NET: ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΙΣ

NET MASTERCLASS 2016 :an interactive workshop NET: ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΙΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ Βασίλης Πρασόπουλος Πυρηνικός Ιατρός Δ/της Πυρηνικής Ιατρικής-PET/CT όμιλος ΥΓΕΙΑ-ΜΗΤΕΡΑ

ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΙ Αποτελούν το 0.5% του συνόλου των καρκίνων, με επιπολασμό όμως μεγαλύτερο από το άθροισμα των γαστρικών και παγκρεατικών όγκων. Η πλειονότητα των ΝΕΤ συμβαίνει στον γαστρεντερικό σωλήνα και κυρίως στο λεπτό έντερο, ενώ η πρόγνωση σχετίζεται και με το στάδιο της νόσου (5ετής επιβίωση 19% σε μεταστατική νόσο). Ο πιο ακριβής διαγνωστικός και προγνωστικός δείκτης των ΝΕΤ είναι η χρωμογρανίνη Α (CgA), ενώ και άλλοι δείκτες έχουν χρησιμοποιηθεί όπως το 5-υδροξυ-ινδολοξικό οξύ (5-ΗΙΑΑ) και η νευρωνική-ειδική ενολάση (NSE)

Neuroendocrine tumors are family of tumors with specific characteristics of the organ of origin, but some attributes are shared by all NETs irrespective of their anatomic site. 1 May have somatostatin receptors 1 Rare 2 NETs May secrete hormones 2 Usually slow growing 2 Can be treated with >1 option 3 The presence of somatostatin receptors (SSR) makes NET detectable by radiolabelled somatostatin analogues imaging (e.g. 68 Ga-scanning) 1.Klimstra DS, et al. Pancreas. 2010;39(6):707-712. 2. Vinik AI, et al. Pancreas. 2010;39(6):713-734. 3.O Toole et al. Neuroendocrinology, 2016;103(2):117-8. doi: 10.1159/000443169. Epub 2016 Jan 6 3

Imaging techniques have a range of applications in NET diagnosis and treatment Assist in diagnosis of suspected NETs/metastases Assess response to therapy Locate site of tumor Monitor tumor progression Identify tumor stage Aid in treatment decision making Leung D, Schwartz L. Semin Oncol. 2013;40(1):109-119.

Various Imaging Modalities are used in the Diagnosis and Clinical Evaluation of NETs Reveal how organs are functioning (based on tumour s metabolism) Multiple radiotracers for PET imaging, i.e 18 F-DOPA, 18 F-FDG, 68 Ga-SSA PET X- Rays CT cross-section or slice of the body Functional Imaging Imaging Techniques 1-3 Conventional Imaging Are based on the expression of SSTRs on the surface of NETs Whole-body imaging: assess tumour distribution & burden SRS EUS MRI Detection, localization & staging of tumour and assess tumour size & progression CT, computed tomography; EUS, endoscopic ultrasound; MRI, magnetic resonance imaging; NETs, neuroendocrine tumors; PET, positron emission tomography; SRS, somatostatin receptor scintigraphy. X-Rays: radiography 1-Ramage JK, et al. Gut. 2012;61(1):6-32. 2- Leung D, Schwartz L. Semin Oncol. 2013;40(1):109-119. 3-Vinik AI, et al. Pancreas. 2010;39(6):713-734.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΙΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΟΝΟΦΩΤΟΝΙΑΚΗ (γ,x) ΕΠΙΠΕΔΗ / ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ (Planar / SPECT) ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΑΚΗ(e + ) ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (PET) Μονοφωτονιακά Ραδιοϊσότοπα : 99m Tc, 201 Tl, 67 Ga, 131,123 I, 111 In Ποζιτρονιακά Ραδιοϊσότοπα 18 F, 15 O, 13 N, 11 C, 82 Rb, 68 Ga Aνατομική-Λειτουργική Απεικόνιση Μοριακή-Χημική Απεικόνιση

