Ο ρόλος της νευροπάθειας του αυτονόμου νευρικού συστήματος στη δυσλειτουργία της καρδιάς στο διαβήτη

Ο ρόλος της νευροπάθειας του αυτονόμου νευρικού συστήματος στη δυσλειτουργία της καρδιάς στο διαβήτη Ν. Τεντολούρης Αναπληρωτής Καθηγητής Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

Μηχανισμοί πρόκλησης δυσλειτουργίας της καρδιάς στο ΣΔ Μεταβολικές διαταραχές Ίνωση Μικροαγγειοπάθεια Νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Αντίσταση στην ινσουλίνη Fang ZY et al, Diabetic cardiomyopathy, Endocrine Rev, 2004, 25: 543-67

Νευροπάθεια του ΑΝΣ Συχνότητα: ~ 30% (1-90%) Θετική συσχέτιση με τη διάρκεια του ΣΔ και τη γλυκαιμική ρύθμιση Προσβολή όλων των οργάνων και των συστημάτων Πολύ συχνή η υποκλινική μορφή Οι σοβαρότερες μορφές σχετίζονται με κακή ποιότητα ζωής, κακή γλυκαιμική ρύθμιση και μειωμένη επιβίωση

Νευροπάθεια του καρδιακού αυτονόμου νευρικού συστήματος (KAN) Η τοπική απονεύρωση του μυοκαρδίου προκαλεί μείωση της ικανότητας των αρτηριολίων για διαστολή Η διαταραχή αυτή είναι ιδιαίτερα έκδηλη μετά κόπωση (μειωμένη αντοχή στην άσκηση) της περιεκτικότητας των κοκκίων στις νευρικές απολήξεις σε νοραδρεναλίνη πυκνότητα β2-υποδοχέων δραστηριότητα camp Stevens MJ et al. JACC 1998, 98: 961-8

Διαταραχές του ΑΝΣ στο διαβήτη β1-αδρενεργικοί υποδοχείς: υπερτροφία μυοκυττάρων ίνωση απόπτωση β2-αδρενεργικοί υποδοχείς απόπτωση α-αδρενεργικοί υποδοχείς απόπτωση υπερτροφία μυοκυττάρων Fang ZY, Endocrine Rev, 2004 25: 543-67

Μεταβολικοί Παράγοντες ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Αγγειακοί-αιμορρεολογικοί παράγοντες Standl E, et al.diabetologia 2000 Ανοσολογικοί παράγοντες (τύπου 1 ΣΔ) Προσβολή του οπίσθιου μυοκαρδιακού τμήματος Δυσλειτουργία Συμπαθητικού ΝΣ α-αδρενεργικής δράσης Υπεργλυκαιμία- ΕΛΟ Ασταθής πλάκα Στεφανιαία απόφραξη ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ ΝΟ και PKCβ Ενδοθήλιο-εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής Στεφανιαίας Εφεδρείας Παράταση QT c Χρήσης γλυκόζης αρρυθμιών Αθηρωμάτωση στεφανιαίων Μυοκαρδιακή Ισχαιμία ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Θάνατος 4/19/2016 6

D. R. Witte et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. EURODIAB Prospective Complications Study Group Diabetologia (2005) 48: 164 171

Masaki I. Cardiac Innervation and Sudden Cardiac Death. Current Cardiology Reviews, 2009, 5, 289-295.

Εκδηλώσεις της ΚΑΝ Ταχυκαρδία ηρεμίας Ορθοστατική υπόταση Παράταση του QT διαστήματος Μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού Συστολική λειτουργία Διαστολική δυσλειτουργία Σιωπηλή ισχαιμία και σιωπηλό έμφραγμα Επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση (?)

