Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος

Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

Ανεξαρτήτως της αιτιολογίας προκαλείται απώλεια της γοναδικής λειτουργίας. O δευτεροπαθής υπογοναδισμός κεντρικής αιτιολογίας οφείλεται σε διαταραχή της αρτιότητας ή της λειτουργικότητας του άξονα ΚΝΣυποθάλαμος- υπόφυση με τελικό αποτέλεσμα την αδυναμία έκκρισης των υποφυσιακών γοναδοτροπινών.

Διαταραχή του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάμου Ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Σύνδρομο Kallmann Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Παρεγκεφαλιδική αταξία Σύνδρομα Prader Willi και Laurence-Moon-Bield

Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάμου Κοινό χαρακτηριστικό της υποθαλαμικής αιτιολογίας της υποφυσιακής ανεπάρκειας είναι: η παρουσία υπερπρολακτιναιμίας ρ η παρουσία συνοδού άποιου διαβήτη η παρουσία διαταραχών στα οπτικά πεδία

Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάμου Όγκοι υποθαλάμου Κρανιοφαρυγγίωμα Γλοίωμα,, Γερμίνωμα, μ, Αμάρτωμα Τεράτωμα-Δερμοειδής κύστης Μεταστατικός όγκος Εκφυλιστικές νόσοι υποθαλάμου Ιστιοκύτωση Χ Τραύμα Σαρκοείδωση Φυματίωση Μετά από ακτινοβολία

Αμάρτωμα Υποθαλάμου, Άποιος διαβήτης και υπογοναδισμός Georgopoulos NA et al, Gynecol Endocrinol. 15:421-425, 2001

Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Εκδηλώνεται συνήθως στη παιδική ηλικία με πρωτοπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια.

Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Oφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων DAX1 (Dosage sensitive, sex reversal, adrenal hypoplasia congenita, critical region on the X chromosome, gene 1) και SF1 (steroidogenic factor 1).

Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Έχει περιγραφεί μία εξαιρετικά σπάνια και ήπια μορφή της νόσου σε γυναίκες φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου DAX1 ηοποίαεκδηλώνεται με καθυστέρηση ενήβωσης, πρωτοπαθή υπογοναδισμό και απουσία επινεφριδιακής υποπλασίας. Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός και απουσία επινεφριδιακής υποπλασίας έχει περιγραφεί σε 1 γυναίκα με ομόζυγη μετάλλαξη στο γονίδιο DAX1 και σε 1γυναίκα με ετερόζυγη μετάλλαξη στο γονίδιο SF1.

Παρεγκεφαλιδική αταξία Η Παρεγκεφαλιδική αταξία τύπου Holmes συνοδεύεται από υπογοναδοτροπικό όσο και υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό. H διαταραχή μπορεί να εντοπίζεται τόσο στον υποθάλαμο όσο και στην υπόφυση. Απαιτείται πλήρη εργαστηριακή διερεύνηση για τον ακριβή εντοπισμό της βλάβης, καθώς η θεραπευτική προσέγγιση διαφέρει αναλόγως του επιπέδου της βλάβης. Mπορεί να συνοδεύεται από καθυστέρηση, νευροαισθητική βαρηκοία, α, πολυνευροπάθεια, ουευρο άθεα, χορειοδυστροφία, και κοντό ανάστημα.

Παρεγκεφαλιδική εφα Αταξία και υπογοναδισμός Georgopoulos NA et al, Gynecol Endocrinol: 19(2);105-110, 2004

Σ. Prader Willi και Laurence-Moon-Bield Το σύνδρομο Prader Willi χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, πνευματική καθυστέρηση, υποτονία, κοντά άνω και κάτω άκρα. Μεταδίδεται μέσο μικροελλείψεων στο πατρικό χρωμόσωμα 15, (15q12).

