορήγηση αντικαταθλιπτικών (προφυλακτικά ή συµπτωµατικά) οφείλει να παρακολουθείται σε συνεργασία µε εξειδικευµένο ιατρό/ψυχίατρο, ++ Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη Τροποποιήσεις δόσεων INTRON A στη Θεραπεία του Κακοήθους Μελανώµατος Εργαστηριακές Τιµές Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Τροποποίηση Δόσης INTRON A 14 Eλάττωση Αριθµού Κοκκιοκυττάρων <500/mm 3 Προσωρινή διακοπή της θεραπείας µέχρι την υποχώρηση της ΑΕ* και συνέχιση του INTRON A στο 50 % της προηγούµενης δόσης Eλάττωση Αριθµού Κοκκιοκυττάρων <250/mm 3 Οριστική διακοπή της θεραπείας SGPT/SGOT (ALT/AST) >5πλάσιο Προσωρινή διακοπή της θεραπείας µέχρι την υποχώρηση της ΑΕ * της Ανώτερης Φυσιολογικής Τιµής και συνέχιση της θεραπείας στο 50 % της προηγούµενης δόσης SGPT/SGOT (ALT/AST) >10πλάσιο της Ανώτερης Φυσιολογικής Τιµής Οριστική διακοπή της θεραπείας * Ανεπιθύµητες Ενέργειες

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 9 Στους Ασθενείς µε Μελάνωµα Υψηλού Κινδύνου για Υποτροπή... Κερδίστε τα Οφέλη της Θεραπείας µε Συνιστώµενος έλεγχος και διαχείριση Ανεπ Ανεπιθύµητο συµβάν Παράγοντες κινδύνου Αξιολογήσεις Συχνό Ανορεξία Εµφάνιση ανορεξίας, απώλειας βάρους, πρόωρου Έναρξη αισθήµατος χορτασµού Καρδιοτοξικότητα Εµφάνιση συµπτωµάτων Μηνιαί (καρδιακές αρρυθµίες, καρδιακή δυσλειτουργία) κάθε 3 Κατάθλιψη Προϋπάρχοντα συµπτώµατα διάθεσης Εµφάνιση συµπτωµάτων Έναρξη & ανησυχίας. Δόση και διάρκεια χορήγησης Ιντερφερόνης, ιστορικό σηµαντικής κατάθλιψης, γυναίκες Στυτική δυσλειτουργία Εµφάνιση συµπτωµάτων Έναρξη (άντρες) 4 µήνε Κόπωση Μειωµένη Κατάσταση Ικανότητας, Yψηλή Kατάσταση ικανότητας ασθενούς (δηλ., χρόνος & επίπεδο Έναρξη Δόση Ιντερφερόνης, Hλικιωµένοι ασθενείς εργασίας, κοινωνικές, πολιτιστικές, ψυχαγωγικές, πρώτου πνευµατικές δραστηριότητες, αναγκαίος ύπνος) Γριπώδη Πυρετός (αξιολογήστε για συστηµατική λοίµωξη εάν ο πυρετός Φάση Ε Συµπτώµατα είναι >39 C & διαρκεί >1 ηµέρα). Ρίγη, κεφαλαλγία ή µυαλγία Φάση Σ (εάν παρούσα αξιολογήστε για ραβδοµυόλυση), ναυτία, έµετος πρώτο Φάση Σ πρώτο Αιµατολογική Πλήρεις Αιµατολογικές εξετάσεις (CBC) για λευκοπενία, Έναρξη τοξικότητα θροµβοκυτοπενία, αναιµία Φάση Ε Ηπατική τοξικότητα ALT, AST Έναρξη Φάση Ε Φάση Σ πρώτο Υποθυρεοειδισµός Αυτοαντισώµατα θυρεοειδούς, προϋπάρχον Εµφάνιση συµπτωµάτων, TSH, +/-ελεύθερα T3/T4. Έναρξη αυτοάνοσο νόσηµα θυρεοειδούς Αυτοαντισώµατα θυρεοειδούς (ει δυνατόν) Φάση Ε Οφθαλµική τοξικότητα Διαβήτης, υπέρταση, παροξετίνη Οφθαλµολογική εξέταση, εµφάνιση συµπτωµάτων Έναρξη Ψωρίαση Προϋπάρχουσα ψωρίαση Δερµατολογική εξέταση, εµφάνιση συµπτωµάτων Έναρξη πρώτου για ασθ ALT=Αµινοτρανσφεράση Αλανίνης, AST=Ασπαρτική Αµινοτρανσφεράση, CBC=πλήρεις αιµατολογικές εξετάσεις, TSH=Ορµόνη Διέγερσης Θυρεοειδούς, +/- =µε ή χωρίς. * Η προτεινόµενη συχνότητα αξιολόγησης σε αυτόν τον πίνακα ισχύει για ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις. Παρουσία κλινικών ενδείξεων, οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται συχνότερα.

