"Κόστος/Αποτελεσματικότητα στις αναδυόμενες θεραπείες της χρόνιας ηπατίτιδας C" Γεώργιος Β. Παπαθεοδωρίδης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας-Γαστρεντερολογίας Διευθυντής Πανεπιστημιακής Γαστρεντερολογικής Κλινικής Γ. Ν. Αθηνών «Λαϊκό»
Δηλώνω ότι έχω σύγκρουση συμφερόντων (conflict of interest) Σύμβουλος: Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche Διαλέξεις: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche Χορηγίες: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche Kλινικές δοκιμές: Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Novartis, Roche
Ηπατολογικά Ιατρεία Ιπποκρατείου Νοσ. Αθηνών Συνήθεις χρόνιες ηπατικές νόσοι: 2002-2007 NAFLD ALD 9% 5% 41% HBV HCV 45% Giannousis I et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:172-9
Εκτιμήσεις επιπολασμού & φραγμών στη θεραπεία της ηπατίτιδας C σε Έλληνες ενήλικες Εκτιμώμενος διορθωμένος επιπολασμός: 1,9% Ασθενείς Διαγνωσθέντες Θεραπεία Παπαθεοδωρίδης, Σύψα, Καντζανού, Χατζάκης. 2013
Oξεία HCV λοίμωξη 65%-80% Χρόνια HCV λοίμωξη
ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ Αυτο-περιοριζόμενη λοίμωξη 20-35% Χρόνιος φορέας HCV Οξεία HCV λοίμωξη 65-80% Χρόνια HCV λοίμωξη 5-10% 90-95% Μεταμόσχευση-Θάνατος Μη αντιρροπούμενη κίρρωση/ Καρκίνος 3-8% ετησίως Χρόνια ηπατίτιδα C 20% εντός 20ετίας HCV κίρρωση
HCV διαφορετικός ιός από HBV/HIV Όχι μακροχρόνια-λανθάνουσα επιβίωση HBV HIV HCV cccdna Προ-ιικό DNA Ιικό RNA Πυρήνας Πυρήνας Πυρήνας DNA ξενιστή DNA ξενιστή DNA ξενιστή Κύτταρο ξενιστή Κύτταρο ξενιστή Κύτταρο ξενιστή Mακροχρόνια καταστολή Μακροχρόνια καταστολή Εκρίζωση ιού ιικού πολλαπλασιασμού ιικού πολλαπλασιασμού = Ίαση Pawlotsky JM. J Hepatol 2006,44:S10-3; Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005,55:413-6
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΘΕΡΑΠΕYΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C Aναστολή εξέλιξης χρόνιας ηπατίτιδας C Δευτερογενής πρόληψη διασποράς HCV ΙΑΤΡΟΣ Εξάλειψη μικρού κινδύνου μεμονωμένης μετάδοσης HCV (ερωτικοί σύντροφοι, μητέρες σε παιδιά, επαγγελμ. μετάδοση) Εξάλειψη άγχους-ανασφάλειας ασθενών για πιθανή μελλοντική εξέλιξη της νόσου
ΑΝΑΓΚΑΙΟΤΗΤΑ ΘΕΡΑΠΕYΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C Σε όλους τους ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη (1) Στόχος της θεραπείας: εκρίζωση HCV (A1) (2) Καταληκτικό σημείο: μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (sustained virological response: SVR) Mη ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 12 ή 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (A1) EASL. J Hepatol 2011, 2013
2013 2010 ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Simeprevir, Sofosbuvir (FDA) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ HCV ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (Boceprevir-Victrelis, Τelaprevir-Incivo) G1: SOF/SMV+PR G2/3: SOF+RBV G4-6: SΟF+PR G1: BOC/ 2000 PEG-IFNα (-2a: Pegasys, -2b: PegIntron) RIBAVIRIN (RBV - Copegus, Rebetol) PEG-ΙFNα+RBV (PR) ΙFNα+RBV 1990 ΙFΝα (Intron-A, Roferon-A, Infergen) ΙFNα 1980
