ΕΠΙΚΑΙΡΑ ΘΕΜΑΤΑ ΣΤΗ ΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ:ΕΙΝΑΙ ΟΛΟΙ ΙΣΟ ΥΝΑΜΟΙ; Αικατερίνη Αυγεροπούλου ιευθύντρια Ε.Σ.Υ Καρδιολογικό Τµήµα, Γ.Ν.Α ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ Η αύξηση της δράσης του συµπαθητικού αποτελεί τη πρωιµότερη αντιρροπιστική αντίδραση του οργανισµού στην ελάττωση της απόδοσης της καρδιακής αντλίας Καλά σχεδιασµένες µελέτες, τις προηγούµενες δεκαετίες, σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια NYHA II-IV, όπου χορηγήθηκαν µετοπρολόλη, µπισοπρολόλη και καρβεδιλόλη, έδειξαν ευεργετικά αποτελέσµατα, τόσο στην ολική θνητότητα, καθώς και στον αιφνίδιο θάνατο, την αναστροφή της αρνητικής αναδιαµόρφωσης, τη συµπτωµατολογία και
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ Η νεµπιβολόλη σε πιο ηλικιωµένους ασθενείς, NYHA II- III, µε διατηρηµένο και ελαττωµένο κλάσµα εξώθησης έδειξε ελάττωση του σύνθετου σηµείου καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας Η διέγερση του νευροορµονικού άξονα (συµπαθητικού RAAS) προκαλεί προοδευτική µυοκαρδιακή δυσλειτουργία και κυτταρική νέκρωση Επιπλέον, η συµπαθητική διέγερση αυξάνει το έργο της καρδιάς, τη κατανάλωση οξυγόνου, ελαττώνει τη νεφρική αιµάτωση και την αποβολή νατρίου
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ Οι β1 υποδοχείς αποτελούν το 80% των αδρενεργικών υποδοχέων και υφίστανται απευαισθητοποίηση ή υποστροφή λόγω των αυξανοµένων επιπέδων της κυκλοφορούσας νοραδρεναλίνης Οι β2 υποδοχείς αυξάνονται σε ποσοστό έως 40% στη καρδιακή ανεπάρκεια και προσυναπτικά διευκολύνουν την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης, καθώς και την είσοδο του καλίου στα κύτταρα (αρρυθµιογένεση) Το µυοκάρδιο διαθέτει κυρίως α1 υποδοχείς, οι οποίοι επίσης αυξάνονται σε ποσοστό από 4% στο 20% στη καρδιακή ανεπάρκεια και µέσω της ινοσιτόλης απελευθερώνουν ασβέστιο από τις ενδοκυττάριες αποθήκες (αρρυθµιογένεση) Επίσης, στο νεφρό και στα αγγεία (στεφανιαία και περιφερικά) προκαλούν αγγειοσύσπαση)
Batlouni M, Albuquerque DC. Beta-adrenergic blocking agent in heart failure. Arq Bras Cardiol (75);4:2000.
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Οι β αποκλειστές αποτελούν ετερογενή οµάδα φαρµάκων, µε την πιο σηµαντική διαφορά να είναι η εκλεκτικότητα στους β1 αδρενεργικούς υποδοχείς Οι πρώτης γενεάς, όπως προπρανολόλη και τιµολόλη, µη εκλεκτικοί, δεν γίνονται καλώς ανεκτοί, λόγω αρνητικής ινότροπης δράσης και αυξήσεως των περιφερικών αντιστάσεων Οι δεύτερης γενεάς, όπως η µετοπρολόλη και η µπισοπρολόλη, είναι εκλεκτικοί β1 και στις συνήθεις δοσολογίες δεν αποκλείουν τους β2 υποδοχείς, σε οξεία δε χορήγηση µπορεί να προκαλέσουν ελάττωση της παροχής και αύξηση των πιέσεων πλήρωσης, λόγω της αρνητικής ινότροπης δράσης Η ανωτέρω δυσκολία παρακάµπτεται µέσω προοδευτικής αύξησης των δόσεων και προσαρµογής της διουρητικής
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Οι τρίτης γενεάς, όπως η µπουσιντολόλη και καρβεδιλόλη, είναι µη εκλεκτικοί αποκλειστές, µε επιπλέον ιδιότητες, όπως αγγειοδιασταλτική δράση, µέσω αποκλεισµού των α1 υποδοχέων, η δε καρβεδιλόλη διαθέτει αντιµιτωτική και αντιοξειδωτική δράση, όπως αυτό έχει δειχθεί σε πειραµατικές µελέτες in vitro (αναστολή του πολλαπλασιασµού των λείων µυϊκών κυττάρων στην αορτή ποντικών) Η καρβεδιλόλη είναι ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγων, µε δέκα φορές περισσότερη δραστικότητα από την βιταµίνη Ε (αναστολή της οξείδωσης της LDL από µακροφάγα) και αναστέλλει την οξείδωση της πρωτεΐνης SH και της γλουταθιόνης
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Η MERIT-HF σε 3991 ασθενείς NYHA II-III (LVEF<40%) µεικτής αιτιολογίας εξέτασε τη χορήγηση µετοπρολόλης µέχρι 200 mg επιπλέον της βασικής αγωγής έναντι placebo Η ολική θνητότητα ελαττώθηκε κατά 34% στην οµάδα της µετοπρολόλης (p=0.00015) σε διάστηµα παρακολούθησης 20 µηνών Στη µελέτη CIBIS-2 σε 2647 ασθενείς χορηγήθηκε µπισοπρολόλη έναντι placebo, NYHA κυρίως ΙΙΙ και LVEF<35% Σε περίοδο 1,3 έτη η µπισοπρολόλη ελάττωσε την ολική θνητότητα κατά 34% (p=0.0001), τον αιφνίδιο θάνατο κατά 44% (p=0.001) και τις επανεισαγωγές κατά 32% (p=0.0001)
ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΤΗ ΚΑΡΒΕ ΙΛΟΛΗ Η US-CARVEDILOL Trial κατηγοριοποίησε 1094 ασθενείς µε NYHA II-IV (LVEF<35%) σε τέσσερις οµάδες, ανάλογα µε την απόδοση σε 6λεπτη βάδιση Η ολική θνητότητα ήταν 7,8% στο placebo group και 3,2% στην καρβεδιλόλη (ελάττωση κατά 65%), µε αποτέλεσµα πρώιµη διακοπή της µελέτης µετά από 6µηνη παρακολούθηση Η ανωτέρω µελέτη δεν είναι µετωπικά συγκρίσιµη µε τις MERIT και CIBIS-II, καθότι είχε διαφορετικό σχεδιασµό (open label run-in period), καθώς και βραχύτερο follow up, δύο παράγοντες που µπορεί να µεγεθύνουν το όφελος του φαρµάκου. Ανεξάρτητοι ερευνητές υπολόγισαν το διορθωµένο όφελος σε 48%, που παραµένει στατιστικά
Ολική θνητότητα Εισαγωγές Σύνθετο καταληκτικό Shibata M et al. Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admissions in heart failure. European Journal of Heart Failure 3 Ž2001. 351357
ΚΑΡΒΕ ΙΛΟΛΗ ΣΕ ΣΟΒΑΡΗ ΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (COPERNICUS STUDY) Η χορήγηση καρβεδιλόλης σε 2289 ασθενείς NYHA IIIb-IV, LVEF<25% έναντι placebo και παρακολούθηση 10 µηνών, ελάττωσε την ολική θνητότητα κατά 35% (p=0.0014) και το σύνθετο καταληκτικό (θνητότητα-νοσηρότητα) κατά 24% Packer M. Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.
ΜΕΛΕΤΗ COMET Πρόκειται για µια πολυκεντρική διπλή τυφλή τυχαιοποιηµένη µελέτη 1511 ασθενών, µε καρδιακή ανεπάρκεια NYHA II-IV, όπου έγινε ευθεία σύγκριση µετοπρολόλης µε καρβεδιλόλη Η διάρκεια της µελέτης ήταν 58 µήνες, το µέσο LVEF 26% και η µέση ηλικία 62 ετών Η ολική θνητότητα ήταν 34% για την καρβεδιλόλη και 40% για τη µετοπρολόλη (HR 0.83) Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. 2003. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the COMET Trial. Lancet, 362:7-13.
ΜΕΛΕΤΗ BEST Στη µελέτη αυτή εξετάστηκε η χορήγηση µπουσιντολόλης σε 2708 ασθενείς NYHA κυρίως ΙΙΙ, LVEF<35% Η διαφορά µε τις άλλες µελέτες ήταν ότι είχε σηµαντικό αριθµό ασθενών και αφροαµερικανών εν κατεγράφη διαφορά στην ολική θνητότητα µεταξύ των δύο οµάδων (33% στο placebo group έναντι 30%, p=0.13). Υπήρχε όµως µια διαφορά ως προς την καρδιαγγειακή θνητότητα της τάξεως του 14% και στην ανάλυση των υποοµάδων βρέθηκε σηµαντική διαφορά στη θνητότητα στους µη µαύρους
ΜΕΛΕΤΗ SENIORS Η µελέτη αυτή εξέτασε τη χορήγηση νεµπιβολόλης, ενός καρδιοεκλεκτικού β αποκλειστή µε αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, µέσω ΝΟ, σε 2128 ασθενείς >70 ετών µε NYHA II- III και LVEF<35% σε ποσοστό 64%, έναντι placebo και follow up 21 µηνών Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο που ήταν η ολική θνητότητα και οι επανεισαγωγές ελαττώθηκε κατά 14% Eur Heart J (February 2005) 26 (3): 215-
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Όλοι οι ασθενείς µε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να λαµβάνουν β αποκλειστές, επιπλέον της αναστολής του RAAS, συν δακτυλίτιδα όπου ενδείκνυται Υπάρχει ένα θεωρητικό πλεονέκτηµα και εν µέρει επιβεβαιώθηκε από τις µελέτες για τους µη εκλεκτικούς αποκλειστές µε αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, όπως είναι η καρβεδιλόλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς προχωρηµένου κλινικού σταδίου Οι ασθενείς που έχουν απόλυτη αντένδειξη για β αναστολείς, αποτελούν ένα µικρό ποσοστό, της τάξεως του 10%, λόγω βραδυκαρδίας ή βρογχοσπαστικής πνευµονοπάθειας, όπου η ιβαµπραδίνη µπορεί να έχει επικουρικό ρόλο
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Φαίνεται ότι υπάρχει διαφορά στην ανταπόκριση που πηγάζει από γενετικές (π.χ. πολυµορφισµοί) και φυλετικές διαφορές(π.χ. αφροαµερικανοί)
ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