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 10 ς µε ριση Ανεπιθύµητων Ενεργειών Ιντερφερόνης 1 Συχνότητα αξιολόγησης* Διαχείριση Έναρξη θεραπείας, κάθε επίσκεψη Μηνιαία για τους πρώτους 4 µήνες, κάθε 3 µήνες µετέπειτα Έναρξη θεραπείας, κάθε επίσκεψη Θρεπτική αξιολόγηση για να καθοριστεί το ιδανικό βάρος σώµατος, ιστορικό βάρους, συνήθειες σίτισης, εκπαίδευση ασθενών και οικογενειών. Mικρά, συχνά γεύµατα, πρωτεϊνούχα συµπληρώµατα, πολυβιταµίνες Διακόψτε την Ιντερφερόνη, φαρµακευτική αγωγή Εξετάστε προφυλακτική χορήγηση αντικαταθλιπτικών σε υψηλού κινδύνου ασθενείς. Χορηγήστε αντικαταθλιπτική αγωγή σε ασθενείς µε > από ήπια συµπτώµατα κατάθλιψης. Αξιολογήστε τον ρόλο ταυτόχρονα χορηγούµενων κορτικοστεροειδών, αντισυλληπτικών εµφυτευµάτων απελευθέρωσης προγεστερόνης, β-blockers, αντιδραστικής κατάθλιψης, εγκεφαλικών µεταστάσεων, δυσλειτουργίας θυρεοειδούς, συµβολής ψυχιάτρου Έναρξη θεραπείας. Μηνιαία για τους πρώτους Φαρµακευτική αγωγή 4 µήνες, κάθε 3 µήνες µετέπειτα Έναρξη θεραπείας. Μηνιαία για τους πρώτους 4 µήνες, κάθε 3 µήνες µετέπειτα Ενυδάτωση (2 λίτρα υγρών καθηµερινά). Αξιολογήστε για συνυπάρχουσες ασθένειες (αναιµία, διαταραχές ηλεκτρολυτών, πτωχή διατροφή, κατάθλιψη, υποθυρεοειδισµό). Βελτιώστε τη διατροφή, σχεδιάστε τις περιόδους ανάπαυσης/δραστηριότητας, αυξήστε την αερόβια δραστηριότητα τός Φάση Εφόδου: κάθε επίσκεψη, Ενυδάτωση (2 λίτρα υγρών καθηµερινά). γία Φάση Συντήρησης: µηνιαία για τους Αναλγητικά, αντιεµετικά, χορήγηση Ιντερφερόνης προ βραδυνής κατάκλισης τος πρώτους 3 µήνες, κάθε 3 µήνες µετέπειτα Έναρξη θεραπείας, Φάση Εφόδου: εβδοµαδιαία, Φάση Συντήρησης: µηνιαία για τους πρώτους 3 µήνες, έπειτα κάθε 3 µήνες Έναρξη θεραπείας, Φάση Εφόδου: εβδοµαδιαία, Φάση Συντήρησης: µηνιαία για τους πρώτους 3 µήνες, κάθε 3 µήνες µετέπειτα Έναρξη θεραπείας, Φάση Εφόδου/Συντήρησης: κάθε 3 µήνες Έναρξη θεραπείας και κάθε 3 µήνες Έναρξη θεραπείας. Μηνιαία για τους πρώτους 4 µήνες, κάθε 3 µήνες µετέπειτα για ασθενείς µε προϋπάρχουσα ψωρίαση Μείωση δοσολογίας, σε εµφάνιση σοβαρής τοξικότητας Τροποποίηση δoσολογίας, αξιολογήστε κατανάλωση οινοπνεύµατος και ηπατίτιδα B/C Λεβοθυροξίνη (Levothyroxine). Διακόψτε εάν η λειτουργία του θυρεοειδούς δεν µπορεί να σταθεροποιηθεί Διακόψτε την Ιντερφερόνη Διακόψτε την Ιντερφερόνη, χορηγήστε φαρµακευτική αγωγή ή φωτοθεραπεία εάν η ψωρίαση εµµένει ή επιδεινώνεται αφότου διακοπεί η Ιντερφερόνη

