14 th POLISH CONGRESS OF ANDROLOGY Lotz, 18-20th October, 2012 «DEFINING MALE FACTOR Invited Speaker: INTERTILITY» Dr. Dimitrios A. Adamopoulos (Hon.Assoc.Prof.) Endocrinologist-Clinical Andrologist Athens,Greece
Η διάλεξη αυτή δόθηκε σπό τον συγγραφέα στα Αγγλικά στο συνέδριο 14 th POLISH CONGRESS OF ANDROLOGY Lotz, 18-20th October, 2012 «DEFINING MALE FACTOR Invited Speaker: INTERTILITY» Dr. Dimitrios A. Adamopoulos (Hon.Assoc.Prof.) Endocrinologist-Clinical Andrologist Athens,Greece
Εισαγωγή Η Ανδρολογία έχει αναδειχθεί τις τελευταίες δεκαετίες ως μια ιατρική ειδικότητα που βασίζεται σε ισχυρές πειραματικές και κλινικές εργασίες και υποστηρίζεται από ένα δίκτυο εξειδικευμένων εργαστηρίων και κέντρων εκπαίδευσης στην ευρωπαϊκή ήπειρο και τις ΗΠΑ. Ωστόσο, υπάρχει μια πληθώρα εκκρεμοτήτων που σχετίζονται με την οργάνωση και την άσκηση της ως ξεχωριστής ειδικότητας που απαιτούν επειγόντως ειδικές ρυθμίσεις.
Θέματα της παρουσίασης ορισμοί - δεδομένα για την ανδρική υπογονιμότητα αύξηση των προβλημάτων αναπαραγωγικής υγείας των ανδρών επιπτώσεις της ανδρικής ηλικίας στην υπογονιμότητα του ζευγαριού κοινωνικο-οικονομικές επιπτώσεις της ανδρικής υπογονιμότητας ενέργειες που απαιτούνται για την λύση των προβλημάτων
Ορισμοί Γενικοί : ανδρική υπογονιμότητα ορίζεται ως η αποτυχία του ζευγαριού να επιτύχει κύηση σε ένα χρόνο προσπαθειών, κυρίως λόγω ευθύνης του ανδρός. Ειδικοί τύποι: πρωτοπαθής ορίζεται η μόνιμη αποτυχία επίτευξης κύησης ανά πάσα στιγμή, με κάθε εταίρο δευτερεύουσα είναι η τρέχουσα αποτυχία ενός άνδρα ο οποίος είχε πετύχει κύηση με κάποιο σύντροφο στο παρελθόν επι πλέον, οι όροι που περιγράφουν την κατάσταση του σπέρματος, π.χ. αζωοσπερμία, δεν αποδίδουν τη γονιμότητα ενός άνδρα. τέλος, κάποιοι από τους όρους που χρησιμοποιούνται δεν αναφέρονται στο φύλο, όπως γονιμότητα, υπογονιμότητα, κ.λπ. (WHO 1993, 2000)
Μειονεκτήματα ορισμών Όλοι οι χρησιμοποιούμενοι όροι βασίζονται εξ ολοκλήρου στο γονιμοποιητικό αποτέλεσμα χωρίς να λαμβάνουν υπ όψιν: Τη διαγνωστική διαδικασία που χρησιμοποιήθηκε Τη διάρκεια του προβλήματος Τις επιλογές θεραπείας Σε αυτό το πλαίσιο, οι εν χρήσει όροι δεν περιγράφουν τη διαταραχή ή τα μέσα επίλυσής της και έτσι δεν σκοπεύουν στον καθορισμό της αιτιολογίας ή/και της πρόγνωσης.
διαγνωστικές κατηγορίες Η ταξινόμηση που χρησιμοποιείται σήμερα βασίζεται εξ ολοκλήρου στα απλά διαγνωστικά μέσα που χρησιμοποιούνταν κυρίως στις δεκαετίες του 1970 και του '80. Τα τελευταία χρόνια, η εισαγωγή νέων ή / και βελτιωμένων μεθόδων (σπέρματος, ορμονικών προσδιορισμών, γενετικής, μοριακά, κυτταρολογικές, μορφομετρικές) άλλαξαν ριζικά την εικόνα.