Σ. Prader Willi και Laurence-Moon-Bield Το σύνδρομο Laurence-Moon-Bield χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, πνευματική καθυστέρηση, μελαγχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια και πολυδακτυλία. Μεταδίδεται με το σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και το ενεχόμενο γονίδιο εντοπίζεται στη περιοχή 16q21. Διαγιγνώσκονται στην παιδική ηλικία. Παρουσιάζουν σημαντική καθυστέρηση της ενήβωσης, πρωτοπαθή αμηνόρροια ή καθυστέρηση της εμμηναρχής, ή υπογοναδισμό

Ιδιοπαθής υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός και σύνδρομο Kallmann Οφείλεται σε λειτουργική αδυναμία έκκρισης της GnRH στον υποθάλαμο. Η διαταραχή μπορεί να είναι είτε πρωτοπαθής και να οδηγεί σε πλήρη έκπτωση της έκκρισης της GnRH, είτε λειτουργική με αποτέλεσμα ελαττωματική έκκριση της GnRH ή της δέσμευσης στον υποδοχέα της και συνακόλουθη διαταραχή της υποφυσιακής έκκρισης των γοναδοτροπινών. Το εύρος της κλινικής εικόνας καθορίζεται από τη βαρύτητα της υποθαλαμικής διαταραχής. Η παρουσία ανοσμίας αναφέρεται ως σ, Kallmann, ενώ η απουσία συνοδών ανωμαλιών ως ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός (ΙΥΥ).

Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός Δα Διαγνωστικά κριτήρια Ηλικία μεγαλύτερη των 16-18 Κλινικά σημεία και συμπτώματα υπογοναδισμού Επίπεδα γοναδοτροφινών χαμηλά ή κφ Φυσιολογικός έλεγχος υπoφυσιακών ορμονών Φυσιολογική απεικόνιση Υ-Υ

Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός Κλινικά ερωτήματα Εκδηλώνεται πάντα με καθυστέρηση ενήβωσης; Είναι πάντα δια βίου; Είναι πάντα ευχερής η θεραπεία αποκατάστασης της γονιμότητας;

Σύνδρομο Kallmann Συχνότης : 1/10.000-1/200.000? / : 1/6-8 Κλινική εικόνα: υπογοναδισμός ανοσμία (σύνδρομο ύ δ Kallmann) αχρωματοψία κινήσεις καθρέπτου παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα αγενεσία νεφρού λαγόχειλος/λυκόστομα

Αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Schwanzel-Fukuda

Αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Vagenakis G. et al, Int J Psychiat Med 34(4): 377-388 (2004).

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann KAL1 Georgopoulos NA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 82:213-217, 1997

Σύνδρομο Kallmann και δυσγενεσία νεφρού Συχνότητα μεταλλάξεων Σε σποραδικούς ασθενείς: 10% B Σε σποραδικούς ασθενείς Δ με δυσγενεσία νεφρού: 89% Georgopoulos N.A, et al. Fertil Steril 88(5):1311-1317, 2007

Ανοσμία και αγενεσία νεφρού Mεταλλάξεις KAL1 ασθενής Προεφηβική Διάγνωση σ. Kallmann μητέρα Georgopoulos N.A, et al. 2008

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Κυρίαρχη μετάδοση A B Δ Γ

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann FGFR1 Pitteloud N, PNSA 2006 Nature Genetics,2003

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann-ΙΥΥ

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann- ΙΥΥ

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann A B Δ Γ Kallmann Syndrome: Mutations in the Genes Encoding Prokineticin-2 and Prokineticin Receptor-2 Dodé C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler ML, Lespinasse J, Lienhardt-Roussie A, Mathieu M, Moerman A, Morgan G, Murat A, Toublanc JE, Wolczynski S, Delpech M, Petit C, Young J, Hardelin JP. PLoS Genet. 2006 Oct 20;2(10):e175. Epub 2006 Sep 1

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Lindsay W. Cole, et al, J C E Μ, 2008, 93(9):3551 3559 PROK2 and PROKR2 mutations. A, Schematic of the PROK2 gene. B, Schematic of predicted PROKR2 protein

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Μεταλλάξεις του PROKR2 Lindsay W. Cole, et al, Lindsay W. Cole, et al, J C E Μ, 2008, 93(9):3551 3559

Κληρονομικότητα του Συνδρόμου Kallmann (ΙΥΑ με ανοσμία) Κληρονομικότητα % Συνδρόμου Γενετικοί Kallmann Μηχανισμοί Χρωμοσωμικό Σπάνια Έλλειψη Xp22.3 pter Αυτοσωμικό επικρατές (ατελής διεισδυτικότητα) 10% FGFR1 μεταλλάξεις Συνοδά χαρακτηριστικά Μικρό ύψος,χονδροδακτυλία χονδροδισπλασία, ανεπάρκεια στεροιειδικής σουλφατάση,ιχθύαση λαγώχειλο/λυκόστομα,αγενεσία δοντιών, βραχυδακτυλία, συνδακτυλία, αγενεσία corpus callosum Αυτοσωμικό επικρατές Ή Αυτοσωμικό Υπολειπόμενο 5% PROKR2 μεταλλάξεις Παχυσαρκία,συγκινησία, συγκινησία συγκινησία, νευροαισθητική βαρηκοΐα, λαγώχειλο/λυκόστομα Αυτοσωμικό επικρατές <5% PROK2 μεταλλάξεις Αυτοσωμικό επικρατές 5%-10% CHD7 μεταλλάξεις Αυτοσωμικό επικρατές <5% FGF8 μεταλλάξεις λαγώχειλο/λυκόστομα, αγενεσία δοντιών κώφωση, λαγώχειλο/λυκόστομα,, αγενεσία δοντιών κώφωση, καμπτοδακτυλία, υπερτελορισμός Συνδεδεμένο με το Χ KAL1 Συγκινησία, νεφρική αγενεσία, 5%-10% χρωμόσωμα μεταλλάξεις/έλλειψη νευροαισθητική βαρηκοΐα μικροφαλία Άγνωστη 60%-75%

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις εα άξεςτου υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις εα άξεςτου υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα της GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Αντίσταση του υποδοχέα GnRH Vagenakis GA, Fertil Steril. 84(6):1762-5, 2005

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Οι ασθενείς με αντίσταση στην GnRH δεν έχουν απαραίτητα μετάλλαξη στον υποδοχέα της, αλλά η διαταραχή μπορεί να εντοπίζεται στα μονοπάτια της ενδοκυττάριας μετάδοσης του σήματος. Vagenakis GA, Fertil Steril. 84(6):1762-5, 2005

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ GPR54 Seminara S, et al NEJM 349:1614-1627, 2003

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ GPR54 Seminara S, et al NEJM 349:1614-1627, 2003

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Isolated Familial Hypogonadotropic Hypogonadism and a GNRH1 Mutation Bouligand J, Ghervan C, Tello JA, Brailly-Tabard S, Salenave S, Chanson P, Lombès M, Millar RP, Guiochon- Mantel A, Young J. N Engl J Med. 2009 Jun 25;360(26):2742-8. Epub 2009 Jun 17

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ TAC3 Neurokinin B TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for Neurokinin B in the central control of reproduction Topaloglu AK, Reimann F, Guclu M, Yalin AS, Kotan LD, Porter KM, Serin A, Mungan NO, Cook JR, Ozbek MN, Imamoglu S, Akalin NS, Yuksel B, O'Rahilly S, Semple RK. Nat Genet. 2009 Mar;41(3):354-8.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ TACR3 TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for Neurokinin B in the central control of reproduction Topaloglu AK, Reimann F, Guclu M, Yalin AS, Kotan LD, Porter KM, Serin A, Mungan NO, Cook JR, Ozbek MN, Imamoglu S, Akalin NS, Yuksel B, O'Rahilly S, Semple RK. Nat Genet. 2009 Mar;41(3):354-8.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ-σ Kallmann CHARGE syndrome Διατ. ακοής, ατρησία χοάνης, κολοβώματα οφθαλμών, Καρδιακές ανωμαλίες, Ανωμαλίες ουροποιητικού Καθυστέρηση ανάπτυξης CHD7 Chromodomain Helicase DNA-binding protein 7 Mutations in CHD7, Encoding a Chromatin-Remodeling Protein,Cause Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom SH, Kang GB, Rosenberger G, Tekin M, Ozata M, Bick DP, Sherins RJ, Walker SL, Shi Y, Gusella JF, Layman LC. Am J Hum Genet. 2008 Oct;83(4):511-9.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ-σ Kallmann Σημειακές μεταλλάξεις που οδηγούν σε αλλαγή της στερεοταξικής δομής της πρωτεΐνης Mutations in CHD7, Encoding a Chromatin-Remodeling Protein,Cause Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani i i I, Wenzel W, Eom SH, Kang GB, Rosenberger G, Tekin M, Ozata M, Bick DP, Sherins RJ, Walker SL, Shi Y, Gusella JF, Layman LC. Am J Hum Genet. 2008 Oct;83(4):511-9.

