Γεώργιος Χάχαλης, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής

37 o Πανελλήνιο Καρδιολογικό Συνέδριο 2016 Διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή (ΔΑΜΑ) πέραν των 12 µηνών DAPT beyond 12 months Γεώργιος Χάχαλης, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής George Hahalis, Assoc. Professor, University of Patras, Director

37 o Πανελλήνιο Καρδιολογικό Συνέδριο 2016 Σύγκρουση συµφερόντων του οµιλητή Γεωργίου Χάχαλη: Αµοιβές για οµιλίες από τις εταιρίες Behringer Ingelheim, AstraZeneka, MSD, Pfizer, Servier George Hahalis disclosures: Speaker fees from Behringer Ingelheim, AstraZeneka, MSD, Pfizer, Servier

2001 CURE-PCI: Clopidogrel in PCI after NSTACS N=2658 patients; 1313 received clopidogrel and 1345 placebo. PCI performed during the initial hospital stay in 1730, and the remaining 928 after discharge. Patients were pretreated with aspirin and the study drug for a median of 6 days before PCI during the initial hospital admission, and a median of 10 days overall. 31% (Death, MI) RR= 0 69 (0 54 0 87) Interpretation. In patients with ACS receiving aspirin, a strategy of clopidogrel pretreatment followed by long- term therapy is beneficial in reducing MACEs,compared with placebo R PCI 30 d.post PCI Mehta SR, et al. Lancet 2001; 358: 527 33

Stent Thrombosis Late After Implantation of First- Generation Drug-Eluting Stents A Cause for Concern Edoardo Camenzind, MD; P. Gabriel Steg, MD; William Wijns, MD TABLE 5. Calculated Death and All-Cause Mortality in the Cypher ( S ) Versus BMS ( C ) Trial Programs Up to Latest Available Follow-Up in Intention-to- Treat Patients According to Data on File at Cordis S (N=878) C (N=870) Δ S-C Events, n Events, n Δ Events, n (% of Pts) (% of Pts) (Risk Difference, %) Death all 41 (4.67) 29 (3.33) 12 (1.34) Death calculated 81 (9.23) 74 (8.51) 7 (0.72) Circulation 2007;115:1440-1455

Bhatt DL, et al. NEJM 2006;354:1706 - Berger PB, et al Circulation 2010;121:2575 006 CHARISMA: ΔΑΜΑ εν. Ασπιρίνης στην ΚΑ πρόληψη CHARISMA: Patients with history of MI CHARISMA : Clopidogrel vs. placebo Πρωτογενές Καταληκτικό σηµείο: ΚΑ θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ All-cause mortality Major bleeding Asymptomatic 5.4% vs. 3.8%; P=0.04 2.0% vs. 1.2%; P=0.07 (n=3284) (n=12153) P interaction : 0.045 ΜΙ Stroke No MI ymptomatic P=NS P=NS No Stroke Symptomatic Asymptomatic xcess bleeding did not explain the increase in mortality ssociated with clopidogrel in patients with risk factors alone Bhatt DL, et al JACC 2007;49:1982-8

2010 REACH REGISTRY (Ν=45227) Τετραετής έκβαση (θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ) ασθενών µε προηγούµενο ισχαιµικό επεισόδιο ή σταθερή νόσο ή ΠΚ MACE at 4 years: symptomatic vs. with RF s only Bhatt DL, et al JAMA. 2010;304(12):1350-1357

2 0 Degeration DES are safer- Bleeding is ominous => 2010-2016 Trials comparing Shorter vs. Longer DAPT post PCI