Ταχυκαρδία ηρεμίας Ταχυκαρδία ηρεμίας με καρδιακό παλμό 90-100 σφύξεις/λεπτό (μέχρι 130 σφύξεις/λεπτό) Εύρημα απονεύρωσης του παρασυμπαθητικού Συνεχής ταχυκαρδία χωρίς μεταβολή στην άσκηση, στο στρες ή τον ύπνο υποδηλώνει πλήρη καρδιακή απονεύρωση ευαισθησία, ειδικότητα Vinik A. et al. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy. Circulation. 2007;115:387-397

Εκδηλώσεις της ΚΑΝ Ταχυκαρδία ηρεμίας Παράταση του QT διαστήματος Μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού Συστολική λειτουργία Διαστολική δυσλειτουργία Σιωπηλή ισχαιμία και σιωπηλό έμφραγμα

Η σημασία της παράτασης του QT διαστήματος QTc 507 ms Torsade de pointes

Corrected QT interval in relation to the severity of diabetic autonomic neuropathy N. Tentolouris et al. Eur J Clin Invest 1997, 27: 1049-54 425 405 420 415 400 410 395 390 QTc (msec) 405 400 395 390 385 385 380 375 380 Controls Diabetics 370 0 abnormal tests 1 abnormal test 2 abnormal tests 3 abnormal tests 4 or 5 abnormal tests

Διάγνωση της νευροπάθειας του καρδιαγγειακού νευρικού συστήματος Κλασσικές δοκιμασίες κατά Ewing και Clarke Μεταβολή του καρδιακού ρυθμού κατά τη δοκιμασία της βαθιάς αναπνοής (Φ.Τ.>16 σφύξεις/λεπτό) Μεταβολή του καρδιακού ρυθμού κατά τη δοκιμασία Valsalva (Φ.Τ.>1,40) Μεταβολή του καρδιακού ρυθμού κατά τη δοκιμασία της λήψης της όρθιας θέσης από την ύπτια (λόγος 30 : 15) (Φ.Τ.>1,05) Ορθοστατική υπόταση (πτώση της ΣΑΠ 20 mmhg ή οποιουδήποτε βαθμού πτώση της ΔΑΠ)

Η δοκιμασία της βαθιάς αναπνοής

Η δοκιμασία 30:15

Η δοκιμασία Valsalva

Αξιολόγηση των κλασσικών δοκιμασιών ελέγχου της ΚΑΝ Ewing DJ, Marty CN, Young RJ, Clarke BF (1985) The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experiences in diabetes. Diabetes Care 8:491 498

Ορθοστατική υπόταση Πτώση της ΣΑΠ 20mmHg με ύπαρξη συμπτωμάτων ή πτώση της ΣΑΠ 30mmHg ανεξάρτητα από την ύπαρξη συμπτωμάτων ή οποιουδήποτε βαθμού πτώση της ΔΑΠ κατά την έγερση από την ύπτια θέση.

PSD (1000 msec 2 /Hz) PSD (1000 msec 2 /Hz) Total power: 650 msec 2 Total power: 120 msec 2

Επιδημιολογικά δεδομένα για τη δυσλειτουργία της LV στο ΣΔτ2 Προέλευση: UK n: 500 Υπερτροφία αρ. κοιλίας: 43% Διαστολική δυσλειτουργία: 41% Συστολική δυσλειτουργία: 4,2% Dawson A et al, Diabetologia 2005, 48: 1971-9

Συστολική δυσλειτουργία Μελέτες σε πειραματόζωα: της συστολικής πίεσης της αρ. κοιλίας κατά 15% της ενεργού σύσπασης κατά 61% fractional shortening velocity of circumferential FS EF Airaksinen et al. Acta Med Scand 1984, 216: 509-16 Trost et al. Diabetes 2002, 51: 1166-71

FS Υποκλινική συστολική δυσλειτουργία στο ΣΔτ1 CFS 0,6 3 0,4 2 0,2 1 0 0 Before exercise After exercise Before exercise After exercise Baum et al, Diabetes Care. 1987 (3):319-23. Abnormal cardiac function after exercise in insulin-dependent diabetic children and adolescents.