Κληρονομικότητα της μεμονωμένη ανεπάρκειας στην έκλυση ή απόκριση της GnRH Κληρονομικότητα % ΙΥΑ Γενετικοί Μηχανισμοί Φαινότυπος Αυτοσωμικό επικρατές <5% FGFR1 μεταλλάξεις λαγώχειλο/λυκόστομα,αγενεσίαγ δοντιών, βραχυδακτυλία Αυτοσωμικό επικρατές <5% PROK2 μεταλλάξεις μεμονωμένη ανεπάρκεια GnRH Αυτοσωμικό επικρατές <5% PROKR2 μεταλλάξεις Αυτοσωμικό επικρατές 5%-10% CHD7 μεταλλάξεις Παχυσαρκία,συγκινησία,,, νευροαισθητική βαρηκοΐα λαγώχειλο/λυκόστομα, αγενεσία δοντιών, κώφωση, Αυτοσωμικό επικρατές <5% FGF8 μεταλλάξεις λαγώχειλο/λυκόστομα,,κώφωση, Αυτοσωμικό υπολειπόμενο Αυτοσωμικό υπολειπόμενο Αυτοσωμικό υπολειπόμενο Αυτοσωμικό υπολειπόμενο Αυτοσωμικό υπολειπόμενο Συνδεδεμένο με το Χ χρωμόσωμα 5%-40% GNRHR μεταλλάξεις 2%-5% KISS1R μεταλλάξεις <5% TACR3 μεταλλάξεις <5% TAC3 μεταλλάξεις <5% GNRH1 μεταλλάξεις Unknown Άγνωστη ~50% DAX1 μεταλλάξεις/ελλέιψεις μεμονωμένη ανεπάρκεια στην έκλυση ή απόκριση της GnRH Συνδεδεμένη με το Χ χρωμόσωμα πρωτοπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Γενετική Βάση του ΙΥΥ/ΚΣ FGFR1 10% KAL1 7% PROKR2 GnRHR 3% 3% GPR54 1% NELF 1% Unknown 1% 71% FGF 1% PROK2 1% TAC3 1% TACR3 1% Crowley FG

Γενετική Βάση του ΙΥΥ/ΚΣ GNRHR TACR3 TAC3 KISS1 KISS1R FGFR1 Topaloglou Kemal, J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012

Γενετική αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ/KS Τι μάθαμε το 2013;

A Novel Mutation in SOX2 congenital bilateral anophthalmia, normosmic hypogonadotropic hypogonadism and growth hormone deficiency Annamaria Macchiaroli, Gene2013

Loss-of-Function Mutations in SOX10 Cause Kallmann Syndrome with Deafness Waardenburg syndrome (WS): pigmentation abnormalities and deafness, Veronique Pingault,Am J Med Genet, 2013

Identification of HESX1 mutations in Kallmann syndrome HESX1: (homeobox gene expressed in embryonic stem cells 1 Σε ομοζυγωτία υποφυσιακή ανεπάρκεια, σε ετεροζυγωτία σύνδρομο Kallmann Kayce Newbern, Fertil Steril 2013

Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 Are Identified in Individuals with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism Hichem Miraoui, Am J Med Genet, 2013

Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 Are Identified in Individuals with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism Hichem Miraoui, Am J Med Genet, 2013

Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 Are Identified in Individuals with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism Hichem Miraoui, Andrew A. Dwyer, Gerasimos P. Sykiotis, Lacey Plummer, Wilson Chung,Bihua Feng, Andrew Beenken, Jeff Clarke, Tune H. Pers, Piotr Dworzynski, Kimberley Keefe,Marek Niedziela, Taneli Raivio,William F. Crowley, Jr. Stephanie B. Seminara, Richard Quinton,Virginia A. Hughes, Philip Kumanov, Jacques Young, Maria A. Yialamas, Janet E. Hall, Guy Van Vliet, Jean-Pierre Chanoine, John Rubenstein, Moosa Mohammadi, Pei-San Tsai, Yisrael Sidis, Kasper Lage, Nelly Pitteloud Hichem Miraoui, Am J Med Genet, 2013

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ 1 γονίδιο 1 πρωτεΐνη 1 ελαττωματική πρωτεΐνη ΙΥΥ 2 ή περισσότερες ελαττωματικές πρωτεΐνες ΙΥΥ Μονογονιδιακό νόσημα Διγονιδιακό ή ολιγονιδιακό νόσημα Παρουσία μεταλλάξεων σε δύο ή περισσότερα γονίδια που ενέχονται σε κυτταρικές λειτουργίες που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό, μετανάστευση και διαφοροποίηση των GnRH νευρώνων καθώς και υποστηρικτικών προς αυτούς κυττάρων

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ 1998 15% Ανεπάρκεια GnRH Σύνδρομο Kallmann ΙΥΥ KAL1 GnRHR 2010 30% Ανεπάρκεια GnRH Σύνδρομο Kallmann ΙΥΥ KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7 GnRHR, GnRH, GPR54, kisspeptin, TACR3, TAC3

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ 1998 15% Ανεπάρκεια GnRH 2010 30% Ανεπάρκεια GnRH Σύνδρομο Kallmann ΙΥΥ Σύνδρομο Kallmann KAL1 GnRHR KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7 ΙΥΥ SΟΧ2 SΟΧ10 HESX1 FGF17, IL17RD, 2013 35% DUSP6, SPRY4, FLRT3 GnRHR, GnRH, GPR54, kisspeptin, TACR3, TAC3

Αδρή Κλινική αξιολόγηση Γενετικής αιτιοπαθογένειας ΙΥΥ/KS Μυρίζει; Βλέπει; Ακούει; Βάρος; Πως περπατάει; Πώς κάνει λεπτές κινήσεις; Έχει διαταραχές μέσης γραμμής: Έχει διαταραχές άκρων Έχει US νεφρών;

Υπάρχει συσχέτιση ΥΥ και υποθαλαμικής αμηνόρροιας;

Ετερόζυγες μεταλλάξεις σε ασθενείς με υποθαλαμική αμηνόρροια Caronia L et al, NEJM 2011

Θεραπεία Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας Θεραπεία υπογοναδισμού Θεραπεία υπογονιμότητας

Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας 17ββ Οιστραδιόλη Οσ ραδό με σταδιακή αύξηση των δόσεων ανά τρίμηνο-εξάμηνο. Κλινικά η πρόοδος της εφηβείας εκτιμάται από την ανάπτυξη του μαζικού αδένα. Όταν επιτευχθεί ανάπτυξη μαζικού αδένα Tanner IV τότε προστίθεται Προγεστερόνη για τη πρόκληση εμμηναρχής. Η συνολική δά διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ 1.5-2 χρόνια.

Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας Στους άρρενες χορηγείται τεστοστερόνη με σταδιακή αύξηση των δόσεων. Η θεραπεία με τεστοστερόνη εξασφαλίζει ικανοποιητική αύξηση του μεγέθους του πέους και ολοκλήρωση της ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου. Όμως η εξωγενής χορήγηση τεστοστερόνης όμως διατηρεί το μέγεθος των όρχεων σε προεφηβικό επίπεδο (όγκος <5mlστο πλήρες σύνδρομο). Οι μικροί όρχεις δεν επιβαρύνουν μόνο ψυχικά τον ασθενή αλλά νεώτερες μελέτες υποστηρίζουν ότι μειώνουν το προσδόκιμο επίτευξης γονιμότητας στο μέλλον. Για το λόγο αυτό η θεραπεία με τεστοστερόνη σταδιακά εγκαταλείπεται υπέρ της θεραπείας διέγερσης γρ του άξονα «Υποθάλαμος-υπόφυση-όρχεις» μ ς φ η ς με αποτέλεσμα τη παραγωγή ενδογενών στεροειδών του φύλου. Η συνολική διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ 1 - Η συνολική διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ 1. 2-4 χρόνια.

Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας Η διέγερση του άξονα «Υποθάλαμος-υπόφυση-όρχεις» επιτυγχάνεται τόσο με κατά ώσεις χορήγηση GnRH μέσω ειδικής αντλίας έγχυσης, όσο και με ενδομυϊκή χορήγηση χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg). Οι δόσεις χορήγησης ης της GnRH ρυθμίζονται μζ μέσω της ειδικής αντλίας χορήγησης και εξατομικεύονται. Αρχικά οι δόσεις είναι 50-100 ng/kg/2h αυξανόμενες σε 150-300 ng/kg/2h. Η ενδομυική χορήγηση hcg αρχίζει με δόσεις 1000IU/τρείς εβδομαδιαίως σταδιακά αυξανόμενες έως και σε 2500IU/τρείς εβδομαδιαίως. Και με τις δύο θεραπείες επιτυγχάνεται όχι μόνο ανάπτυξη του πέους και των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, αλλά και ικανοποιητική αύξηση του μεγέθους των όρχεων με όγκο>12 ml. Αν και ο ορχικός όγκος υποχωρεί συνήθως με την αλλαγή της θεραπείας σε χορήγηση τεστοστερόνης, σχεδόν ποτέ δεν επανέρχεται στον αρχικό όγκο προ αγωγής. Σειρά μελετών υποδεικνύει ότι η αύξηση του μεγέθους των όρχεων είναι σημαντική για τη μελλοντική επίτευξη γονιμότητας.

Θεραπεία υπογοναδισμού Χορηγείται 17β Οιστραδιόλη με Προγεστερόνη Προτιμάται δοσολογικό σχήμα εμμηνορρυσίας Προτιμάται η χορήγηση σε patches Η συνολική θεραπεία διαρκεί μέχρι τη μέση ηλικία εμμηνόπαυσης.

Θεραπεία υπογοναδισμού Φαρμακοκινητική τεστοστερόνης ενδεκανοϊκή (undecanoate) ενδεκανοϊκή ή (undecanoate) ) Από του στόματος: 3-4 χάπια ανά ημέρα Ώρες Ενδομυϊκά: κάθε 10 1414 εβδομάδες Μήνες ενανθική (enanthate) Τεστοστερόνη Ενδομυϊκά: κάθε 2-3 εβδομάδες Gel: μία φορά την ημέρα Εβδομάδες Ημέρες Jockenhövel F. Aging Male 6:200, 2003

Θεραπεία υπογονιμότητας με GnRH HGnRHμπορεί να χορηγηθεί τόσο ενδοφλεβίως όσον και υποδορίως. Η ενδοφλέβια χορήγηση απαιτεί μικρότερες δόσεις, αλλά είναι δύσχρηστη. Οι ώσεις είναι ανά 90 λεπτά στη φάση διέγερσης των ωοθηκών, αυξάνουν σε ανά 60 λεπτά με στόχο τη πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (πολλές φορές απαιτείται η συνχορήγηση hcg 10.000IU) 000IU) και μειώνονται σε ανά 2-4 ώρες ακολούθως για την υποβοήθηση της ωχρινοποίησης. οίησης

Θεραπεία υπογονιμότητας με GnRH

Θεραπεία υπογονιμότητας με γοναδοτροφίνες Ακολουθεί τα κλασικά σχήματα πρόκλησης ωοθυλακιορηξίας με χορήγηση συνδυασμού LH και FSH (150ΙU/ημερησίως). Δεν απαιτείται η καταστολή της ενδογενούς έκκρισης με συγχορήγηση GnRH αγωνιστή ή ανταγωνιστή λόγω της ανεπάρκειας των γοναδοτροφινών. Τα ποσοστά επιτυχίας όσον αφορά τη πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και με τις δύο μεθόδους αγγίζουν το 97-99%, ενώ κύηση κατά μέσο όρο επιτυγχάνεται μετά 3-4 κύκλους θεραπείας.

AMH-Θεραπεία υπογονιμότητας με γοναδοτροφίνες

Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με κατά ώσεις GnRH και γοναδοτροπίνες A. Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με LH/FSH (150 IU/ημέρα). Χρόνος (ημέρες) 0 18 η 21 η 25 η 27 η E2 (pg/ml) 32 98 112 145 126 Ανάπτυξη ωοθυλακίου - 6-7 mm 13 mm 19 mm ωορρηξί α Ενδομήτριο - - <5 mm - 12 mm B. Πρόκληση η ωοθυλακιορρηξίας με GnRH 150 ng/kg/60-120 g min. Χρόνος (ημέρες) ρ 0 7 η 14 η 15 η 18 η E2 (pg/ml) 11 25 45 100 246 Ανάπτυξη - 12mm 18 mm 19 mm ωορρηξί ωοθυλακίου α Georgopoulos NΑ. et al Gynecol Endocrinol 15:421-425, 2001. Ενδομήτριο - 9 mm 11 mm 12 mm 14 mm

Θεραπεία υπογονιμότητας με γοναδοτροφίνες Η θεραπεία μεγοναδοτροφίνες αρχίζει με χορήγηση hcg (1500-2500IU/τρείς εβδομαδιαίως) για διάστημα 6 μηνών περίπου, με προσθήκη FSH (75-150IU/ τρείς εβδομαδιαίως), εφόσον επιτευχθούν ικανοποιητικά επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό.

Πρόκληση σπερματογένεσης με κατά ώσεις GnRH και γοναδοτροπίνες Θεραπεία LH-FSH LH-FSH GnRH Όγκος σπέρματος 4ml 3ml 7ml Αριθμός/ml 4.25 εκατ 1 εκατ 2.5 εκατ Ολικός 17 εκατ 3 εκατ 14.5 εκατ Αριθμός Ζωηρά 8% 10% 35% Νωθρά 30% 50% 30% Ακίνητα 62% 40% 35% Ζώντα 100% 100% 88% Νεκρά 0% 0% 12% Άρτια 52% 65% 92% Ανώμαλα 48% 35% 8% Διάρκεια θεραπείας 20 μήνες 27 μήνες 9 μήνες Τεστοστερόνη 10 ng/ml 8.5 ng/ml 3.5 ng/ml Γεωργόπουλος ΝΑ, Ανήρ 4:201-206, (2002).

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ ΚΑΙ GnRH Καμία μέθοδος δεν φαίνεται να πλεονεκτεί σαφώς. Και οι 2 θεραπείες έχουν συγκρίσιμο κόστος. Η θεραπεία με GnRH είναι η πλησιέστερη στη φυσιολογική λειτουργία του άξονα Υ-Υ-Γ μορφή θεραπείας. Η θεραπεία με GnRH δεν προκαλεί δημιουργία αντισωμάτων. Η θεραπεία με GnRH είναι η θεραπεία εκλογής επί αποτυχίας της θεραπείας με γοναδοτροφίνες.

Είναι πάντα ευχερής η θεραπεία αποκατάστασης της γονιμότητας;

Congenital Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism: Evidence of Defects in thehypothalamus, Pituitary, and Testes Είναι πάντα αποτελεσματική; Gerasimos P. Sykiotis, J Clin Endocrin Metab. 2010

Congenital Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism: Evidence of Defects in the Hypothalamus, Pituitary, and Testes Gerasimos P. Sykiotis, J Clin Endocrin Metab. 2010

Congenital Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism: Evidence of Defects in the Hypothalamus, Pituitary, and Testes Μερική ενήβωση και απουσία κρυψορχίας ρχ υποδεικνύουν καλύτερη πρόγνωση. Στους ασθενείς που επιτυγχάνουν σπερματογένεση με ικανοποιητικά επίπεδα ανδρογόνων υπό αγωγή δεν χρειάζονται περαιτέρω τροποποιήσεις. Οι ασθενείς με επιμένοντα υπογοναδισμό μετά GnRH, συνιστάται θεραπεία με γοναδοτροφίνες. Σε ασθενείς με ικανοποιητικά επίπεδα ανδρογόνων υπό αγωγή και αζωοσπερμία πρέπει να αποκλειστούν αποφρακτικές βλάβες Gerasimos P. Sykiotis, J Clin Endocrin Metab. 2010

Υπάρχει φυσική αποκατάστασης της νόσου; Rogerio Silicani Ribeiro, et al, Eur J Endocrinol 2007

Εκδηλώνεται πάντα με καθυστέρηση ενήβωσης; Είναι πάντα δια βίου; N Engl J Med. 2007 Aug 30;357(9):863-73. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, Cole LW, Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley WF Jr, Pitteloud N. Harvard Center for Reproductive Endocrine Sciences and the Reproductive Endocrine Unit of the Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston 02114, USA. Αναστροφή του ΙΥΥ ορίζεται ρζ η παρουσία ικανοποιητικών επιπέδων ανδρογόνων μετά από διακοπή της αγωγής. H ενδογενής Τεστοστερόνη αυξάνει από 55 ng/dl σε 386 ng/dl P<0.001), LH αυξάνει από 2.7 σε 8.5 IU/L (P<0.001), FSH αυξάνει από 2.5 σε 9.5IU/L (P<0.01), Ο όγκος των όρχεων αυξάνει από 8 σε 16ml (P<0.001). 001) Η κατά ώσεις έκκριση της LH και η σπερματογένεση αποκαθίστανται

Υπάρχει φυσική αποκατάστασης της νόσου; Κλινική υποψία: Όταν αυξάνει το μέγεθος μγ των όρχεων υπό αγωγή με Τεστοστερόνη Σε περιπτώσεις με μεταλλάξεις στα γονίδια KAL1, FGFR, GNRHR, PROKR2 Raivio T, N Engl J Med. 2007 Aug 30;357(9):863-73.

Ευχαριστώ

Σύνδρομο Kallmann και δυσγενεσία νεφρού A EXON 11 1540G A Mεταλλάξεις KAL1 B EXON 13 1978G A B Δ Georgopoulos N.A, et al. Fertil Steril 88(5):1311-1317, 2007

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Σ. Kallmann καί οικογενής σφαιροκύττωση Vermeulen S, Am J Med Genet 108 :315-318, 2002

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις εα άξεςτου υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Ένα νέο γονίδιο στην αιτιοπαθογένεια του ΥΥ Θειϊκή ηπαρίνη 6-O-σουλφοτρανσφεράση 1(HS6ST1 2q21) Οι θειϊκής ηπαρίνης σουλφοτρανσφεράσες καταλύουν την μεταφορά μιας σουλφοξυομάδας με αποδέκτη υποστρώματα θειϊκής ηπαρίνη και ηπαρίνης

HS6ST1 και ΙΥΥ From:Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 July 12; 108(28): 11524 11529. Published online 2011 June 23. doi: 10.1073/pnas.1102284108

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism Chan YM, de Guillebon A, Lang-Muritano M, Plummer L, Cerrato F, Tsiaras S, Gaspert A, Lavoie HB, Wu CH, Crowley WF Jr, Amory JK, Pitteloud N, Seminara SB. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 14;106(28):11703-8. Epub 2009 Jun 30.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ-σ Kallmann Σημειακές μεταλλάξεις που οδηγούν σε εξάλειψη ενός ολόκληρου εξονίου Mutations in CHD7, Encoding a Chromatin-Remodeling Protein,Cause Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom SH, Kang GB, Rosenberger G, Tekin M, Ozata M, Bick DP, Sherins RJ, Walker SL, Shi Y, Gusella JF, Layman LC. Am J Hum Genet. 2008 Oct;83(4):511-9.

The TUBB3 E410K substitution defines a new genetic aetiology of Kallmann syndrome

Ετερόζυγες μεταλλάξεις γονιδίων που ενέχονται στο ΥΥ σε ασθενείς με υποθαλαμική αμηνόρροια Caronia L et al, NEJM 2011

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ Μονογονιδιακό νόσημα Διγονιδιακό ή ολιγονιδιακό νόσημα Sykiotis G, et al, PNAS 2010

Θεραπεία υπογοναδισμού ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΌ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Ακμή Γυναικομαστία Πριαπισμός Υπνοαπνοϊκό σύνδρομο Πολυερυθραιμία Ηπατοτοξικότητα σπάνια στην αρχή της θεραπείας σπάνια πολύ σπάνια σε άνδρες με προδιάθεση σε άνδρες με προδιάθεση μόνο τα 17α-αλκυλιωμένα παράγωγα

Θεραπεία υπογοναδισμού ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Κατανομή με βάση τη μοριακή δομή Φυσική τεστοστερόνη Ενέσιμα Κατανομή με βάση την οδό χορήγησης Αλκυλιωμένα παράγωγα μεθυλτεστοστερόνη φλουοξυμεστερόνη μεστερολόνη Εστέρες τεστοστερόνης ενδεκανοϊκή (undecanoate) προπιονική (propionate) κυπιονική (cypionate) ενανθική (enanthate) Από του στόματος χάπια Διαβλεννογόνια Διαδερμικά σκευάσματα εμφυτεύματα οσχεϊκά patches μη οσχεϊκά patches γέλη (gel)