INTRON_27-6-08:INTRON_21-4-08 9/24/08 11:10 AM Page 1 Kερδίστε τα Οφέλη µε Μόνη H Μόνη Aποτελεσµατική Θεραπεία για τους Ασθενείς µε Μελάνωµα Υψηλού Κινδύνου (στάδια ΙΙΒ/C και ΙΙΙ) Παρατείνει τη Συνολική και την Ελεύθερη Υποτροπής Επιβίωση (OS & RFS) Μειώνει τον Κίνδυνο για Υποτροπή & Θάνατο 16/08-IFN-06/08 Με Διαχειρίσιµο Προφίλ Ασφαλείας ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: 1. Hauschild A. et al, Practical Guidelines for the Management of Interferon-a-2b Side Effects in Patients Receiving Adjuvant Treatment for Melanoma, Cancer, 2008;112:982-94. 2. Adopted from Balch CM et al, Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma, J Clin Oncol, 2001; 19:3635-3648. 3. Kirkwood JM et al, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996; 14: 7-17. 4. Kirkwood JM, et al, High -and low-dose interferon alfa -2b in high -risk melanoma: first analysis of Intergroup Trial E1690 /S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458. 5. Kirkwood JM, et al, High-dose interferon alfa - 2b significantly prolongs relapse -free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS- 21 vaccine in patients with resected stage IIB -III melanoma: results of Intergroup Trial E1694 /S9512/C509801. J Clin Oncol. 2001; 19: 2370-2380. 6. Kirkwood JM, Bender C, Agarwala S, et al. Mechanisms and management of toxicities associated with high -dose interferon alfa -2b therapy. J Clin Oncol. 2002; 20: 3703-3718. 7. Kirkwood JM, et al. A Pooled Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup Trials of Adjuvant High - Dose Interferon for Melanoma. J Clin Oncol. 2004; 10: 1670-1677. 8. Kirkwood JM, et al, Adjuvant therapy with high-dose interferon α2b in patients with high-risk stage IIB/III melanoma, Nature Clinical Practice Oncology, 2008; 5: 1-3. 9. Wheatley K et al, Interferon-a as adjuvant therapy for melanoma: an individual patient metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol. 2007;25(18S): 478s. Abstract 8526. 10. Fluck M et al, Dose-Dependent Treatment Benefit in High-Risk Melanoma Patients Receiving Adjuvant High- Dose Interferon Alfa-2b, Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, 2005, 20:3, 280-290. 11. Levesque N et al, Health management program: factors influencing completion of therapy with high-dose interferon alfa-2b for high-risk melanoma, Current Oncology, 2008; 15, 37-41. 12. Cruciani R et al, Safety, Tolerability and Symptom Outcomes Associated with l-carnitine Supplementation in Patients with Cancer, Fatigue, and Carnitine Deficiency: A Phase I/II Study, Journal of Pain and Symptom Management, 2006; 32:6, 551-559. 13. Musselman D et al, Paroxetine for the prevention of Depression induced By High-Dose Interferon Alfa, N Engl J Med, 2001; 344:13, 961-966. 14. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ). 15. Adopted from [3]. 16. Adopted from [7]. 17. Adopted from [10]. 18. Adopted from [11]. 19. Adopted from [1].