Υποκλινικές μορφές Υποθυρεοειδισμού, Υπερθυρεοειδισμού και θυρεοειδικών όγκων : πρέπει να θεραπεύονται; Κώστας Β. Μάρκου Ενδοκρινολόγος Επίκουρος Καθηγητής Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών
Παρακοιλιακός πυρήνας Προσθία Υπόφυση Θυρεοειδής
Παρακοιλιακός πυρήνας Προσθία Υπόφυση Υποθάλαμος TRH + Υπόφυση TSH + Θυρεοειδής Θυρεοειδής
Παρακοιλιακός πυρήνας Προσθία Υπόφυση Θυρεοειδής Υποθάλαμος + TRH SRIF - Υπόφυση T 4, T 3 TSH + Θυρεοειδής -
Μέθοδοι προσδιορισμού της TSH Κλειδί για την διάγνωση του Υπο- και Υπερ-θυρεοειδισμού: Η ευαισθησία των μεθόδων που έχει βελτιωθεί σημαντικά Πρώτη γενιά: RIA Ευαισθησία: 1.0 mu/l Δεύτερη γενιά: IRMA» 0.1 mu/l Τρίτη γενιά: ELISA» 0.03 mu/l Ladenson PW, et al. Arch Intern Med. 2000;160:1573-1575. Braverman LE, et al. Werner & Ingbar s The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. 2000. Zophel K, et al. Nuklearmedizin. 1999;38:150-155.
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός
Ορισμός Αυξημένα επίπεδα TSH level (>4.0 mu/l) Φυσιολογικά επίπεδα ολικής και ελεύθερης T 4 και T 3 Απουσία ή λίγα σημεία και συμπτώματα υποθυρεειδισμού McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000;1001.
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Η αυξημένη TSH δεν συνδέεται απαραίτητα με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό Ανάνηψη από το σύνδρομο του ΝΤΙ Μετρήσεις αργά το απόγευμα Ευαισθησία της μεθόδου ή του μετρητού Ανεπάρκεια επινεφριδίων Θεραπεία με Μετακλοπραμίδη ή Δομπεριδόνη Αδενώματα που παράγουν TSH, αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες, σπάνιες μεταλλάξεις του υποδοχέα της TSH Παιδιά κάτω των 18 ετών
Διακύμανση της θυρεοειδικής λειτουργίας (TSH) στους ίδιους ανθρώπους στην διάρκεια 12 μηνών (Andersen et al, J Clin Endocr Metab 2002) (n=16)
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Επιδημιολογία: Επιπολασμός Μελέτη Colorado 9% Μελέτη Whickham Γυναίκες 7.5 8.5% Άνδρες 2.8 4,4% NHANES III 4.3% σε πληθυσμό 16,633 aτόμων Γυναίκες > 60 ετών 15% Άνδρες > 60 ετών 8% Έγκυες 2% Συνηθέστερος σε ασθενείς με ΣΔ Τύπου 1 ή με άλλη αυτοάνοση νόσο
Αυξημένη TSH, % Νοτιοδυτική Ελλάδα: ν=827 Γυναίκες (ν=640) 2% Άνδρες (ν=187) 1% Markou et al, Thyroid (Supp 1)S-79, 1996
Εξέλιξη της νόσου του υποθυρεοειδισμού Ευθυρεο Υποκλι Υποθυρ Υποθυρεοειδ TSH Φυσιολογ όρια T4 T3 Έτη Ayala AR, et al. Endocrinologist. 1997;7:44-50.
Εξέλιξη της νόσου του Υποκλινικού Υποθυρεοειδισμού Μελέτη Whickham ( 1995): (20 χρόνια) Εξέλιξη σε κλινικό υπερθυρεοειδισμό σε ποσοστό 4.3 ανά έτος με + ab`s και 2.6 % με ab`s Rosenthal et al (1987): 8% των ασθενών > 60 years (4 έτη) Huber G. et al ( 2002): Προγνωστικοί παράγοντες: η αρχική TSH και (+) anti-tpo.
Άτομα με αυξημένη TSH, % Η αύξηση της TSH ανά 10ετία ηλικίας και φύλο Μελέτη NHANES III (N=17 353) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 13-19 20-29 Άνδρες Γυναίκες 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Age, y Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489-499.