Table 1. Ταξινόμηση με βάση στοιχεία από τη δεκαετία του '80 * Πρόβλημα στύσης/εκσπερμάτισης ανοσολογικές αιτίες άγνωστες αιτίες πρόβλημα σπερμ.πλάσματος ιατρογενείς αιτίες συστηματικά νοσήματα δυστοπία όρχεων ανωμαλίες καρυότυπου επιδιδυμιδικά αίτια βλάβη των όρχεων *WHO 1993 κιρσοκήλη λοίμωξη επικουρικών ιδιοπαθής ολιγοζωοσπερμία ασθενοζωοσπερμία τερατοσπερμία κρυπτοζωοσπερμία αζωοσπερμία αποφρακτική ιδιοπαθής
Table 2. Frequency distribution of male infertility diagnostic categories in two early periods of time 1970 s * 1980 s** % idiopathic infertility 39.7 idiopathic infertility 31.0 varicocele 22.8 varicocele 15.6 infections 12.4 endocrine hypogonadism 8.9 seminal plasma abn/ties 6.3 infections 8.0 immunological factors 5.4 maldescented testes 7.8 congenital abn/ties 3.0 sperm deposition problems 5.9 sexual-ejaculatory problem 2.9 immunological factors 4.5 systemic diseases 2.5 systemic diseases 3.1 obstructive azoospermia 1.6 obstructions 1.7 endocrinopathies 1.2 remainder (testicular tumors, cryo, etc) 13.4 various 2.2 * Comhaire et al., 1987 **Nieschlag, 2000 %
Κατάταξη με βάση την εντόπιση και την αιτία Η πρώτη αρχή στην ταξινόμηση των διαταραχών του ανδρικού υπογοναδισμού είναι η τοπογραφική εντόπιση. Η φύση της αιτίας μπορεί να χρησιμεύσει ως δεύτερη αρχή για την ταξινόμηση, όπως π.χ. ενδοκρινικά, γενετικά, κ.λπ. αίτια Tuttelmann ΑΔΑΜΟΠΟΥΛΟΣ & Nieschlag Δ. (2010)
Tuttelmann & Nieschlag (2010)
Tuttelmann & Nieschlag (2010)
Tuttelmann & Nieschlag (2010)
Tuttelmann & Nieschlag (2010)
Η ανάδυση μιας νέας εικόνας Η ανάλυση των δεδομένων από ένα σύνολο 774 δυσπερμικών ανδρών που μελετήθηκαν για υπογονιμότητα ζεύγους σε ένα συγκεκριμένο ιατρείο Ανδρολογίας από το 1996-2005, εφαρμόζοντας όλα τα νέα εργαλεία διερεύνησης (παράμετροι εξέτασης σπέρματος ορμονικούς προσδιορισμούς, συμπεριλαμβανομένων FSH, ανασταλτίνης-β, ΑΜΗ - βιοψία όρχεων γενετική και μοριακή ανάλυσηαξιολόγηση με υπερήχους) οδήγησε σε μια εντελώς νέα εικόνα για τις στρατηγικές κατάταξης. Adamopoulos et al. (2006, 2010)
Table 1. Frequency distribution of male infertility diagnostic classes based on recent data (1996-2005)* 1. Single-cause class % of each class % of total no of cases Idiopathic OTA syndrome 40.6 15.2 Varicocele 18.7 7.1 Epididymopathy 12.8 4.8 Environmental 8.0 3.1 Infections 5.3 1.8 Acquired test damage 4.8 1.7 Congenital anomalies 3.4 1.3 Systemic causes 2.4 0.8 Endocrinopathies 1.6 0.4 Ejaculatory problem 1.5 0.5 Life-style 1.0 0.4 *Adamopoulos et al., 2006, 2010
Table 2. Frequency distribution of male infertility diagnostic classes based on recent data (1996-2005)* 2. Two-cause classes Combination of one other factor with % of each class % of total no of cases epididymopathy 31.3 9.8 varicocele 26.5 8.5 environmental 20.6 6.3 remainder 21.6 6.7 3. Three or more cause classes Combination of two or more other factors with % of each class % of total no of cases epididymopathy 24.8 7.8 varicocele 19.2 6.0 environmental 19.0 6.0 remainder 37.0 11.5 *Adamopoulos et al., 2006, 2010
Οι αναδυθείσες νέες διαγνωστικές κατηγορίες (1996-2005) α. Μονής αιτιολογίας επιδιδυμοπάθειες περιβαλλοντικές τρόπος ζωής γενετικές-μοριακές β. Διπλής αιτιολογίας αίτια πίνακα 1 συν αίτιο α. ένα από τα οφειλόμενα σε μια αιτία 1. Τρείς ή περισσότερες αιτίες συνδυασμός των τριών ή περισσοτέρων αιτίων (Adamopoulos et al., 2006, 2010)
Σημαντικές επιπτώσεις!!! Το μήνυμα που προκύπτει από αυτό το σύνολο των δεδομένων είναι ότι (α) αναδύεται μια διαφορετική λίστα διαγνωστικών κατηγοριών, (β) η σχετική συχνότητα των παλαιών κατηγοριών θα πρέπει να επαναπροσδιοριστεί (γ) μια νέα ταξινόμηση θα πρέπει να αντικαταστήσει την παλιά.
Ακατάλληλη ενδοκρινική ορολογία Και οι δύο ορμόνες της υπόφυσης που διεγείρουν την λειτουργία των όρχεων (FSH και LH) δηλώνουν ωοθηκική δραστηριότητα. Ιδανικά, οι όροι σπερματοτροπίνη και ανδροτροπίνη θα έπρεπε να έχουν υιοθετηθεί. Ωστόσο, η έλλειψη κατάλληλης συντόμευσης, οδήγησε στην πρόταση των όρων: ορμόνη των Sertoli κυττάρων (Sertoli cell Promoting Hormone- SPH) και διεγερτική ορμόνη των κυττάρων Leydig (Leydig cell Stimulating Hormone- LSH). (Adamopoulos, 1998)
Tάσεις στην aναπαραγωγική υγεία των ανδρών 1.Επιδείνωση αναπαραγωγικών παραμέτρων χαμηλές παράμετροι σπέρματος αύξηση συχνότητας του ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητας 2. Νοσήματα του αναπαραγωγικού συστήματος νεοπλασίες συγγενείς ανωμαλίες 3. Δημογραφικές παρατηρήσεις αύξηση νοσηρότητας-θνησιμότητας αρρένων νεογνών πτωτική τάση σχέσης γεννήσεων αρρένων: θήλεα νεογνά Adamopoulos, 2010
Meta-analysis of 62 studies on sperm characters over the years. Carlsen et al., 1992
A significant declining trend of sperm volume and total number over the years in Athenians. Adamopoulos et al., Hum.Reprod., 11, 9, 1936-41, 1996
More recent meta-analysis Swan et al., 2000
Σχόλιο Τα συμπεράσματα από τις μετα-αναλύσεις έδειξαν σταδιακή μείωση των παραμέτρων του σπέρματος κατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού του 20ού αιώνα, στις περισσότερες μελέτες πληθυσμού. Ωστόσο, αποκλίσεις από το λεγόμενο «φυσιολογικό» έχουν εντοπιστεί, και έχουν σχέση με λόγους φυλετικούς, κοινωνικούς, επαγγελματικούς, γεωγραφικούς ή / και περιβαλλοντικούς και γιαυτό η καθιέρωση «φυσιολογικών ορίων» για όλους είναι παραπλανητική. Ειδικά τοπικά δεδομένα είναι η απάντηση σε αυτό το πρόβλημα.
Επίπτωση της ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητας WHO Manual (1993) Juul et al. (1999) WHO Manual (2000) Tielemans et al. (2002) ART Report (2003) Steven & Chandra (2006) σχεδόν στο 8% όλων των ζευγαριών ο ανδρικός παράγοντας αναφέρεται ως μοναδική αιτία της υπογονιμότητας. περίπου 15% πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς υπογονιμότητας στη Γερμανία περίπου 2x10 6 νέων περιπτώσεων υπογονιμότητας ζευγαριών καταγράφονται ετησίως με το 50% να είναι αιτία ο ανδρικός παράγοντας. περίπου στο ένα τρίτο των υπογόνιμων ζευγαριών ο ανδρικός παράγοντας αναφέρθηκε ως η μόνη αιτία. 53% των ζευγαριών που επέλεξαν IVF-ICSI έχουν ως αποκλειστικό πρόβλημα τον ανδρικό παράγοντα στις ΗΠΑ ο επιπολασμός μειώθηκε από 8,5% (1982) σε 7,2% (2002)
Tuttelmann ΑΔΑΜΟΠΟΥΛΟΣ & Nieshlag Δ. (2010)
*Skakkebaek et al., 2006 Declining fertility trends*
Επίπτωση των αναπτυξιακής προέλευσης κακοηθειών του όρχεος * Δεδομένα από μια σειρά από μελέτες συγκλίνουν στο συμπέρασμα ότι η επίπτωση αυτής της μορφής του καρκίνου των όρχεων, που είναι η πιο συχνή νεοπλασία στους άνδρες 20-45 ετών, παρουσιάζει μια σταθερή αύξηση κατά τη διάρκεια του 20ου αιώνα, στις δυτικές χώρες *Richiordi et al., 2004; Purdue et al., 2005
Trends in testicular cancer incidence* *Huyghe et al., Eur.Urol., 2007; 51: 621-7
Συχνότητα εμφάνισης θνησιμότητας και επιβίωσης από καρκίνο προστάτη στις ΗΠΑ: 1981-2001 Η συχνότητα της διάγνωσης του καρκίνου του προστάτη έχει αυξηθεί σταθερά, ιδιαίτερα μετά από το 1990, με μια τάση σταθεροποίησης μετά το 2001. Η εισαγωγή του προσδιορισμού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) ως μέτρου ρουτίνας πιθανώς σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την αύξηση στην ανίχνευση και πρώιμη διάγνωση/θεραπεία.
Αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης του υποσπαδία και της κρυψορχίας * υποσπαδίας: κρυψορχία: * Paulozzi, 1999 Μια σαφώς αυξητική τάση έχει καταγραφεί κατά τη διάρκεια του 1960, 70 και 80, κυρίως στις ΗΠΑ, τη Σκανδιναβία και την Ιαπωνία. Μια παρόμοια τάση παρατηρείται στη Βόρεια και Νότια Αμερική, αλλά δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία για τις αναπτυσσόμενες χώρες μέχρι στιγμής.
Rise of hypospadias in Denmark* *Lund et al., Eur.Urol., 2009; 55:1022-8
male:female newborns ratio 1,14 1,10 1,06 1,02 0,98 0,94 0,90 Figure 1. Ratio of male to female newborns in Elena Venizelou Maternity Hospital* y=-0.0008x + 2.7351 R 2 =0.0652 P<0.01 total= 221.799 newborns 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 year *Adamopoulos et al., 2006
Προοπτικές για την ανδρική αναπαραγωγική υγεία Από τα διαθέσιμα στοιχεία προκύπτει ότι βαθμός επιδείνωσης των περισσότερων δεικτών ανδρικής αναπαραγωγικής υγείας έχει παρατηρηθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες. Ωστόσο, δεδομένου ότι οι αλλαγές αυτές συνδέονται με τις τοπικές κοινωνικές, περιβαλλοντικές, γεωγραφικές ή οικονομικές συνθήκες σε κάθε περιοχή, είναι επιτακτική ανάγκη να καθοριστούν ξεχωριστά δεδομένα για κάθε συγκεκριμένο πληθυσμό.
Αναπαραγωγικά προβλήματα που σχετίζονται με την ηλικία του άνδρα επιδείνωση των παραμέτρων του σπέρματος μείωση των ποσοστών κύησης αυξημένη πιθανότητα μεταλλάξεων αύξηση στο ποσοστό αυτόματων αποβολών συχνότερη εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών νεογνού αυξημένη συχνότητα των ανωμαλιών κυρίαρχου αυτοσωματικού τύπου
Sperm parametre changes in advancing age* *Eskenazy et al., 2003
Time-to-pregnancy and paternal age
Slama et al (2005) Am J Epidemiol., 161, 816
Γενετικές συνέπειες της πατρικής ηλικίας * Σχετικά με γενετικές ανωμαλίες που οφείλονται στην πατρική ηλικία, έχουν ενοχοποιηθεί: μικρομεταλλάξεις του Υ χρωμοσώματος, μεταλλάξεις της θρομβοφιλλίνης και πολυμορφισμοί HLA-6 Επιπλέον, στις περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες, έχει βρεθεί ένα αυξημένο ποσοστό δυσπλασιών στα νεογνά. *Pancheck e al., 2007
Συνειδητοποίηση της γοναδικής πτώσης με τη γήρανση του άνδρα * 1. Μόνο το 27% των ερωτηθέντων είχαν κάποια πληροφόρηση ενώ το 73% δεν είχε καμία ιδέα για το πρόβλημα και τις συνέπειές του. 2. Από τους ενημερωμένους: 79% ήταν υψηλής κοινωνικοοικονομικής τάξης 60% ενημερώθηκαν από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης 37% είχαν ενημερωθεί από τους φίλους ή συντρόφους 3% ενημερώθηκαν στο χώρο εργασίας τους 46% θεωρούν αναγκαία την ιατρική συμβουλή *Adamopoulos et al., 1999
Σχόλιο Από τα διαθέσιμα δεδομένα βγαίνει το συμπέρασμα ότι κατά τη διάρκεια της γήρανσης ορισμένα προβλήματα εμφανίζονται στον άνδρα: αλλαγές στις ποσοτικές / ποιοτικές παραμέτρους του σπέρματος μειωμένη ικανότητα των σπερματοζωαρίων να γονιμοποιήσουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης επιβλαβών συνεπειών για την κύηση, το έμβρυο και το βρέφος
Κοινωνικές, οικονομικές και επαγγελματικές συνέπειες του ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητας επιβάρυνση για τις υπηρεσίες υγείας εξειδικευμένο προσωπικό εξοπλισμός και χώρος υψηλό οικονομικό κόστος υψηλή επένδυση κεφαλαίου δυσανάλογο ατομικό- κοινωνικό κόστος πρακτικές διαχείρισης ελλιπείς ανεπαρκής εκπαίδευση βαρύς αντίκτυπος στη βιομηχανία αρνητικές επιπτώσεις της έρευνας στον άνδρα έλλειψη αποτελεσματικού ελέγχου
Σχέσεις κόστους-αποτελέσματος 1* άμεση καταφυγή σε εξωσωματική γονιμοποίηση για υπογονιμότητα σχετική με κιρσοκήλη συνήθως δεν είναι οικονομικά συμφέρουσα. αντιθέτως, απολίνωση ή IUI που ακολουθείται σε περίπτωση αποτυχίας με IVF μπορεί να απαιτεί επιπλέον χρόνο, αλλά είναι πιο αποδοτικά. *Penson et al. 2002
Σχέσεις κόστους-αποτελέσματος 2* έναρξης της θεραπείας με σπερματέγχυση είναι ανώτερη από την έναρξη με εξωσωματική γονιμοποίηση αποκατάσταση της απολίνωσης του σπερματικού πόρου είναι καλύτερη από ICSI. ανεπαρκής διαγνωστικός έλεγχος χειροτερεύει τη σχέση κόστους-αποτελέσματος. *Gareau et al,2002
% of TMX+TU cost Relative cost of conception following medical or assisted reproduction techniques* 2500 2000 1500 1000 500 0 6-months on p.o. medication 0 0 488% One cycle/state-clinic trial 899% 546% 625% 1365% One cycle/private-clinic trial 2380% 1430% TMX+TU IVF ICSI IVF ICSI *Adamopoulos et al., 2010 1635%
Σχόλιο Υπάρχει επείγουσα ανάγκη να θεσπιστούν αυστηρά και ακριβή κριτήρια για την κατανομή των πόρων στη θεραπεία της ανδρικής υπογονιμότητας, έτσι ώστε οι αποφάσεις να λαμβάνονται: με ένα δίκαιο τρόπο από τους ασφαλιστικούς οργανισμούς οι επιλογές πρέπει να ελέγχονται από αρμόδιες αρχές οι πάροχοι θα πρέπει να αιτιολογούν τις αποφάσεις τους
Στόχοι της θεραπευτικής προσέγγισης - 1 Μεγαλύτερη δυνατή διαγνωστική ακρίβεια με στόχο: ακριβή διάγνωση - ταξινόμηση αξιόπιστη πρόγνωση επιλογή της αποτελεσματικής θεραπείας Προσπάθειες για την καλύτερη δυνατή χρήση των διαθέσιμων σπερματοζωαρίων για: μελέτες για τη φυσική σύλληψη ελαχιστοποίηση των παρεμβολών, του κόστους και των συνεπειών
Στόχοι της θεραπευτικής προσέγγισης -2 πληροφορίες για τις μακροπρόθεσμες συνέπειες του προβλήματος και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του ελαχιστοποίηση του ψυχοσωματικού αντίκτυπου στον άνδρα και το ζευγάρι προσπάθειες για να περιορισθεί το οικονομικό και κοινωνικό κόστος σε λογικά όρια.
Σύνοψη και προτάσεις Έτσι, σημαντικές πτυχές των σχετικών με την ανδρική υπογονιμότητα πρακτικών, είναι μερικώς μελετημένες ή ασαφείς. Η δημιουργία ομάδων εργασίας για ακριβή ορολογία, ορθή κατάταξη και καλές δημογραφικές μελέτες είναι επιτακτική ανάγκη. Τέλος, επιτροπές εμπειρογνωμόνων θα πρέπει να εκδώσουν συναινετικές κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση όλων των διαγνωστικών, θεραπευτικών, νομικών, οικονομικών και κοινωνικών πτυχών αυτής της ιατρικής ειδικότητας.
SOURCES Αυτό το άρθρο ανασκόπησης βασίσθηκε: D.A. Adamopoulos, G. Mitios and S. Nicopoulou. Defining male factor infertility. In: Clinical Andrology, Bjordahl L. et al. (eds) Informa, New Yor, 2010, pp.1-8. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές είναι διαθέσιμες στους ενδιαφερόμενους 51