Διάρκεια ΔΑΜΑ* µε DES 2 ης Γενεάς 6 µελέτες, 12752 ασθενείς, µ.η. 64 ετών, 91.5% PCI µε DES - 39% λόγω ΟΣΣ * ΔΑΜΑ: Διπλή Αντιαιµοπεταλιακή Αγωγή Wassef AWA, et al J Inv Cardiol 2016;28:Sept 15 Μελέτη Έτος Αριθµός ασθενών 3-6 µ. >12 µ. Διάρκεια ΔΑΜΑ 3-6 µήνες ISAR-SAFE 2015 1997 2003 6 100% κλοπιδ Διάρκεια ΔΑΜΑ >12 µήνες 12 100% κλοπιδ ΟΣΣ (%) 2 ης γενεάς DES (%) 40 88 εν. 89 ITALIC 2014 926 924 6 99 % κλοπιδ SECURITY 2014 682 717 6 98% κλοπιδ OPTIMIZE 2013 1563 1556 3 κλοπιδ RESET 2012 1058 1059 3 100% κλοπιδ XCELLENT 2012 722 721 6 100% κλοπιδ 24 99% κλοπιδ 12 99% κλοπιδ 12 κλοπιδ 12 100% κλοπιδ 12 100% κλοπιδ 23 100 εν. 100 38 100 εν. 100 32 100 εν. 100 54 100 εν. 68 52 75 εν. 75

Διάρκεια ΔΑΜΑ* µε DES 2 ης Γενεάς Καρδιαγγειακή θνητότητα (CV mortality) P=ΜΣ Μείζονες αιµορραγίες (major bleeding) -36% P=0.01 * ΔΑΜΑ: Διπλή Αντιαιµοπεταλιακή Αγωγή Wassef AWA, et al J Inv Cardiol 2016;28:Sept 15

Short- vs. Long-Term DAPT After DES PCI An Individual Patient Data Pairwise and Network Meta-Analysis; 4 trials, N=8180 patients included Events between DAPT discontinuation and 1 yr (as treated) HR (95% CI) P Cardiac death, MI, or ST 1.21 (0.77 1.89) 0.42 Cardiac death 1.25 (0.71 2.22) 0.43 All-cause death 1.14 (0.73 1.79) 0.58 MI 0.89 (0.47 1.67) 0.70 Stroke 0.74 (0.28 1.92) 0.54 Definite/probable ST 1.56 (0.44 5.56) 0.49 Major bleeding 0.30 (0.10 0.91) 0.03 Minor bleeding 0.73 (0.28 1.92) 0.53 All-cause death, MI, stroke, major bleed 0.91 (0.62 1.33) 0.63 Palmerini T, et al.jacc 2015;65:1092 102

2016 The NIPPON trial A prospective, multicenter, randomized trial to compare the net clinical benefits (NACCE*) between short DAPT (6 months) and prolonged DAPT (18 months) after NOBORI stenting (DES with bioabsorbable polymer and abluminal coating) *NACCE defined as the composite of all-cause death, MI, stroke, or major bleeding

Shorter vs. Longer DAPT: Limitations of Previous RCT s Open label: all studies Underpowered: all studies Premature termination of enrollment Wide non-inferiority margin Not all-comer studies (patients with high risk such as those with MI < 72 hours, LM disease, or severe LV dysfunction excluded)- EXCELLENT 2012

2014 DAPT µετά DES-PCI (Ν=9961) Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents Κλοπιδογρέλη (65%) ή Πρασουγρέλη (35%) έν. Placebo (µήνας 12 µην. 30) (ACS=43%, NSTEMI =15.5%, STEMI=10.5%, ΕΕS=47%, PES=27%) 6-29% (P <0.001) Θειενοπυριδίνη Place 5 4,3-53% (P <0.001) 3-71% (P <0.001) +36% (P =0.05) 2 2,1 (P <0.001) 2,6 5 0 (P = ΜΣ) 0,4 0,1-1 (θρόµβωση stent) Θάνατος Μείζων αιµορραγία (BARC 3) Mauri L, et al. NEJM 2014;371:2155-66

DAPT: Pts With vs. Without Presenting MI: Outcome Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents Πρασουγρέλη ή Κλοπιδογρέλη έναντι Placebo από µήνα 12 µέχρι µήνα 30 µετά DES (43% ΟΣΣ, 65% κλοπιδογρέλη, 47% ΕΕS, 27% PES, 14.5% BMS) Interaction P=0.15 Yeh J, et al. JACC 2015;65:2211 21

Short- vs. Long-Term DAPT After DES PCI Ten randomized controlled trials (N=32,135) included Giustino N, et al. JACC 2015;65:1298 310

Short- vs. Long-Term DAPT After DES PCI Ten randomized controlled trials (N=32,135) included Giustino N, et al. JACC 2015;65:1298 310

2015 PEGASUS-ΤΙΜΙ 54 (Ν=21162) ΔΑΜΑ (Τικαγκρελόρη) έν. εικονικού φαρµάκου σε ασθενείς 1-3 χρόνια µετά από ΕΜ* Διάµεση παρακολούθηση: 33 µήνες - Διάµεσος χρόνος µετά το ΟΕΜ: 1.7 έτη ΠΚΣ-αποτελεσµατικότητα: ΚΑ θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ -15% -16% Tik έναντι Placebo: P=0.008 P=0.04 9,04 7,85-19% -16% Tik έναντι Placebo: P =0.004 P=0.01 6,68 5,59-19% -16% Tik έναντι Placebo: P =0.01 P=0.03 4,4 5,25 5,15 Ticagrelor Ticagrelor Placebo 5,16 ΠΚΣ Θάνατος από ΣΝ ή ΟΕΜ ΟΕΜ Ολική θνητότητα *Ασθενείς > 50 ετών συν ένα από τα ακόλουθα: > 65 ετών, ΣΔ2 υπό αγωγή, υποτροπή ΟΕΜ, πολυαγγειακή ΣΝ, ή ΧΝΑ (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) Bonaca MP, et al. NEJM, March, 14 DOI: 10.1056/NEJMoa1500857

2015 PEGASUS-ΤΙΜΙ 54 (Ν=21162) ΔΑΜΑ (Τικαγκρελόρη) έν. εικονικού φαρµάκου - 1-3 χρόνια µετά από ΕΜ (54% STEMI)* Διάµεση παρακολούθηση: 33 µήνες - Διάµεσος χρόνος µετά το ΟΕΜ: 1.7 έτη ΠΚΣ-ασφάλεια: µείζων αιµορραγία (ΤΙΜΙ) (safety) +269% +232% Τικ έναντι Placebo: P <0.001 P<0.001 2,6 +375% +308% Τικ έναντι Placebo: P <0.004 P<0.01 Ticagrelor 90 Ticagrelor 60 Pla 2,43 1,06 0,72 0,56 0,47 Μείζων αιµορραγία Μετάγγιση Ενδοκράνια αιµορραγία Αποκλείστηκαν ασθενείς µε: πρόσφατη αιµορραγία, ιστορικό ΑΕΕ και θεραπεία µε αντιπηκτικά p.os. Bonaca MP, et al. NEJM 2015, March, 14 DOI: 10.1056/NEJMoa1500857

2015 PEGASUS-ΤΙΜΙ 54 (Ν=21162) ΔΑΜΑ (Τικαγκρελόρη) έν. εικονικού φαρµάκου - 1-3 χρόνια µετά από ΕΜ (54% STEMI)* Διάµεση παρακολούθηση: 33 µήνες - Διάµεσος χρόνος µετά το ΟΕΜ: 1.7 έτη ΠΚΣ-ασφάλεια: µείζων αιµορραγία (ΤΙΜΙ) (safety) 3 25-37% - 41% Placebo έναντι Τικ P <0.001 P<0.001 2,6-27% -32% Placebo έναντι Ticagrelor Τικ 90 P <0.004 P<0.01 Ticagrelor 60 Pl 2,43,5 1,06 75 0,72 0,56 0,47 0 Μείζων αιµορραγία Μετάγγιση Ενδοκράνια αιµορραγία Αποκλείστηκαν ασθενείς µε: πρόσφατη αιµορραγία, ιστορικό ΑΕΕ και θεραπεία µε αντιπηκτικά p.os. Bonaca MP, et al. NEJM 2015, March, 14 DOI: 10.1056/NEJMoa1500857

PEGASUS-ΤΙΜΙ 54 Diabetes (n=6806) vs. No Diabetes (n=14355)) Bhatt D, et al. JACC 2016;67:2732-40

Prevention of Stroke with Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction: Insights from PEGASUS-TIMI 54 14112 patients; median F-U: 33 months Ticagrelor 60 mg over placebo reduced the risk of stroke (HR=0.75; 95% CI 0.57-0.98; P=0.034) due to ischemic stroke RR (HR=0.76; 95% CI, 0.56-1.02) Hemorrhagic stroke rates rare and similar A meta-analysis (4 placebo-controlled trials*, n=44 816): More intensive antiplatelet therapy in coronary disease patients markedly reduces ischemic stroke (HR=0.66; 95% CI, 0.54-0.81; P=0.0001) * CHARISMA-MI, TRA2P=TIMI 50, DAPT, PEGASUS-TIMI 54 Bonaca MP, et al. Circulation 2016 Sep 20;134(12):861-71.

Οξεία ισχαιµία κάτω άκρου / / περιφ. επαναγγείωση για ισχαιµία (%) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PEGASUS-ΤΙΜΙ 54 Patients With vs. No Peripheral Artery Disease Acute limb ischemia/limb revascularization HR 0.65 95% CI (0.44-0.95) Placebo P=0.026 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3. Ticagrelor Έτη παρακολούθησης (years of follow-up) Bonaca Bonaca MP. MP. Presented Presented at at ESC ESC 2016 2016 Bonaca MP, et al. JACC 2016;67:2719 28

PEGASUS-ΤΙΜΙ 54 Timing of P2Y12 Inhibitor Withdrawal from Randomization CV death, MI, or stroke after P2Y12 inhibition withdrawal 30 days from randomization The benefit of ticagrelor for long-term secondary prevention in patients with prior MI and > 1 additional risk factor appeared more marked in patients continuing on or re-starting after only a brief interruption of P2Y12 inhibition, when compared with patients who had proved themselves stable more than 2 years from their MI and off P2Y12 inhibitor therapy for more than a year Bonaca MP, et al. EHJ 2016;37:1133 42

2016 Udell JA, et al Meta-analysis of 6* RCTs (Ν=33435) comparing > 1 year of DAPT with aspirin alone in high-risk patients with a history of prior MI *CHARISMA-MI, PRODIGY, ARCTIC-Interruption, DAPT, DES-LATE, PEGASUS-TIMI 54 DAPT > 1 y. Aspirin alone 6,4-15% P =0.03 2,3-30% P =0.003 3,52-50% P =0.02-19% P =0.02-8% P =0.13 4,01 1,38 0,64 θάνατος, EM, AEE ΟΕΜ ΑΕΕ Udell JA, et al. EHJ 2016;37:390-99

2016 Udell JA, et al Meta-analysis of 6 RCTs (Ν=33435) DAPT >1 year vs. Aspirin alone -22% : P=0.001 6,4 Μείζων αιµορραγία (Major bleeding): +73% DAPT > 1 y. Aspirin alone -15% P =0.03 2,3 3,52-50% P =0.02-19% P =0.02 4,01 1,38 0,64 θάνατος, EM, AEE ΟΕΜ ΑΕΕ Udell JA, et al. EHJ 2016;37:390-99

2013 TRILOGY-ACS (Ν=7243, ασθενείς <75 ετών) ΔΑΜΑ (Πρασουγρέλη έν. Κλοπιδογρέλης µετά από ΟΣΣ (2/3 ΝSTEMI, 1/3 ασταθής στηθάγχη) - Διάµεση παρακολούθηση: 17µήνες ΠΚΣ: ΚΑ θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ ΗR=1.31 (95% CI, 0.81-2.11; P=0.27 HR=0.9 HR=0.72 HR for the time period of <12 vs. > 12 months comparing prasugrel with clopidogrel for the primary efficacy end point were: 0.99 (95% CI, 0.84-1.16) vs. 0.72 (95% CI, 0.54-0.97) (P interaction =0.07).

012 TRA 2P TIMI 50 Voraxapar vs. Placebo for 2 0 Prevention N=26449 pts with history of MI, Stroke or PAD; F-U 30 months Morrow DA, et al. NEJM 2012_366_1404 1413

Risk comparing strategies of intensive vs. moderate antiplatelet therapy for 2 0 prevention of MACEs among stabilized patients >1 y from a qualifying MI Udell JA, et al. EHJ 2016;37:390-99

Ongoing or Unpublished Trials Testing Antiplatelet Strategies that are Enrolling Patients following an Acute Coronary Event Trial Registration N OPTIDUAL 22 NCT00822536 1798 Inclusion Criteria Patients treated with DES PCI Months until Randomization Event-Free and on DAPT 12 Intervention Control All with background aspirin unless otherwise stated Clopidogrel - 36 additional months Follow-up (months) Aspirin alone 36 Primary Endpoint Death, MI, stroke, and major bleeding Anticipated Completion 09/2014 REDUCE 23 NCT02118870 1500 ACS treated with COMBO dual-therapy PCI 0 ADP antagonist - 3 months ADP antagonist - 12 months 12 Death, MI, stroke, stent thrombosis, and bleeding 03/2015 ISR-DAPT 24 NCT02402491 1000 Patients treated with PCI for instent restenosis 0 ADP antagonist - 24 months ADP antagonist - 12 months 24 Death, MI, stroke, and stent thrombosis 06/2015 GLOBAL- LEADERS 25 NCT01813435 16000 Patients treated with PCI 0 Ticagrelor/aspirin x 1 m ticagrelor monotherapy - 24 months Ticagrelor or clopidogrel - 12 months 24 Death or Q-wave MI 06/2016 SMART DATE 26 NCT01701453 3000 ACS treated with DES PCI 0 Clopidogrel - 6 months Clopidogrel - 12 months or longer 6-18 Death, spontaneous MI, cerebrovascular event, stent thrombosis and major bleeding 08/2016 NIPPON 27 NCT01514227 4598 Patients treated with DES PCI 0 Clopidogrel or ticlopidine - 6 months Clopidogrel or ticlopidine - 18 months 18 Death, MI, cerebrovascular event, and major bleeding 04/2017 DAPT-STEMI 28 NCT01701453 1100 STEMI treated with primary PCI by DES 6 Aspirin alone Prasugrel or ticagrelor - 6 additional months 18 Death, MI, stroke, revascularization, and major bleeding 12/2017 SMART- CHOICE 29 NCT02079194 5100 Patients treated with DES PCI 3 Clopidogrel alone ADP antagonist - 9 additional months 12 Death, MI, cerebrovascular event, and major bleeding 02/2018

ΔΑΜΑ (DAPT) > 12 µήνες (months): σε ποιόν; (for whom?)

ΔΑΜΑ (DAPT) > 12 µήνες (months): σε ποιόν; (for whom?) Διαβητικοί, καπνιστές, ιστορικό ΟΕΜ, ΧΝΑ, πολυαγγειακής ΣΝ, πολυαγγειοπάθειας, Για την µείωση (to reduce): Νέων αυτόµατων ΕΜ (re-mi) ΑΕΕ (strokes) Χαµηλό ΚΕ Κίνδυνος ενδοκράνιας αιµορραγίας, Αναιµία, Θροµβοπενία, Πρόσφατη µείζων αιµορραγία, Αιµορραγική προδιάθεση Σε αντιπηκτική αγωγή Ιστορικό θρόµβωσης stent Πολλαπλά stents, PCI διχασµών Σε µοναδικό εναποµείναν στεφανιαίο αγγείο Κριτικής ισχαιµίας των κάτω άκρων (critical limb ischemia) ΚΑ θνητότητας (CV mortality) Χωρίς αύξηση των θανατηφόρων ή των ενδοκράνιων αιµορραγιών (without fatal or intracranial bleeding increase)

Ευχαριστώ για την προσοχή σας Thank you for your attention