100 ΕΞΕΛΙΞΗ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΧΗC 80 75 SVR, % 60 40 40 55 20 6 16 0 IFNa-24wks IFNa-48wks IFNa+RBV PR PI+PR/PR 1993 1996 1998 2001 2011
PEG-IFNα+RBV ΣΕ ΧΗC: SVR - ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ HCV ΓΟΝΟΤΥΠΟ 100 Ασθενείς με SVR, % 80 60 40 20 46 42 82 76 65 0 HCV γονότ. 1 2/3 4 Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. Ν Engl J Med 2002; Khattab MA et al. J Hepatol 2011
Peg-IFNa+RBV (PR): Θεραπευτικός αλγόριθμος για πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με γονότυπο 1 ή 4 Χαμηλά* Επίπεδα HCV RNA Υψηλά* Εβδ. 4 RVR RVR Όχι RVR Εβδ. 12 EVR EVR Πλήρης Μερική Όχι EVR Εβδ. 24 HCV RNA PR έως εβδ.24 Αρν. Θετ. Διακοπή θεραπείας EOT-VR SVR PR έως εβδ. 48 PR έως εβδ. 72? EASL. J Hepatol 2011;55:245-64 * or > 400,000-800,000 IU/mL
Προβλήματα - Προκλήσεις στην εποχή της Peg-IFNα και RBV Αντένδειξη για θεραπεία ασθενών με πολύ σοβαρή νόσο Μη ικανοποιητικές ανταποκρίσεις σε δύσκολους ασθενείς (G1<G4<G2/3, επαναθεραπευόμενοι) Πολύπλοκοι αλγόριθμοι θεραπείας Παρενέργειες Ανοχή θεραπείας
Aσθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη 100 Έλεγχος για HCV γονότυπο 73 Όχι αντένδειξη για θεραπεία 67 Έναρξη θεραπείας 55 Ολοκλήρωση θεραπείας 38 Μακροχρόνια ανταπόκριση (SVR) 23 0 20 40 60 80 100 % anti-ηcv+ Eλλήνων ασθενών, Αρ.=1.146 Papadopoulos N et al. Eur J GE Hepatol 2013 & Papatheodoridis G 2014, unpublished data
2011-2012: Πρώτης γραμμής θεραπεία για G1 HCV Αναστολείς HCV ΝS3 πρωτεάσης: Telaprevir ή Boceprevir Peg-IFNα Ribavirin
SVR σε G1 ασθενείς με BOC/TPV+PR 100 Πρωτοθεραπευόμενοι Μη ανταποκριθέντες (45-58% των ασθ. 24-28 εβδ. θεραπεία) RR/PR RR/PR/NR 80 67 75 F3-F4: 19% F3-F4: 48% 66 64 SVR, % 60 40 Δ=27% 40 Δ=31% 44 Δ=45% Δ=47% 20 21 17 0 PR/BOC+PR PR/TPV+PR PR/BOC+PR PR/TPV+PR 1. Poordad F et al. NEJM 2011;364:1195-206. 2. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16. 3. Bacon BR et al. NEJM 2011;364:1207 17. 4. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-28.
Προβλήματα - Προκλήσεις στην εποχή των αναστολέων HCV πρωτεάσης Αντένδειξη για θεραπεία ασθενών με πολύ σοβαρή νόσο Μη ικανοποιητικές ανταποκρίσεις σε πολύ δύσκολους ασθενείς (κιρρωτικοί μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη θεραπεία) Νέοι, πιο πολύπλοκοι αλγόριθμοι θεραπείας Ανάγκη για άμεσα αποτελέσματα HCV RNA ορού με ευαίσθητες (10 ΙU/mL) ποσοτικές μεθόδους Νέες - Συχνότερες παρενέργειες, Κακή ανοχή (BOC: αναιμία, δυσγευσία, ΤPV: κνησμός, εξάνθημα, αναιμία) Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (www.hep-druginteractions.org) Δυσκολίες συμμόρφωσης (BOC:12 tabl/d ή TPV:6 tabl/d +RBV:5-6 tabl/d) Κόστος Βέλτιστη χρήση νέων σχημάτων