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Αιτιολογία Παθήσεις που προκαλούν Υποθυρεοειδισμό - Χρονία αυτοάνοσος θυρεοειδίτις με θετικά Αb`s - Θεραπευόμενη ν. Graves - Ανεπαρκής υποκατάσταση με T 4 Μειωμένη δραστικότητα της T 4 -Αιθιοναμίδη - Μειωμένη απορρόφηση της T 4 - Ριφαμπικίνη - Αμιοδαρόνη Λίθιο
Υποκλινικός υποθυρεειδισμός Δράσεις στη καρδιά Διαστολική δυσλειτουργία Αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις Αθηρωμάτωση της αορτής Μειωμένη λειτουργικότητα ενδοθηλίου Αύξηση του πάχους του έσω-μέσω χιτώνα των αρτηριών Υπερομοκυστινεμία Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΑΝΩΤΕΡΩ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΓΝΩΣΤΗ Πιθανή αύξηση θνητότητας ανεξαρτήτου αιτίας (6 μελέτες)
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Δράση στα λιπίδια
Evidence Report Endocrine Society, August 2002
χοληστερόλη mg/dl Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης με αυξημένα επίπεδα TSH 280 270 260 250 240 230 220 210 200 209 Παθολογικοί Ευθυρεοειδικοί 216 223 226 229 238 239 <0.3 0.3-5.1 >5.1-10 >10- >15- >20-15 20 40 TSH, miu/ml >40-60 270 >60-80 267 >80 Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534.
Επίπεδα λιπιδίων, mg/dl Θυρεοειδική λειτουργία και λιπίδια 300 250 Υποθυρεο 200 150 Υποκλ Υποθυρ Ευθυρεο 100 50 Υποκλ Υπερθυρ Υπερθυρεο 0 Total-C* LDL-C* HDL-C* Τριγλυκερίδια *Total-C indicates total cholesterol; LDL-C, LDL- Cholesterol; HDL-C, HDL-Cholesterol Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534.
LDL-C, mu/l Η ήπια θυρεοειδική δυσλειτουργία αυξάνει τα επίπεδα LDL 74 72 70 68 66 64 62 60 58 56 Ήπια θυρεοειδική δυσλειτουργία P<.001 Όμάδα ελέγχου Duntas LH, et al. Thyroid. 2002;12:1003-1007. Diekman MJM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1857-1862.
Hak AE, et al. Ann Intern Med. 2000;13
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Γνωσιακή λειτουργικότητα και Διάθεση
Κατάσταση υγείας ασθενών με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό (n=71) Razvi S. et al, European Journal of Endocrinology 152: 713,2005
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Άλλα ευρήματα Αύξηση της CPK Αύξηση της Na/K-ATPάσης των ερυθροκυττάρων Παράταση του χρόνου επαναφοράς του Αχιλλείου αντανακλαστικού Ηλεκτρομυογραφικές ενδείξεις περιφερικής νευροπάθειας Αυξημένη Προλακτίνη (19%) Αυξημένη αρτηριακή πίεση που βελτιώνεται μετά την χορήγηση T4 Συχνά νευρομυικά συμπτώματα Μυική δυσλειτουργία (αυξημένο γαλακτικό κατά την άσκηση)
Carracio et al JCEM, 2005
Κύηση και Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Παράγοντας κινδύνου για επηρεασμένη ανάπτυξη του νεογέννητου
Glinoer (1998) Trends in Endcrinol & Metab
Κύηση και θυρεοειδική υπολειτουργία Κλινικός Υποθυρεοειδισμός Αυξημένη TSH ; Χαμηλή free T4 ; Abs +/- - Άμεση έναρξη αγωγής με θυροξίνη Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Αυξημένη TSH ; Φυσιολογική free T4 ; Abs +/- - Έναρξη αγωγής με θυροξίνη - Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για την πιστοποίηση των ωφελειών Ευθυρεοειδισμός με θετικά αυτοαντισώματα Φυσιολογικές TSH και free T4 ; Abs + - Εξατομικευμένη απόφαση
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Αποτελέσματα της υποκατάστασης με θυροξίνη Βελτίωση των συμπτωμάτων (Cooper et, 1984, Billewicz et al, 1969, Nystrom et al 1988) Βελτίωση της μυοκαρδιακής λειτουργίας και λιπιδαιμικού προφίλ (Neir et al 2001, Caraccio et al 2002, Monzani et al 2004, Kong et al 2002, Monzani et al 2002 Μείωση του πάχους του έσω χιτώνα των αρτηριών (Monzani et al 2004) Μελέτη Colorado: 20% των ασθενών υπό αγωγή με θυροξίνη είχαν TSH <0.4 mu/l Αντιφατικές μελέτες Λιπίδια και αποπρωτείνες ορού (9 διασταυρούμενες μελέτες) 12 μελέτες: Τα επίπεδα χοληστερόλης δεν μειώνονται σε ασθενείς με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό μετά τη θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη.