Καρδιακή απονεύρωση και συστολική λειτουργία Scognamilio et al, JACC 1998, 31: 404-12

Συχνότητα διαστολικής δυσλειτουργίας Συχνότητα ΣΔΤ2: 60% (Poirier et al. Diabetes Care, 2001) 32% μείωση του χρόνου χάλασης αρ. κοιλίας 28% «ψευδοφυσιολογική» δυσλειτουργία Συχνότητα σε ενήλικες με ΣΔΤ1: Μικρότερη (Schannwell et al, Cardiology, 2002) Συχνότητα σε παιδιά με ΣΔΤ1: - Και στους 2 τύπους διαβήτη: καμιά σχέση με την ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια και την ύπαρξη μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών)

ΚΑΝ και λειτουργικότητα της LV σε άτομα με ΣΔτ2 59 ασθενείς με ΣΔτ2 χωρίς υπέρταση και χωρίς στεφανιαία νόσο Μελέτη της δραστηριότητας του ΚΑΝΣ Μελέτη της συστολικής και της διαστολικής λειτουργίας Didangelos et al. A Radionuclide Ventriculography Study Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 2 Diabetic Patients With or DAN. Angiology 2013

Didangelos et al. A Radionuclide Ventriculography Study Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 2 Diabetic Patients With or DAN. Angiology 2013

ΚΑΝ και λειτουργικότητα της LV σε άτομα με ΣΔτ1 Άτομα με ΣΔτ1 και μάρτυρες χωρίς επιπλοκές DAN: Τεστ ΚΑΝ Tissue Doppler imaging (TDI) Δείκτες συστολικής και διαστολικής λειτουργίας της LV Karamitsos T. Impact of Autonomic Neuropathy on Left Ventricular Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients. Diabetes Care 31:325 327, 2008

Σιωπηλή ισχαιμία του μυοκαρδίου: Πόσο συχνή είναι στα άτομα με διαβήτη; Συχνότητα (με αγγειογραφία): 9-20% Συχνότητα (με μη επεμβατική μέθοδο): 12-30% Θετική συσχέτιση με: Διάρκεια διαβήτη (> 10 έτη) Ύπαρξη ενός ή περισσοτέρων παραγόντων κινδύνου Janand-Delenne et al. Diabetes Care 1999, 22: 1396-1400

ΣΙΩΠΗΛΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΣΤΟΝ ΣΔ (DIAD STUDY: SPECT ΕΛΕΓΧΟΣ) 70 60 50 78% -n=563 - Παράγοντες κινδύνου και παθ/κό Spect: - Δυσλειτουργία ΑΝΣ: ΟR 5.6 (p<0.01) -Διάρκεια ΣΔ: ΟR 5.2 (p<0.01) -Λοιποί Π.Κ.: ΟR μη σημαντικό 40 30 22% 20 0 Καρδιακή λειτουργία Παθολογική καρδιακή λειτουργία Wackers et al: Diabetes Care 2004; 27:1954-62

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της νευροπάθειας του ΑΝΣ και της σιωπηλής ισχαιμίας του μυοκαρδίου; CAN+ CAN- Total: 53.8% 21.2% Airaksinen et al. Diabetologia 2001; 44: 259-266

Figure 1. Prevalence rate ratios and 95% confidence intervals for association between CAN and silent myocardial ischemia in 12 studies. Vinik A I, and Ziegler D Circulation. 2007;115:387-397 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Masser et al. Diabetes Care 2003, 26: 1895-1901

Figure 2. Relative risks and 95% confidence intervals for association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in 15 studies. Vinik A I, and Ziegler D Circulation. 2007;115:387-397 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Εκδηλώσεις της ΚΑΝ Ταχυκαρδία ηρεμίας Παράταση του QT διαστήματος Μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού Συστολική λειτουργία Διαστολική δυσλειτουργία Σιωπηλή ισχαιμία και σιωπηλό έμφραγμα Επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση (?)

Aortic distensibility Aortic distensibility is reduced in subjects with type 2 diabetes and cardiac autonomic neuropathy N. Tentolouris et al. Eur J Clin Invest 2003, 33: 1075-83 3,5 3 P<0.001 P<0.001 P=0.02 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Μάρτυρες ΚΑΝ- ΚΑΝ+ Σημαντική και ανεξάρτητη συσχέτιση με την ύπαρξη της CAN και τη διάρκεια του διαβήτη.

Effect of glycaemic control on myocardial sympathetic innervation: a 4-year prospective study in IDDM patients Ziegler et al. Diabetologia 1998, 41: 443-451

Steno-2: treatment conditions Conventional group Aim: to modify CV risk factors to conventional targets: Systolic BP < 160 Diastolic BP < 95 HbA 1c < 7.5% Fasting serum total cholesterol: 250 mg/dl Fasting serum triglycerides: 195 mg/dl Aspirin for those with known ischaemia Slide No. 51 Steno-2: N Engl J Med 2003;348:383 93 Steno-2: Lancet 1999;353:617 22 Intensive group Aim: to modify CV risk factors to strict targets: Systolic BP < 140 Diastolic BP < 85 HbA 1c < 6.5% Fasting serum total cholesterol 190 mg/dl Fasting serum triglycerides 150 mg/dl Aspirin for those with known ischaemia or peripheral vascular disease Automatic treatment with ACE inhibitor

Steno-2: Design A PROBE design was applied, i.e. a Prospective, Randomized, Open, Blinded Endpoint study 160 patients with type 2 diabetes and the metabolic syndrome including microalbuminuria were with consealed randomization allocated conventional therapy at their GP s or intensive care at Steno Diabetes Center 80 Conventional group assigned to GPs Microvascular Macrovascular n=160 Endpoint examinations 80 4 years 8 years Intensive group assigned to Steno Diabetes Center STENO-2

Relative risk reduction for intensive vs conventional treatment (%) Steno-2: relative risk reduction with intensive treatment 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 * ** * ** * p < 0.05 ** p < 0.01 Adapted from: N Engl J Med 2003;348:383 93

msec 120 SDNN/24 hrs 100 80 60 40 Baseline 3 months 6 months 20 0 Placebo Quinapril Kontopoulos et al. Diabetes care 1997, 20: 355-361

Μη σημαντική βελτίωση σε δείκτες της καρδιακής αυτόνομης λειτουργίας μετά από επιτυχή PTx Navarro et al, Ann Neurol 42: 727-36, 1997

Θεραπεία της ΚΑΝ Α-λιποϊκό οξύ: n=39 Placebo: n=34 Θεραπεία με α-λιποϊκό οξύ σε δόση 800 mg/ημ για 4 μήνες έδειξε είχε ευνοϊκή επίδραση σε παραμέτρους της HRV Ziegler D et al. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Diabetes Care 1997 Mar;20(3):369-73.

Θεραπεία της ΚΑΝ 62 ασθενείς με διαβήτη και ΚΑΝ Χωρίς υπέρταση, στεφανιαία νόσο Χορήγηση κιναπρίλης (20 mg), λοσαρτάνης (100 mg) ή του συνδυασμού τους για 1 χρόνο Βελτίωση της ΚΑΝ Βελτίωση της διαστολικής λειτουργίας, ιδιαίτερα με το συνδυασμό Καμιά επίδραση σε δείκτες της συστολικής λειτουργίας Didangelos T et al, J Diabetes Complications 2006, 20: 1-7

Συμπεράσματα Η ΚΑΝ είναι συχνή επιπλοκή του διαβήτη Σχετίζεται με συστολική και διαστολική δυσλειτουργία της LV Πρόληψη με την καλή ρύθμιση του διαβήτη Πιθανή ευνοϊκή επίδραση με τη χορήγηση αντιοξειδωτικών και φαρμάκων που αναστέλλουν τον άξονα RAS

Impaired Autonomic Function Is Associated With Increased Mortality, Especially in Subjects With Diabetes, Hypertension, or a History of Cardiovascular Disease The Hoorn Study. Diabetes Care 24:1793 1798, 2001

Impaired Autonomic Function Is Associated With Increased Mortality, Especially in Subjects With Diabetes, Hypertension, or a History of Cardiovascular Disease The Hoorn Study Diabetes Care 24:1793 1798, 2001