Diagnostic Agents for Somatostatin Receptor (SSTR) applied in clinic since 15 years Radionuclide Chelator Non-Radioactive Peptide Target Radionuclide Chelator SSA SSR 111 Indium 99m Technetium 18 Fluorine 68 Gallium DTPA DOTA NOTA NODAGA octreotide Tyr 3-Octreotide (TOC) Tyr3- octreotate (TATE) NAPH-octreotide (NOC) satoreotide Diagnostic Combinations Alternate Name 111 In-DTPA-octreotide Octreoscan 99m Technetium- octreotide 99m TC-Tektrotyd 68 Ga-DOTA-TYR 3 -octreotide 68 Ga-DOTATOC 68 Ga-DOTA-TYR 3 -octreotate 68 Ga-DOTATATE 68 Ga-DOTA-Phe1-1- Nal3-octreotide 68 Ga-DOTANOC 68 Ga-NODAGA-satoreotide 68 Ga-NODAGA-JR11 (OPS202) 7

In-111-Octreoscan Octreoscan-οκτρεοτίδιο (ανάλογο της σωματοστατίνης)επισημασμένο με 111In - προσλαμβάνεται από τους νευροενδοκρινείς όγκους μέσω σύνδεσης κυρίως με τον υπότυπο 2 των υποδοχέων της σωματοστατίνης (SSTR2) και λιγότερο με τον υπότυπο 5(SSTR5)

ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΕΣ Planar(επίπεδη)απεικόνιση SPECT/CTαπεικόνιση

SPECT/CTαπεικόνιση ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΕΣ ΣΤΟΜΑΧΟΥ Planar(επίπεδη)απεικόνιση

131 I-MIBG Department of Nuclear Medicine Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Ilona Kulakiene

Η PET/CT με τη χρήση 68Ga-labeled SST αναλόγων αποτελεί την επιτομή παραδείγματος θερανοστικής Πεπτίδια που χρησιμοποιούνται για την απεικόνιση με ΡΕΤ, χρησιμοποιούνται και για τη θεραπεία με επισημασμένα ισότοπα. Στενή συσχέτιση έχει βρεθεί μεταξύ SUVmax και ανοσοιστοχημικών scores για την ποσοτικοποίηση της πυκνότητας υποδοχέων σωματοστατίνης Τα DOTANOC/DOTATOC/DOTATATE επισημαίνονται με Lu-177 για PRRT το οποίο παρέχει μικρότερη ενεργειακή εναπόθεση και βραχύτερη διεισδυτικότητα στους ιστούς από το Y-90

68 Ga peptides

Ga-68-DOTA-peptides-PET Σε απευθείας συγκριτικές μελέτες η Ga-68-DOTATOC PET/CT έχει : μεγαλύτερη ακρίβεια (96%) από το σπινθηρογράφημα (58%) Μεγαλύτερη ακρίβεια από τη CT (75%) ανιχνεύει μεγαλύτερο αριθμό εστιών προσθέτει πληροφορία σε ~21% των ασθενών συγκριτικά με τη CT και σε 14% σε σχέση με το σπινθηρογράφημα. Σε μια άλλη συγκριτική μελέτη αναφέρεται ότι σε ασθενείς με αρνητικό ή ασθενώς θετικό σπινθηρογράφημα, η ΡΕΤ ανέδειξε 168 έναντι 28 εστιών. Αλλά και συγκριτικά με το σύνολο της συμβατικής απεικόνισης, η Ga-68- SSTR PET/CT μπορεί να ανιχνεύσει εστίες που δεν εκτιμώνται με τις λοιπές απεικονιστικές μεθόδους.

68 Gallium scan is used in G1/ G2 patients as they express SSTR receptors WHO (2010 Classification) & ENETS Grading of NET Good Prognosis Poor 22 GI tract and pancreas Neuroendocrine Neoplasm (or carcinoid) Neuroendocrine Neoplasm Neuroendocrine Carcinoma Histological classification Well-differentiated Well-differentiated Poorly differentiated Grade G1 (low grade) G2 (intermediate grade) G3 (high grade) Mitotic rate (mitoses/10 HPF*) <2 2-20 >20 Ki-67 index (%) <3 3-20 >20 Functional Imaging (ENETS) Octreoscan or SSR PET Positive The proliferative rate can be assessed by mitotic rate and Ki-67 index. Source: Tsikitis V.L., J Cancer 2012; 3:292-302; 2Niederle, Hackl, and Niederle; Endocr Relat Cancer December 1, 2010; NCCN guidelines Version 1.2015 Neuroendocrine Tumors; FDG PET Positive Note: NCCN guidelines Version 1.2015: the definitions of the carcinoid tumour neuroendocrine tumours corresponds to all gastrointestinal tumors (i.e., GEP without Pancreas), + lung + thymus. This differs from the WHO 2010 definition of carcinoid NCCN grading is similar to that of WHO 2010

GEP-ΝΕΤ (A) 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT (maximal intensity projection [MIP] image). (B) 68Ga-DOTATATE PET/CT (MIP image). (C)Post 177Lu-DOTATATE SPECT/CT imaging: (top) MIP, (middle and bottom) axial SPECT/CT images centered on the lesions)

Ga-68-DOTA-peptides (θεραπεία- τρέχουσες μελέτες) Η CONTROL NETS (Capecitabine On Temozolamide Radionuclide therapy Octreotate Lutetium 177 for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine tumors) αποτελεί μια φάσης δύο open-label μελέτη με 2 παράλληλες δοκιμές: α) σύγκριση μεταξύ θεραπείας με PRRT-Lu-177-octreotate μαζί με capecitabine/temozolomide και Lu-177-DOTATATE alone για τη θεραπεία low-grade to intermediate-grade NETs μεσεντερίου β) σύγκριση θεραπείας με PRRT-Lu-177-octreotate μαζί με capecitabine/temozolomide και capecitabine/temozolomide alone Στη συνέχεια θα γίνει σύγκριση μεταξύ θεραπείας με 177Lu-octreotate με octreotide LAR σε ασθενείς με ανεγχείρητο εξαπλωμένο SSTR-positive καρκινοειδές μεσεντερίου (NETTER-1: First pivotal Phase III study evaluating 177Lu-DOTATATE in midgut neuroendocrine tumors). Μια άλλη μελέτη, γαλλική, η OCLURANDOM study (Antitumor efficacy of peptide receptor radionuclide therapy with 177Luoctreotate randomized vs sunitinib in unresectable progressive well-differentiated neuroendocrine pancreatic carcinoma) είναι μια τυχαιοποιημένη μελέτη, open-label, πολυκεντρική για την εκτίμηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της 177Luoctreotate θεραπείας έναντι της sunitinib σε καλά διαφοροποιημένα προ-θεραπευμένα προοδευτικά παγκρεατικά NETs και η οποία αναμένεται να τελειώσει το 2023

A,B: SSTR+/FDG- C,D: SSTR-/FDG+ petclinics

FDG-PET Αποτελεί τον μόνο πιο δυνατό προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με NET Καλύτερος δείκτης πρόγνωσης από ki-67, chromogranin A, ανατομική σταδιοποίηση Ολική επιβίωση: 10ετής σε FDG-PET- vs 1.25 έτη σε FDG+ (Bahri 2014) tumorsuvmax/liversuvmax: σχετικός κίνδυνος θανάτου 26.5 vs 3.5 για το ki-67 Επιλογή θεραπείας (ΧΜΘ, νεώτερα φάρμακα όπως everolimus, sunitinib, χο, ήπαρ-στοχευτικές θεραπείες, ακτινοευαισθητοποιοί παράγοντες) Εκτίμηση της απάντησης στη θεραπεία PRRT σε περιπτώσεις FDG-avid εστίες στην baseline-pet: σε μερική ανταπόκριση σε θεραπείες PRRT/radiosensitizing διάστημα ελεύθερο νόσου 17μήνες Petclinics 2015

PROGNOSTIC VALUE AND TUMOR RESPONSE ASSESSMENT TO PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE THERAPY PET/CT με 68Ga-DOTA-SSTa: προγνωστική αξία Αυξημένη πρόσληψη σχετίζεται με αυξημένη επιβίωση Ασθενείς με υψηλή πρόσληψη 68Ga-DOTA-SSTa και χαμηλή 18F-FDG έχουν καλύτερη πρόγνωση και αποτελούν καλύτερους υποψήφιους για θεραπεία PRRT. Μείωση του λόγου πρόσληψης SUVόγκος/SUVσπλην μετά την πρώτη εφαρμογή PRRT σχετίζεται με μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου Petclinics 2015

68Ga-DOTA-TOC

68Ga-DOTA-NOC

Antagonists target MORE binding sites on a tumor cell as they bind to SSTR independently of the activation state of the receptor Agonist Antagonist 68 Ga-satoreotide, an antagonist, may have improvements in sensitivity and resolution due to the increased binding Source: Adapted from Leo J. Hofland and Steven W. J. Lamberts, Endocrine Reviews 2003

Agonist-Antagonist Ga 68 DOTA-TOC Ga 68 DOTA-JR 11

68 Ga NODAGA-JR11 ( 68 Ga-satoreotide) offers the best affinity to SSTR2 In vitro AGONIST/ ANTAGONIST binding affinity to SST receptor (expressed in IC50) Change of the chelator Code number IC 50 (nm) for SSTR2 Reference agonist: 68 Ga DOTATATE 0.2 +/- 0.04 Antagonists DOTA-JR11 0.72 +/- 0.12 68 Ga-DOTA-JR11 29 +/- 0.12 68 Ga-NODAGA -JR11 (OPS202) 1.2 +/- 0.2 IC 50 : half maximal inhibitory concentration Source: Fani et al, J Nucl Med 2012

Agonist-Antagonist Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων σωματοστατίνης εμφανίζουν υψηλότερο uptake στους sst2 όγκους Πρόσφατη μελέτη 177 Lu DOTA-JR11(antagonist) σύγκριση με 177 Lu- DOTATATE(agonist) Υψηλότερο tumor uptake Υψηλότερο tumor-to-kidney και tumor- to- bone marrow ratios Ραδιοφάρμακα: 68Ga-DOTA-JR11 68Ga-NODAGA-JR11, 177Lu-DOTA-JR11 68Ga OPS202 phase I/II trial

Antagonists may provide better end-results 1. Better image contrast 2. Significant increase in the number of detectable lesions 1 3. due to improved tumorto- background uptake ratio 1 4. Higher radiation dose to the tumour 1 5. Less radiation dose to organs 1 Source: University Hospital of Basel,. Results of a phase I/II study comparing 68Ga-OPS202 PET/CT (antagonist) vs 68Ga-DOTATOC PET/CT (agonist) in gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumor (GEP-NET) patients- 1: Wild; J Nul Med 2011

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) Νέα μορφή θεραπείας σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμους νευροενδοκρινείς όγκους που εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης Τα ανάλογα σωματοστατίνης με χηλιωτή το DOTA μπορούν να συνδεθούν με ραδιομέταλλα και να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία 90Υ (high energy, β-emitter, 2.28MeV t1/2 64 ώρες) 177Lu (low energy,β-emitter, 0.5MeV, t1/2 6,7 μέρες)

Targeted Molecular Imaging and Therapy THERANOSTIC PAIRS

20 Αυγ 2010 & 18 Νοε 2011: In-111 Octreoscan πριν και μετά τη θεραπεία με Y-90 DOTATOC. ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

Ευχαριστώ πολύ για τη προσοχή σας χαριστώ πολύ για τη προσοχή σας