Φαρμακευτικές θεραπείες της νόσου Alzheimer ΕΘΝΙΚΟ ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΟΙΑ ΚΑΙ ΤΗ ΝΟΣΟ ALZHEIMER Εθνικό Σχέδιο Δράσης για τη νόσο Αλτσχάιμερ Παρασκευή Σακκά Νευρολόγος Ψυχίατρος Εταιρεία Νόσου Alzheimer και Συναφών Διαταραχών Αθηνών Τμήμα Νευροεκφυλιστικών Παθήσεων Εγκεφάλου - Ιατρείο Μνήμης Νοσοκομείο ΥΓΕΙΑ Εθνικό Παρατηρητήριο για την Άνοια και τη νόσο Alzheimer
Η Άνοια σήμερα Αύξηση προσδόκιμου επιβίωσης Η Άνοια πλήττει το 6% των ανθρώπων άνω των 65 ετών 47.000.000 ασθενείς παγκοσμίως 10.500.000 ασθενείς στην Ευρώπη ADI Report 2015 200.000 ασθενείς στην Ελλάδα ADI Dementia Greece Report, 2012
Η Άνοια σήμερα Ως ένα νόσημα με σοβαρό και υψηλό φορτίο νοσηρότητας, η άνοια αποτελεί επίσης μείζον κοινωνικό και οικονομικό πρόβλημα για (α) το σύστημα ασφάλισης υγείας (β) την οικονομική και κοινωνική παραγωγικότητα (γ) την εθνική οικονομία και (δ) την οικονομία και την ποιότητα ζωής των νοικοκυριών.
Η Άνοια στην Ελλάδα σήμερα 2012: 200.000 άτομα με άνοια 2030: 276.000» 2050: 365.000» ADI Dementia Greece Report, 2012 Tο κόστος της άνοιας στην Ελλάδα ανέρχεται σε 3 6 δισεκατομμύρια ετησίως
Ολοκληρωμένη θεραπευτική παρέμβαση στην Άνοια Βιολογικό επίπεδο (φαρμακευτική αγωγή-παράγοντες κινδύνου) Νοητικό επίπεδο (νοητική ενδυνάμωση, λογοθεραπεία, εργοθεραπεία, θεραπείες τέχνης, τεχνικές διαχείρισης άγχους και κατάθλιψης) Κοινωνικό επίπεδο (εκπαίδευση, συμβουλευτική και υποστήριξη φροντιστών)
Φαρμακευτική Θεραπεία Νόσου Alzheimer Νοοτρόπα φάρμακα (piracetam, aniracetam, nimodipine) Αντιοξειδωτικά (βιταμίνη Ε, ginko biloba) Κεντρικοί Αναστολείς Χολινεστερασών NMDA ανταγωνιστής (memantine) Medical Food AXONA, Souvenaid Δεν υπάρχει προς το παρόν ριζική θεραπεία της νόσου Alzheimer Οι φαρμακευτικές θεραπείες πρέπει να συνδυάζονται με μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις για καλλίτερα αποτελέσματα
Ανάπτυξη της φαρμακοθεραπείας νόσου Alzheimer Relkin N., Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006
Το χολινεργικό έλλειμμα στη Νόσο Αlzheimer της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης: σύνθεση ACh 1 χολινεργικών νευρώνων στους πυρήνες της βάσης 2 στους νικοτινικούς υποδοχείς στον κροταφικό λοβό 3 Διαταραχές σε Προσοχή, Μάθηση, Μνήμη 4 Βασικός πυρήνας του Meynert 1. Bartus RT et al. Science 1982 2. 2. Whitehouse PJ et al. Science 1982 3. 3. Sihver W et al. Neuroscience 1999 4. Martin-Ruiz CM et al. J Neurochem 1999
Αναστολείς χολινεστερασών: μηχανισμός δράσης Προσυναπτική νευρική απόληξη ACh NRc = νικοτινικός υποδοχέας ACh = ακετυλοχολίνη AChEI NRc δονεπεζίλη γαλανταμίνη Acetylcholinesterase ACh butyrylcholinesterase ριβαστιγμίνη Μετασυναπτική νευρική απόληξη Αυξημένη διαθεσιμότητα της ACh στη σύναψη (αναστολή της AChE)
Αναστολείς Xολινεστερασών Cholinesterase inhibitors for Alzheimer s Disease 10 τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας 6 μηνών, στην ήπια, μέτρια ή σοβαρή νόσο Alzheimer έδειξαν βελτίωση στη γνωστική λειτουργία, στην καθημερινή λειτουργικότητα και στη συμπεριφορά J. Birks, Cochrane Library Syst Rev. 2006,
Mean change from baseline ADAS-cog score Κλινική αποτελεσματικότητα των Aναστολέων Xολινεστερασών στην ήπια έως μέτρια Νόσο Alzheimer -3-2 -1 0 1 2 3 Rivastigmine 6-12 mg/day Galantamine 24 mg/day Donepezil 10 mg/day Placebo vs. rivastigmine Placebo vs. galantamine Placebo vs. donepezil Clinical Improvement Baseline Clinical decline Baseline 6 12 18 24 Study week Wilkinson, 2005
Memantine Glutamate acts on postsynaptic NMDA receptors AMPA receptor Na + Ca 2+ Glutamate Magnesium Memantine NMDA receptor Reduction of glutamate excitotoxicity via NMDA blockade
Memantine
Παρακολούθηση θεραπείας Αποτελεσματικότητα θεραπείας Κριτήριο επιτυχίας: βελτίωση ή σταθεροποίηση Αναμονή για ένα κατάλληλο χρονικό διάστημα (>3 μήνες) Η «έλλειψη αποτελεσματικότητας» του φαρμάκου μπορεί να οφείλεται στις υπερβολικές προσδοκίες των συγγενών Πότε πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία; Αν ένας ασθενής υπό θεραπεία παρουσιάζει επιδείνωση Αυτοί που δεν ανταποκρίνονται αρχικά, τελικά πάνε καλύτερα με τους αναστολείς απ ό,τι χωρίς (AWARE, 2006) Όταν δεν υπάρχει πλέον «κοινωνική παρουσία» του ατόμου
LS mean change from randomization score Μελέτη ΑWARE Συγκριτικά οφέλη για τους ασθενείς που συνεχίζουν την αγωγή με Δονεπεζίλη 3 MMSE NPI DAD 2 1 Κλινική Βελτίωση 0-1 -2 Ασθενείς που συνέχισαν Aσθενείς που διέκοψαν *P<0.05 Κλινική Επιδείνωση *Tα στοιχεία προέρχονται από την διπλά-τυφλή φάση της μελέτης Johannsen et al. 2006 CNS Drugs
Η θεραπεία με Aναστολείς Χολινεστερασών μειώνει τον κίνδυνο εισαγωγής σε ίδρυμα Αθροιστική επιβίωση 1,0 P = 0,004 0,8 0,6 0,4 0,2 Λαμβάνει ChEI (n = 135) Δεν έλαβε ποτέ ChEI (n = 135) 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Χρόνος έως την εισαγωγή σε οίκο ευγηρίας (0-96 μήνες) Lopez OL et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:310-4.
Ασθενείς A D V A N C E Alzheimer Disease evaluation in Clinical practice Η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της δονεπεζίλης (Dementis ) στo πλαίσιo της καθιερωμένης κλινικής πρακτικής. Ερευνητική Ομάδα Advance Study: E. Κατιρτζόγλου, Α. Πολίτης, Β. Βαγενάς, Κ. Βαδικόλιας, Κ. Γιαννοπούλου, Α. Μούγιας, Ι. Μεταλληνός, Σ. Παπαγεωργίου, Ι. Παπατριανταφύλλου, Π. Σακκά, Α.Τζήμος, Ξ. Φιτσιώρης ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01772095 400 350 300 Κατανομή ασθενών ανά κέντρο Σύνολο 412 Κατανομή φύλου ανά κέντρο της μελέτης 250 200 150 100 50 0 56 50 50 56 50 31 29 24 37 8 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Κέντρα Μελέτης
Αποτελέσματα: Οι ασθενείς που ελάμβαναν δόση 5 mg κατά την ένταξή τους στη μελέτη, εμφάνισαν βελτίωση στις κλίμακες αξιολόγησης κατά τη διάρκεια της 6μηνιαίας παρακολούθησής τους (MMSE: p=0,016). IADL: p=0,031, CDT: p<0,001), ενώ όσοι ελάμβαναν 10mg παρέμειναν σταθεροποιημένοι (MMSE: p=0,492, IADL: p=0,555, CDT: p=0,014). M M S E 20,2 20,1 20 19,9 19,8 19,7 1 Baseline (-1) 19,86 Επίσκεψη 1 (0) 19,91 Επίσκεψη 2 (+3) 20,12 Επίσκεψη 3 (+6) 20,09 Clock Drawing Test I A D L 14,8 14,6 14,4 14,2 14 13,8 13,6 1 Baseline (-1) n=412 14,56 Επίσκεψη 1 (0) n=384 14,5 Επίσκεψη 2 (+3) n=379 14,6 Επίσκεψη 3 (+6) n=370 14 2,4 2,32 2,24 2,16 2,08 2 Baseline (-1) n=412 Επίσκεψη 1 (0) n=396 Επίσκεψη 2 (+3) n=373 Επίσκεψη 3 (+6) n=367 Συμπέρασμα : Η χορήγηση της δονεπεζίλης σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι αποτελεσματική 2,33 και ασφαλής, όταν γίνεται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες. 2,26 2,19 2,17
The continuum of Alzheimer s Disease R.A. Sperling, Alzheimer & Dementia, 2011
Παθογένεση της νόσου Αlzheimer (Γoνίδια+Περιβάλλον)
Χωρίς αποτελέσματα! 20 παράγοντες κατά του β-amyloid κόστος 270.000.000 $ 2 μονοκλωνικά αντισώματα 2.400 ασθενείς 5 χρόνια Johnson &Johnson, Pfizer και Eli Lilly 9 μελέτες φάσης ΙΙΙ χωρίς αποτελέσματα: Callaway E., Alzheimer s drugs take a new tack - Nature 2012
Υπάρχει θεραπεία για τη νόσο Alzheimer; Ρυθμιστές νευροδιαβιβαστών Νέας γενιάς φάρμακα Νευροπροστατευτικοί παράγοντες Παράγοντες που μειώνουν το Αβ αμυλοειδές και την πρωτεΐνη Tau Πρόληψη των παραγόντων κινδύνου Ένα cocktail με τα παραπάνω θα είναι η καλύτερη θεραπεία για τη νόσο Alzheimer!
Μελέτη Souvenir l RCT Souvenaid versus placebo Βελτίωση στη μνήμη Scheltens et al. Alz & Dement 2010.
Υπάρχει πρόληψη για την Άνοια; Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at- risk elderly people (FINGER): a randomized controlled trial The Lancet March 2015