TSH ( IU/mL) TC (mg/dl) LDL-C (mg/dl) Αποτελέσματα της θεραπείας με θυροξίνη στη χοληστερόλη Basel Thyroid Study (N=63) 14 12 10 8 6 4 2 0 TSH χοληστερόληl LDL-C LT 4 Placebo 250 240 230 145 140 LT 4 Placebo LT 4 Placebo πριν μετά 155 150 Meier C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4860-4866.
6 μήνες Η αγωγή με θυροξίνη μειώνει το πάχος του μεσαίου και έσω χιτώνα της καρωτιδικής αρτηρίας ασθενών με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό Α. υπό θυροξίνη Β. χωρίς θυροξίνη Monzani et al, JCEM 2004
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Objective: To determine the prevalence of subclinical thyroid dysfunction and unidentified overt thyroid dysfunction in an elderly population. Results: 5,960 attended for screening. Conclusions: Undiagnosed overt thyroid dysfunction is uncommon. The prevalence of subclinical thyroid dysfunction is 5%. We have, for the first time, identified an independent association between the prevalence of subclinical thyroid dysfunction and deprivation that cannot be explained solely by the greater burden of chronic disease and/or consequent drug therapies in the deprived population.
Panel Conclusions
US Preventive Service Task Force. The USPSTF found fair evidence that the thyroid-stimulating hormone (TSH) test can detect subclinical thyroid disease in people without symptoms of thyroid dysfunction but poor evidence that treatment improves clinically important outcomes in adults with screen-detected thyroid disease. Although the yield of screeningis greater in certain high-risk groups (for example, postpartum women, people with Down syndrome, and the elderly), the USPSTF found poor evidence that screening these groups leads to clinically important benefits. There is the potential for harm caused by false-positive screening tests; however, the magnitude of harm is not known. There is good evidence that over-treatment with levothyroxine occurs in a substantial proportion of patients, but the long-term harmful effects of over treatment are not known. As a result, the USPSTF could not determine the balance of benefits and harms of screening asymptomatic adults for thyroid disease Ann Int Med 140:125, 2004
US Preventive Service Task Force. Η USPSTF βρήκε ικανοποιητική απόδειξη ότι η μέτρηση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) μπορεί να ανιχνεύσει υποκλινική νόσο του θυρεοειδούς σε άτομα χωρίς συμπτώματα δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς, αλλά ελάχιστες αποδείξεις ότι η θεραπεία έχει σημαντικά βελτιωτικά αποτελέσματα σε ενήλικες όπου η νόσος του θυρεοειδούς ανιχνεύθηκε λόγω της τυχαίας μέτρησης της TSH. Αν και η απόδοση του screening είναι μεγαλύτερη σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου (για παράδειγμα, γυναίκες μετά τον τοκετό, άτομα με σύνδρομο Down, και ηλικιωμένους), η USPSTF βρήκε ελάχιστες αποδείξεις ότι το screening των ομάδων αυτών οδηγεί σε κλινικά σημαντικά οφέλη. Είναι δυνατόν να προκαλείται μεγαλύτερη ζημία από την τυχαία ανεύρεση ψευδώς θετικών τιμών στο screening? Ωστόσο, το μέγεθος αυτής της ζημίας δεν είναι γνωστό. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η υπερβολική θεραπεία με λεβοθυροξίνη εφαρμόζεται σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενεών, αλλά οι μακροπρόθεσμες επιβλαβείς επιδράσεις της θεραπείας πάνω τους δεν είναι γνωστές. Συμπερασματικά η USPSTF δεν μπόρεσε να προσδιορίσει αν τα οφέλη είναι μεγαλύτερα των κινδύνων του προσυμπτωματικού ελέγχου για τ νόσο του θυρεοειδούς σε ασυμπτωματικούς ενήλικες Ann Int Med 140:125, 2004
Consensus Panel 2004 Sponsored by the American Thyroid Association, Endocrine Society, and American Association of Clinical Endocrinologists. The consequences of Subclinical Thyroid Disease (serum TSH 0.1 0.45 mu/l or 4.5 10.0 mu/l) are minimal and we recommend against routine treatment of patients with TSH levels in these ranges. There is insufficient evidence to support population-based screening. Aggressive case-finding is appropriate in pregnant women, women older than 60 years, and others at high risk for thyroid dysfunction.