ANTI-HCV ΦΑΡΜΑΚΑ ΥΠΟ ΑΝΑΠΤΥΞΗ NS3/4A PIs First generation, linear Boceprevir (Approved) MERCK Telaprevir (Approved) JANSSEN Narlaprevir MERCK First generation, macrocyclic Faldaprevir BOEHRINGER Simeprevir TIBOTEC/JANSSEN Danoprevir ROCHE Vaniprevir MERCK Asunaprevir BMS ABT-450 ABBOTT GS-9451 GILEAD GS-9256 GILEAD ACH-1625 ACHILLION Second generation macrocyclic MK-5172 MERCK Alexopoulou & Papatheodoridis. WJG 2012;18:6060-9 NUCs inhibitors HCV polymerase Sofosbuvir GILEAD Mericitabine ROCHE IDX-184 (on hold) IDENIX Non-NUCs inhibitors HCV polymerase Tegobuvir GILEAD Filibuvir PFIZER ANA-598/Setrobuvir ANADYS/ROCHE Deleobuvir BOEHRINGER ABT-333 ABBOTT ABT-072 ABBOTT VX-222 VERTEX NS5A inhibitors Daclatasvir BMS Ledipasvir GILEAD ABT-277 ABBOTT GSK2336805 GSK Cyclophilin inhibitors Alisporivir NOVARTIS
Νέες τριπλές θεραπείες με PegIFNα+RBV (PR)+ σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με G1 (μελέτες φάσης III) QUEST-1,2 STARTVerso Neutrino SVR12, % Simeprevir, Faldaprevir, Sofosbuvir: 1 tabl./day χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες Simeprevir x12wks Faldaprevir x12wks Sofosbuvir x12wks +PR x24wks (88%) +PR x24wks (87%) +PR x12wks or x48wks or x48wks Manns M et al. EASL 2013, LB-1413; Ferenci P et al. EASL Lawitz E et al. Jacobson I et al. EASL 2013, LB1425 2013, LB1416 N Engl J Med 2013
Νέες τριπλές θεραπείες με PegIFNα+RBV (PR)+ σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με G1,4-6 (μελέτες φάσης III) QUEST-1,2 STARTVerso Neutrino 97 SVR12, % G1 G1 G1 G4-6 Simeprevir x12wks Faldaprevir x12wks Sofosbuvir x12wks +PR x24wks (88%) +PR x24wks (87%) +PR x12wks or x48wks or x48wks Manns M et al. EASL 2013, LB-1413; Ferenci P et al. EASL Lawitz E et al. Jacobson I et al. EASL 2013, LB1425 2013, LB1416 N Engl J Med 2013
Sapphire-I: ABT triple regimen + RBV x12 wks σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με G1 [ABT-450(ΡΙ)/ritonavir (150/100mg)+ABT-267 (NS5A)(25mg)] 1 tabl/24h ABT-333 (NNI) (250mg) 1 tabl/12h + RBV (weight-based) 2-3 tabl/12h SVR 12, % N=473 N=322 N=151 Abbvie, Press release 18/11/2013
ΙΟΝ-1, -2, -3: SOF/LDV ± RBV x8-24 wks σε ασθενείς με G1 [SOF (NI) (400 mg) +LDV (NS5A)(90mg)] 1 tabl/24h ± RBV (weight-based) 2-3 tabl/12h Πρωτοθεραπευόμενοι Επαναθεραπευόμενοι ΙΟΝ-1 (16% Ci) ION-3 ION-2 (20% Ci) SVR 12, % SOF/LDV +RBV +RBV +RBV +RBV Wks 12 12 8 8 12 12 12 24 24 Patients, n 214 217 215 216 216 109 111 109 111 Gilead, Press release 18/12/2013
POSITRON FISSION: Μελέτες φάσης III με Sofosbuvir +RBV σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με G2/3 POSITRON - SOF 400 mg QD +RBV 1-1.2 g/d x12wks (N=207) FISSION - SOF 400 mg QD +RBV 1-1.2 g/d x12wks (N=253) FISSION Peg-IFNα-2a 180 μg/wk +RBV 0.8 g/d x24wks (N=243) SVR12, % Σύνολο G2 G3 Lawitz E et al. N Engl J Med 2013; Jacobson I et al. N Engl J Med 2013
FUSION: Μελέτη φάσης III με Sofosbuvir +RBV σε επαναθεραπευόμενους ασθενείς με G2/3 SOF 400 mg QD +RBV 1-1.2 g/d x12wks (N=100) SOF 400 mg QD +RBV 1-1.2 g/d x16wks (N=95) SVR12, % Σύνολο G2 G3 Jacobson I et al. N Engl J Med 2013
ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΓΚΡΙΣΕΙΣ ΝΕΩΝ ΑNTI-HCV ΦΑΡΜΑΚΩΝ THN EΠOMENH ΔΙETIA Simeprevir - Olysio (PI) for G1 FDA approval 22/11/2013 Sofosbuvir - Sovaldi (NI) for G1-6 FDA approval 6/12/2013 Faldaprevir (PI) for G1 EMA acceler. assess. 13/11/2013 Daclatasvir (NS5A) for G1-4 EMA acceler. assess. 8/1/2014 Sofosbuvir+Ledipasvir (NS5A) (1 tabl) ΑΒΤ-... (IFN-free regimen) FDA/EMA ΕΓΚΡΙΣΕΙΣ: ΟΧΙΑΥΤΟΜΑΤΑΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙΚΑΛΥΨΗΚΟΣΤΟΥΣΠΑΓΚΟΣΜΙΩΣ 2014 2015 2016 BI-., ACH-, VRT-, IDX
Olysio (Simeprevir) and Sovaldi (Sofosbuvir) Simeprevir (Olysio) 16.000 /4 weeks SVR Tx Duration DAA IFN RBV Tx Cost Cost/SVR Gen.1_Naive 80% 24 weeks 12 weeks 24 weeks 24 weeks 52.500 65.625 Gen.1_Exp_Relapsers 79% 24 weeks 12 weeks 24 weeks 24 weeks 52.500 65.625 Gen.1_Partial+Null Responders 51%-75% 48 weeks 12 weeks 48 weeks 48 weeks 57.000 Sofosbuvir (Sovaldi) 20.000 /4 weeks SVR Tx Duration 85.500-74.100 DAA IFN RBV Tx Cost Cost/SVR Gen.1_Naive 90% 12 weeks 12 weeks 12 weeks 12 weeks 62.250 68.500 Gen.4_Naive 90% 12 weeks 12 weeks 12 weeks 12 weeks 62.250 68.500 Gen.2_Naive/Experienced 92% 12 weeks 12 weeks NO 12 weeks 60.600 65.500 Gen.3 Naïve/Experienced 85% 24 weeks 24 weeks NO 24 weeks 121.200 139.000 Gen.1 IFN Ineligible N/A 24 weeks 24 weeks NO 24 weeks 121.200 N/A
HCV θεραπεία στην Ελλάδα την επόμενη τριετία? Kόστος?
Kόστος αντιμετώπισης χρόνιας ηπατίτιδας C Το κόστος θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας C αυξάνει διαρκώς Νεότερα ακριβότερα φάρμακα Δραματική αύξηση κόστους σε προχωρημένα στάδια (κίρρωση, καρκίνος, μεταμόσχευση ήπατος) Κόστη από εθνικό πάροχο υγείας Δεν συνυπολογίζονται επιπλέον κόστη από απώλεια εργασίας κλπ Δεν συνυπολογίζονται επιπτώσεις διασποράς HCV λοίμωξης Δεν υπολογίζεται το stress μη θεραπευομένων ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη
Αυξανόμενο κόστος αντιμετώπισης της χρόνιας ηπατίτιδας C Buti et al. J Hepatol 2005
Μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας στη χρόνια ηπατίτιδα C - Γερμανία Θεραπεία Ετος μελέτης Ετήσιο ποσοστό έκπτωσης (%) ICER Σύγκριση με IFNa+RBV Peg-IFNa+RBV 2003 3 6600/QALY (weight based) Peg-IFNa+RBV 2003 3 11800 /QALY (fixed dose) Siebertet al. Gut 2003
Μελέτη κόστους-αποτελεσματικότητας στη χρόνια ηπατίτιδα C - Ισπανία Θεραπεία Ετήσιο ποσοστό Εναρξη ICER έκπτωσης (%) (ηλικία) Σύγκριση με IFNa+RBV Peg-IFNa+RBV (fixed dose) Peg-IFNa+RBV 3 31 3736/QALY 3 32 2528/QALY (weight based) Peg-IFNa+RBV + συμμόρφωση 3 31 721/QALY Buti et al. Aliment Pharmacol Ther 2003
NICE: Αξιολόγηση δεδομένων κόστουςαποτελεσματικότητας ΒΟC/TPV + PegIFNa+RBV Χρήση αποδεκτών, εμπλουτισμένων με σύγχρονα δεδομένα οικονομικών μοντέλων Markov Όχι υπολογισμός οφέλους από μείωση μετάδοσης ηπατίτιδας C Επιτυχής θεραπεία: επιπρόσθετα οφέλη που δεν αξιολογούνται με QALYs ICERs για σχήματα τριπλού έναντι διπλού συνδυασμού με PegIFNa+RBV: Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς: 11600-13553/QALY Ασθενείς με προηγηθείσα θεραπεία: 2909-8688/QALY ICREs < 20000/QALY που αποτελεί ένα κοινώς αποδεκτό όριο ΝΙCE, March 2012
Treatment SVR Cost per SVR strategy RVR=16% RVR=30% RVR=16% RVR=30% 1. All pts PR 46% 53% 30167 24466 2. All pts TPV+PR 74% - 49553 3. All pts 4-wk LI with PR RVR+: PR RVR-: TPV+PR 4. IL28-CC Strategy 3 IL28CT/TT Strategy 2 77% 79% 42017 35982 69% - 42086 5. All pts LI +BOC+PR 65% - 59382 6. All pts 4-wk LI with PR RVR+: PR RVR-: BOC+PR 69% 72% 49046 40943 Papatheodoridis et al. AASLD 2012
Πρακτικοί αλγόριθμοι χρήσης αναστολέων πρωτεάσης στην κλινική πράξη σε ασθενείς με G1 A. Πρωτοθεραπευόμενοι χωρίς κίρρωση & με χαμηλή ιαιμία PR lead-in 4 εβδ. RVR PR x 20 εβδ. Όχι RVR: Προσθήκη ΒΟC/TPV Β. Πρωοθεραπευόμενοι κιρρωτικοί ή υψηλή ιαιμία ή υποτροπιάσαντες ή μερικώς ανταποκριθέντες ή μηδενικώς ανταποκριθέντες μη κιρρωτικοί Τριπλό σχήμα με ΒΟC/TPV Γ. Μηδενικώς ανταποκριθέντες κιρρωτικοί PR lead-in 4 εβδ. HCV RNA πτώση 1 log Προσθήκη ΒΟC/TPV <1 log: Διακοπή θεραπείας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. 2013
Kόστος-Αποτελεσματικότητα νέων θεραπειών χωρίς IFNa x12 εβδ. σε ΧΗC-G1 Ετήσιο κόστος ($) ΧΗC 152 Αντιρροπ. κίρρωση 700 SVR 0 Mη αντιρροπ. κίρρωση 27,845 ΗΚΚ 43,671 Μεταμόσχ. -1 ο έτος 168,643 Μεταμόσχ.->1 ο έτος 38,015 Ζοbair M et al. J Hepatol 2014, in press Κόστος ($) θεραπείας/εβδ. Peg-IFNa 634 RBV 32 Telaprevir (12 εβδ.) 4,387 Boceprevir (24-44 εβδ.) 1,177 Νέα θεραπεία χωρίς IFNa (12 εβδ.-svr:91%) 5,800 1 ή 8,700 2 1 Παρόμοιο με μέσο κόστος τριπλής θεραπείας 2 50% υψηλότερο κόστος
Ζοbair M et al. J Hepatol 2014, in press Staging: treatment if at least moderate (F2) fibrosis (initially 58% of patients)
Staging: treatment if at least moderate (F2) fibrosis (initially 58% of patients) Ζοbair M et al. J Hepatol 2014, in press
Yπάρχει αναλογία κόστους/αποτελεσματικότητας για ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο (μη αντιρροπούμενη κίρρωση) που δεν μπορούν να λάβουν σχήμα με IFNa; Kόστος;
Article 83 / EC regulation No 726/2004 Approval for urgent compassionate use of agents that can cover serious unmet needs 2 agents for H1N1 influenza virus Sofosbuvir (to be used in combination with other agents) for HCV patients in the pre-transplant list or with severe posttransplant recurrence, 24/10/2013 Daclatasvir (to be used in combination with sofosbuvir ± ribavirin) for HCV patients with life-threatening, long-lasting or seriously disabling disease, 22/11/2013
Κόστος/Αποτελεσματικότητα στις αναδυόμενες θεραπείες της χρόνιας ηπατίτιδας C. Συμπεράσματα Η αποτελεσματικότητα, αλλά και η ασφάλεια και ανοχή των αναδυόμενων θεραπειών στη χρόνια ηπατίτιδα C βελτιώνονται εντυπωσιακά Ταυτόχρονα, οι νέες αναδυόμενες θεραπείες θα μπορούν για πρώτη φορά να θεραπεύουν ασθενείς με πολύ προχωρημένη ηπατική νόσο και να αποτρέπουν την ανάγκη μεταμόσχευσης ήπατος και/ή το θάνατο Το κόστος των αναδυόμενων θεραπειών αναμένεται να είναι υψηλό, αλλά η αναλογία κόστους/αποτελεσματικότητας είναι πιθανόν να είναι αποδεκτή, τουλάχιστον σε υποομάδες ασθενών
Κόστος/Αποτελεσματικότητα στις αναδυόμενες θεραπείες της χρόνιας ηπατίτιδας C. Συμπεράσματα Επιτακτική η ανάγκη συνεργασίας αρμόδιων κυβερνητικών φορέων (ΥΥΚΑ, ΕΟΠΥΥ, ΕΟΦ), επιστημονικής κοινότητας και συλλόγων ασθενών προς θέσπιση κριτηρίων-ενδείξεων και ταχέως επικαιροποιούμενων θεραπευτικών αλγορίθμων χρήσης των νέων φαρμάκων το συντομότερο δυνατόν! Άμεση πρόσβαση ασθενών με κίρρωση!!!
EYXAΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ!