Πνευμονική υπέρταση. Α.Παπαθανασίου Καρδιολόγος Εντατικολογος ΕΑ ΕΣΥ ΜΕΘ ΠΓΝΙ

Πνευμονική υπέρταση Α.Παπαθανασίου Καρδιολόγος Εντατικολογος ΕΑ ΕΣΥ ΜΕΘ ΠΓΝΙ Email: thanasis.papathanasiou@gmail.com

περιεχόμενα Ορισμός Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Ορισμός Παθοφυσιολογία Διάγνωση Αρχές θεραπείας Κλινικές περιπτώσεις

Πνευμονική Υπέρταση Ορισμός Πρόκειται για μια ομάδα παθήσεων με κοινό χαρακτηριστικό την προοδευτική αύξηση των αντιστάσεων του πνευμονικού αγγειακού δένδρου, με τελικό αποτέλεσμα τη δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και τον πρόωρο θάνατο. ESC guidelines EHJ 2004;25:2243

5 th World Symposium on PH: Modified classification of PH 1. Pulmonary arterial hypertension 1.1 Idiopathic PAH 1.2 Heritable PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 Drug- and toxin-induced 1.4 Associated with 1.4.1 Connective tissue diseases 1.4.2 HIV infection 1.4.3 Portal hypertension 1.4.4 Congenital heart disease 1.4.5 Schistosomiasis 1 Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis 1 Persistent PH of the newborn (PPHN) 2. PH due to LHD 2.1 LV systolic dysfunction 2.2 LV diastolic dysfunction 2.3 Valvular disease 2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow obstruction 3. PH due to lung diseases and/or hypoxia 3.1 COPD 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing 3.5 Alveolar hypoventilation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases 4. CTEPH 5. PH with unclear multifactorial mechanisms 5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia, myeloproliferative disorders, splenectomy 5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis 5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders 5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure, segmental PH COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension; LHD: left heart disease; LV: left ventricular Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.

PAH: subpopulation of PH Hemodynamic characterization of PAH: PAPm 25 mm Hg PAWP 15 mm Hg (at end expiration) PVR > 3 Wood Units

Επιδημιολογικά στοιχεία Προσβάλλει περισσότερο τις γυναίκες από τους άνδρες Αναλογία ~ 2:1 Συνήθως διαγιγνώσκεται στην 4 η δεκαετία της ζωής Μέση επιβίωση από την διάγνωση* (χωρίς θεραπεία) NYHA class I/II III IV 6 χρόνια 2.5 χρόνια 6 μήνες * Πρωτόκολλο Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH)

The kingdom of the near-dead. The shortened unnatural life history of primary pulmonary hypertension. Robin ED Chest 1987;92(2): 330-4

Συνέπειες της ΠΑΥ

Αυξανόμενη Κρισιμότητα της Νόσου Παθολογία της ΠΑΥ Αυξημένες τιμές PVR από: 1. Αγγειοσυστολή (πρώιμη) ενδοθήλιο επαγόμενο: Pg/NO Endothelin-1 θρομβοκύτταρο επαγόμενο: σεροτονίνη θρομβοξάνη ρυθμιστές φλεγμονής, ανεπάρκεια διαύλων καλίου 2. Αναδιαμόρφωση Αγγείου (Remodeling) Υπερπλασία έσω στιβάδος, Υπερτροφία μέσω χιτώνος Inc SMC, E-th cells, intracell matrix, conn tissue) Μεταβολή μορφολογίας των κυττάρων Plexogenic lesions, arteritis 3. Θρόμβος in situ Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου Μη φυσιολογική ινωδόλυση Αυξημένη προ-πηκτική διάθεση

Ιστολογικοί φαινότυποι πνευμονικής υπέρτασης Plexiform βλάβες Υπερτροφία ΛΜΚ σε εμφύσημα Ίνωση έξω χιτώνα σε σκληρόδερμα Φυσιολογικό αγγείο Cool et al CHEST 2005; 128:565S

Συμπτώματα της ΠΑΥ Πρώιμα Εύκολη κόπωση δύσπνοια Ζάλη/λιποθυμικά επεισόδια (συγκοπή) Άλλα Οίδημα σφυρών Κυάνωση χειλέων-δέρματος Θωρακαλγία

Διάγνωση της ΠΑΥ Λόγω της δυσκολίας της διάγνωσης απαιτείται: Εργαστηριακός έλεγχος καρδίας ηλεκτροκαρδιογράφημα (ηρεμίας/ κόπωσης) υπέρηχος καρδίας διάταση RV, φυσιολογικές διαστάσεις LV Εργαστηριακός έλεγχος πνευμονικής λειτουργίας Σπιρομέτρηση φυσιολογική ή εικόνα περιοριστικού τύπου Έλεγχος αερισμού αιμάτωσης πνευμόνων (παθολογικός) επί πνευμονικής εμβολής **Πρόκειται για διάγνωση αποκλεισμού**

5 th World Symposium on PH: Haemodynamic definition of PAH Mean PAP 25 mmhg Definition of PH Mean PAP 25 mmhg Definition of PAH PAWP 15 mmhg PVR > 3 Wood units PAP: pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary artery wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

Right heart catheterization remains essential for the diagnosis of PH or PAH There is a need for further standardization, including uniformity of the pressure transducer zero level at the midthoracic line, the level of the left atrium.

Ρυθμιστικοί παράγοντες της ΠΑΥ Humbert et al N Engl J Med 2004;351:1425-36.

ERS/ESC guidelines

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου-ccb Υψηλές ημερήσιες δόσεις 120 240 nifedipine 240 720 diltiazem 10-20 mg for amlodipine Οι CCBs αρχίζουν από χαμηλή δόση και αυξάνονται προσεκτικά στη μέγιστη επιτρεπόμενη δόση Περιοριστικοί παράγοντες: συστηματική υπόταση, οιδήματα

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου-ccb Προσοχή όταν o CI<1.5 L/min/m 2

ERS/ESC guidelines

% Control Instability of epoprostenol 100 80 60 40 20 10 Incubation time (min) Tyrode s solution ph 7.7 Washed human platelets (2x10 8 ml -1 ) 20 30 Epoprostenol Unstable at physiological temperatures and ph 2 Light sensitive 2 Hydrolysed to 6-oxo-PGF 1α 2 Elimination half-life of approximately 3 minutes 2 Decay of prostacyclin at 37 C in vitro 1 Data are mean standard error PGF, prostaglandin F 1. Adapted from Whittle BJR; 1983. Actions of prostacyclin and thromboxanes: Products of the arachidonic acid cascade. In: Hormones and cell regulation, Volume 7. Eds Dumont, J.E., Nunez, J., Denton, R.M. Elsevier Biomedical Press; Amsterdam, pp 3-23; 2. Flolan (epoprostenol sodium) Summary of Product Characteristics, GlaxoSmithKline. March 2006

I.V. Εποπροστενόλη

Adverse events with IV epoprostenol from SmPC Adverse event(s) 1 Sepsis, septicaemia* Headache Facial flushing Nausea, vomiting Jaw pain Decreased platelet count Anxiety, nervousness Tachycardia (at doses of 5 ng/kg/min and below) Abdominal colic/abdominal discomfort Dry mouth Local infection*, chest pain Reddening/pain at the infusion site*, occlusion of the IV catheter*, pain at infusion site*, lassitude, chest tightness Pallor Frequency Very common Very common Very common Very common Very common Common Common Common Common Uncommon Rare Very rare Very rare *Associated with the delivery system for epoprostenol Very common 10%; common 1% and <10%; uncommon 0.1% and <1%; rare 0.01% and <0.1%; very rare <0.01% 1. Flolan Summary of Product Characteristics

What are the facts about practicalities of Short half-life (3-5 minutes) Flolan administration Practicalities Continuous IV infusion - Permanent tunneled subclavian catheter Drug preparation and change-over crucial Mixed with buffer Drug must be stored refrigerated Post change flushing 12hour dosing un-cooled, 24 hour dosing if cooled Continuous infusion Patient education / Specialized nurses Complications Total infections: 0.19 patients/year 1 Catheter related sepsis: 0.1-0.4 per patient/year 2 1. Sitbon et al 2002 JACC 40:7807-88 2.Hoeper et al, Am J Respir Crit Care Med 165.:209 1216, 2002.

Εναλλακτική λύση?

ERS/ESC guidelines

Treprostinil plasma concentration (pg/ml) Treprostinil PK data: Dose proportionality In patients with PAH, increasing SC or IV treprostinil dose increases plasma concentrations in linear fashion, irrespective of route of administration 20,000 16,000 12,000 8,000 n=47 Route of treprostinil administration IV SC Conclusion: Treprostinil plasma concentrations follow predictable relationship to treprostinil dose 4,000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Treprostinil dose (ng/kg/min) 130 IV, intravenous; PAH, pulmonary arterial hypertension; PK, pharmacokinetics; SC, subcutaneous McSwain et al. J Clin Pharmacol. 2008;48:19-25

REMODULIN Μορφή / Περιεκτικότητα Διάλυμα για έγχυση 1 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Διάλυμα για έγχυση 2.5 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Διάλυμα για έγχυση 5 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Διάλυμα για έγχυση 10 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Πολλαπλές συγκεντρώσεις Tailoring dose /συμπτωματολογία Εξατομικευμένη χορήγηση

Infusion pump comparison CADD-MS 3 1 CADD-Legacy 2,3 Canè Crono Five 4 Administration SC and IV use (treprostinil) IV use (epoprostenol or treprostinil) SC and IV use (treprostinil) Reservoir 3 ml syringe 50 100 ml 10 20 ml Dimensions 80 x 47 x 24 mm 41 x 97 x 112 mm 77 x 47 x 29 mm Weight 90 g 391 g 115 g Treprostinil reservoir should be changed at least every 72 hours 5 Change of reservoir is not associated with change of site. IV, intravenous; SC, subcutaneous CADD-MS is a trademark and CADD-Legacy is a registered trademark of Smiths Medical System 1. http://www.smiths-medical.com/catalog/ambulatory-pumps-sets/cadd-ambulatory-infusion-pumps/cadd-ms/cadd-ms-3-ambulatory.html. Accessed May 2010; 2; http://www.smiths-medical.com/catalog/ambulatory-pumps-sets/cadd-ambulatory-infusion-pumps/cadd-legacy/cadd-legacy-1-pump.html. Accessed May 2010; 3. http://www.firstbiomed.com/catalog_page_print.aspx?equip_id=77&id=13&key=equip_mfg_id&link=c. Accessed May 2010; 4. http://www.infucare.ch/cronofive.htm. Accessed May 2010; 5. Treprostinil Summary of Product Characteristics. United Therapeutics, April 2010

Safety profile and tolerability Event ( 10% in SC treprostinil group) SC treprostinil (n=233; n [%]) Placebo (n=236; n [%]) p value Infusion site pain 200 (85) 62 (27) <0.0001 Infusion site reaction 196 (83) 62 (27) <0.0001 Infusion site bleeding / bruising 79 (34) 102 (44) ns Headache 64 (27) 54 (23) ns Diarrhoea 58 (25) 36 (16) 0.009 Nausea 52 (22) 41 (18) ns Rash 32 (14) 26 (11) ns Jaw pain 31 (13) 11 (5) 0.001 Vasodilatation 25 (11) 11 (5) 0.01 18 patients (8%) in treprostinil group discontinued treatment due to intolerable abdominal infusion site pain vs 1 patient in placebo group ns, non-significant; SC, subcutaneous Adapted from Simonneau et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:800-804

Πόνος στο σημείο της έγχυσης Συνήθως υποχωρεί μετά από 3-5 ημέρες Μπορεί να διαχειριστεί αποτελεσματικά και μπορεί να μειωθεί με τη μακροχρόνια θεραπεία Το σημείο της έγχυσης να αλλάζει μια φορά κάθε 3-4 εβδομάδες: γεγονός το οποίο μπορεί να βοηθήσει στην ελαχιστοποίηση εμφάνισης του πόνου

Site pain care: Possible pharmacological approaches Hot / cold packs Oral and topical analgesics Anti-inflammatory creams Oral and topical antihistamines Corticosteroids Anti-depressants Systemic analgesics (eg NSAIDs, GABA analogues or opioids) GABA, gamma-aminobutyric acid; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug

Inhaled iloprost 6-9 x day!!!!!

Orenitram (per os treprostenil) oral treprostinil is 0.25 mg twice daily, 12 hours apart, with food, with dose escalations of 0.25 to 0.50 mg twice daily every 3 to 4 days. The FREEDOM-C study investigated effect of oral treprostinil in 350 patients with PAH on background therapy with a PDE- 5I, an ERA, or both, over the 16-week study period.

BOSENTAN Μη εκλεκτικός ΕΤRA AMBRISENTAN εκλεκτικός ΕΤRA-A MACITENTAN Μη εκλεκτικός ΕΤRA

ERS/ESC guidelines

McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:1417-1431

Bosentan: EARLY study So far only bosentan has been investigated in a RCT with patients in functional stage II only, and demonstrated significant improvement of hemodynamics as well as a reduced rate of clinical events even though it did not achieve one of the predefined primary endpoints, the improvement of the 6-MWT. EMA evaluated the data as solid to issue an indication for bosentan for the treatment of PAH patients in functional class II.

Ambrisentan Easy to use - Toxicity Data from a postmarketing surveillance in the US showed no evidence of hepatotoxicity with the use of ambrisentan. Accordingly, the FDA has removed the recommendation to perform monthly transaminase controls in patients with ambrisentan therapy.

mm Hg Hemodynamics Change from baseline to week 12 Cardiac index Mean pulmonary arterial pressure Pulmonary vascular resistance L/min/m 2 0.8 0.4 0-0.4 P < 0.0001 10 5 0 P = 0.013 Dyn.sec.cm -5 400 200 0-200 P = 0.0001-0.8 Week 12-5 Week 12-400 Week 12 Placebo (n = 10) Bosentan (n = 20) Channick et al. Lancet 2001;358:1119

Αλληλεπιδράσεις

Ο ρόλος του ΝΟ στη χάλαση των ΛΜΚ Griffiths et al N Engl J Med 2005;353:2683-95.

PPHN is a life-threatening condition characterized by persistent pulmonary hypertension and severe hypoxia resulting from a right-to-left shunting of blood through a patent ductus arteriosus and/or foramen ovale.

PDE-5 inhibitors

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ PDE-5 inh

Αλληλεπιδράσεις

Riociguat

Case 1 Γυναίκα, 52 ετών Ατομικό αναμνηστικό: Πρώην καπνίστρια (40py) - διέκοψε προ 3ετίας Νοσηρή παχυσαρκία (ΒΜΙ>40 προ 3 ετών). Έκτοτε απώλεια 75kg με δίαιτα Υποθυρεοειδισμός 4 εισαγωγές σε νοσοκομεία την τελευταία διετία, για δύσπνοια και οιδήματα κάτω ακρων- αντιμετώπιση με διούρηση, εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά, οξυγόνο. Πρόσφατη εισαγωγή σε καρδιολογική κλινική μεγάλου νοσοκομείου, με υπεζωκοτική και ασκιτική συλλογή. Αντιμετωπίσθηκε με παρακεντήσεις, διούρηση και ινότροπα. Σε υπέρηχο-καρδιάς βρέθηκε PASP: 80mmHg και παραπέμφθηκε στο ιατρείο πνευμονικής υπέρτασης για περαιτέρω ελεγχο.

Case 1

Case 1 WHO class 6MWT: NT-proBNP 3/ 2013 ΙΙΙ late 360m 4442 pg/ml Echocardiography TRV 4,7 m/s RVSP 108 mmhg TAPSE 9 mm Μεγάλη διάταση δεξιάς κοιλίας με διάχυτη υποκινησία και σοβαρή έκπτωση της λειτουργικότητας ABGs (Fi02 21%): PO2=63mmHg, PCO2=30mmHg, ph=7.46 PFT s: normal

Case 1 3/ 2013 Right Heart Catheterization RAP 7 mmhg PAP 118/54/75 mmhg (S/D/M) PAWP 12 mmhg CO 2.6 l/min CI 1.4 l/min/m 2 PVR 24 Wood Units SvO2 67 %

Case 1 Λόγω της βαρύτητας του περιστατικού εκρίθη αναγκαία η αμεση εναρξη παρεντερικής χορήγησης προστανοειδούς Η ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο με υποδόρια χορήγηση τρεπροστινίλης (remodulin) σε δόση 10 ng/kg/min και οδηγίες για σταδιακή αύξηση της δόσης σε 4 μήνες εφτασε τα 52 ng/kg/min

Case 1 3/ 2013 10/2014 WHO class ΙΙΙ late ΙΙ late 6MWT: 360m 480m NT-proBNP 4442 pg/ml Echocardiography TRV 4,7 m/s 5 m/s RVSP 108 mmhg 115 mmhg TAPSE 9 mm 17 mm Μεγάλη διάταση δεξιάς κοιλίας με διάχυτη υποκινησία και σοβαρή έκπτωση της λειτουργικότητας ABGs (Fi02 21%): PO2=63mmHg, PCO2=30mmHg, ph=7.46 PFT s: normal

Case 1 3/ 2013 10/2014 Right Heart Catheterization RAP 7 mmhg 7 mmhg PAP 118/54/75 mmhg (S/D/M) 115/45/70 mmhg (S/D/M) PAWP 12 mmhg 11 mmhg CO 2.6 l/min 4,6 l/min CI 1.4 l/min/m 2 2,4 l/min/m 2 PVR 24 Wood Units 13 Wood Units SvO2 67 % 69 %

Case 2 Γυναίκα, 40 ετών Διάγνωση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης σε ηλικία 23 ετών (Αγγλία-1998) 1998-2004: i.v. χορήγηση iloprost που εχει κλινική ανταπόκριση (με διακοπές κατά διαστήματα λόγω λοιμώξεων από την κεντρική γραμμή) 9 φορές αλλαγή καθετήρα Hickman!!! 2002: προσθήκη στην αγωγή της Bosentan 2004: αναγκαστική διακοπή i.v. iloprost λόγω θρομβώσεων ολων των κεντρικών γραμμών 2004-2005: inhaled iloprost, χωρίς κλινική ανταπόκριση 2005: εναρξη sc treprostinil που εφτασε σε δόση 70 ng/kg/min προσθήκη στην αγωγή της σιλντεναφίλη 2013: αύξηση της δόσης sc treprostinil εως 120 ng/kg/min 2014: ερυθρότητα και ισχυρός πόνος στη περιοχή της υποδόριας εγχυσης του treprostinil που αντιμετωπίζεται με μεγάλες δόσεις οπιοειδών συνυπάρχει κλινική επιδείνωση

Case 2

Case 2 9/2014: η ασθενής μεταφέρεται Σε κέντρο της Αθήνας» για τοποθέτηση καθετήρα Hickman (φλεβογραφία θώρακος παρουσιάζει βατότητα της δεξιάς σφαγίτιδας φλέβας) εναρξη ενδοφλέβιας χορήγησης προστανοειδούς

Epoprostenol (synthetic prostacyclin)