Consensus Panel 2004 Sponsored by the American Thyroid Association, Endocrine Society, and American Association of Clinical Endocrinologists. "Οι συνέπειες της υποκλινικής νόσου του θυρεοειδούς (TSH ορού 0,1-0,45 mu / L ή 4,5-10,0 mu / L) είναι ελάχιστες και δεν συνιστούμε θεραπεία ρουτίνας των ασθενών με αυτά τα επίπεδα της TSH. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν προσυμπτωματικό έλεγχο του πληθυσμού. Εντονη προσπάθεια για ανεύρεση υποκλινικής νόσου του θυρεοειδούς δικαιολογείται σε έγκυες γυναίκες, γυναίκες άνω των 60 ετών, και άλλα άτομα υψηλού κινδύνου για θυρεοειδική δυσλειτουργία. "
In our view as both practicing and academic endocrinologists the potential benefits of early detection and treatment of subclinical thyroid dysfunction significantly outweigh the potential side effects that could result from early diagnosis and therapy...we therefore favoring routine screening for thyroid dysfunction in adults and pregnant women and in those contemplating pregnancy. Gharib H. et al JCEM Jan 2005
In our view as both practicing and academic Ενδοκρινολόγοι τα δυνητικά οφέλη της έγκαιρης ανίχνευσης και θεραπείας της υποκλινικής δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς είναι σημαντικώς περισσότερα από τις πιθανές παρενέργειες που θα μπορούσε να προκύψουν από την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία... Εμείς ως εκ τούτου, είμαστε υπέρ του ελέγχου ρουτίνας (screening) για θυρεοειδική δυσλειτουργία σε ενήλικες και έγκυες γυναίκες και σε γυναίκες πού πρόκειται να μείνουν έγκυες... " Gharib H. et al JCEM Jan 2005
Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός Οδηγίες Αγωγή σε όλους τους ασθενείς με TSH > 10 mu /l Αγωγή στους ασθενείς με TSH < 10 mu / l εάν: Αναφέρουν συμπτώματα που υφίενται μετά την αγωγή με θυροξίνη Συνυπάρχει δισλιπιδαιμία Οι ασθενείς έχουν + anti-tpo, βρογχοκήλη Kύηση Στόχος: η TSH εντός των φυσιολογικών ορίων Σε ηλικιωμένους η ΤSH οφείλει να διατηρείται στα ανώτερα φυσιολογικά όρια
NHANES III TSH Upper Reference Limit (anti-tpo ab Negative) 95% limits 0.4 TSH (μu/ml) 1.0 2.0 3.0 5.0 10.0 Spencer C, 2003
Υποκλινικός Υπερθυρεoειδισμός
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Ορισμός Χαμηλά επίπεδα στον ορό TSH < 0.4 μu/ml), και φυσιολογικά επίπεδα T 4, T 3 Απουσία εμφανών κλινικών συμπτωμάτων
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Επιδημιολογία Επιπολασμός: 0.7-12% NHANES III 0.7% Καπνιστές 1.4%
Επιπολασμός του Υπερθυρεοειδισμού Ηνωμένο Βασίλειο: 1.9% to 2.7% στις γυναίκες 0.16% to 0.23% στους άνδρες (Tunbrige W et al, 1977) Σε ασθενείς που έπαιρναν θυροξίνη ποσοστό 21 % είχε πολύ χαμηλή TSH (Canaris et al 2000) Eλλάδα - 5% στις γυναίκες - 4% στους άνδρες (Markou et al, Thyroid (Supp 1)S-79, 1996).
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Συνέπειες στη καρδιά Κολπική μαρμαρυγή Αύξηση καρδιακού ρυθμού Αύξηση καρδιακής συσταλτικότητας Αύξηση του πάχους του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και του τοιχώματος της αριστεράς κοιλίας(προλαμβάνεται από τους β- αναστολείς) Διαστολική δυσλειτουργία Επιδείνωση στεφανιαίας νόσου Μείωση της αντοχής στην άσκηση Μείωση της LDL
NEJM 1998
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Συνέπειες στα οστά - Μείωση οστικής πυκνότητας - Αυξημένη οστεοκαλσίνη ορού - Κατάγματα (;) - Βιοχημικές αλλαγές (παθολογικές μόνο στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) ούρα Δεικτών οστεοκλαστικής δραστηριότητας στα
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Συνέπειες σε άλλα συστήματα Επιδείνωση της ποιότητας του ύπνου Επιδείνωση της ποιότητας ζωής Αύξηση των SGPT, SGOT, γ-gt και SHBG Μείωση της CPK στον ορό
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Κίνδυνος εξέλιξης σε κλινικό Υπερθυρεοειδισμό Περιορισμένα δεδομένα. Μάλλον χαμηλός Μόνο 1/50 στο Η.Β. εξελίχθηκε σε κλινικό υπερθυρεοειδισμό (Parle et al 1991, Pirich et al 2000) Αυτόνομοι όζοι: 4.1-9% ανά έτος, (Hamburger 1980, Sandrock et al, 1993), 18% στους 36 μήνες (Bartalena et al, 1991)
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός 9 16 2 12 Κίνδυνος εξέλιξης σε κλινικό Υπερθυρεοειδισμό Φυσική εξέλιξη μη τοξικής οζώδους βρογχοκήλης υπό αγωγή με θυροξίνη Έτη παρακολούθησης 5 52 2 4 6 44 3 7 7 30 1 3 8 24 2 12 9 16 2 12 Μιχαλάκη και συν, Πανελλήνιο Ενδοκρινολογικό Συνέδριο 1998 Μη τοξική Τοξική Επιπολασμός % 1 83 2 4 2 74 2 3 3 70 3 4 4 64 4 3 5 52 2 4 6 44 3 7 7 30 1 3 8 24 2 12
Panel Conclusions
American Association of Clinical Endocrinologists 2002 In patients with Subclinical Hyperthyroidism attributable to nodular thyroid disease, treatment seems warranted because of the high rate of conversion to clinical hyperthyroidism... All patients with Subclinical hyperthyroidism should undergo periodic clinical and laboratory assessment to determine individual therapeutic options
Consensus Panel 2004 Sponsored by the American Thyroid Association, Endocrine Society, and American Association of Clinical Endocrinologists. The consequences of subclinical thyroid disease (serum TSH 0.1 0.45 mu/l or 4.5 10.0 mu/l) are minimal and we recommend against routine treatment of patients with TSH levels in these ranges. There is insufficient evidence to support population-based screening. Aggressive case-finding is appropriate in pregnant women, women older than 60 years, and others at high risk for thyroid dysfunction.
Υποκλινικός Υπερθυρεοειδισμός Οδηγίες Ασθενείς σε αγωγή υποκατάστασης με θυροξίνη πρέπει να διατηρούν φυσιολογική TSH Χρήση της ελάχιστης δόσης στη κατασταλτική αγωγή με θυροξίνη Αποφυγή κατασταλτικής αγωγής σε ασθενείς > 65 ετών, εκτός της περίπτωσης διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς Αντιμετώπιση των ηλικιωμένων με Υποκλινικό Υπερθυρεοειδισμό, ειδικά εκείνων με προβλήματα καρδιάς και οστεοπόρωσης
ΟΖΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ TSH FT4 FT3 A-TPO FNAB U/S SCAN ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ AΛΛΕΣ
ΟΖΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Tυχαία διαπιστωθέντες όζοι του θυρεοειδούς ~ 50% του πληθυσμού ~ 40% επί παρουσίας μονήρους όζου Συνήθως < 1 cm ΣΥΣΤΑΣΗ: Παρακολούθηση FNAB επί ειδικών ενδείξεων AACE 1996
ΟΖΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ FNAB μη ψηλαφητών όζων υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση (n=450) Κακοήθεια: 4% (50% < 1 cm) Τallin et al 2000, Thyroid
Μικροκαρκίνωμα του θυρεοειδούς (<10 mm) Eπί 120 περιπτώσεων νεκροτομικού υλικού ανευρέθησαν 6% θηλώδη μικροκαρκινώματα, 1% θυλακιώδη και 7% θυλακιώδη αδενώματα. Scopa CD. et al. Int J Surg Pathol 1993
Μικροκαρκίνωμα του θυρεοειδούς (<10 μμ) Θεραπευτική δόση Ι-131
Μικροκαρκίνωμα του θυρεοειδούς (<10 mm)
Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς