Κεφάλαιο 6: Αντιδράσεις ενολών και ενολικών ανιόντων

Κεφάλαιο 6: Αντιδράσεις ενολών και ενολικών ανιόντων Σύνοψη Το κεφάλαιο αυτό ασχολείται με τη μελέτη των αντιδράσεων των ενολών και των ενολικών ανιόντων εστιάζοντας κυρίως σε εκείνα που προέρχονται από μονοκαρβονυλικές ενώσεις (αλδεΰδες, κετόνες και εστέρες) και 1,3-δικαρβονυλικές ενώσεις. Γίνεται ανάλυση διαφόρων παραμέτρων που επηρεάζουν την πορεία και έκβασή τους και δίνονται κάποιες από τις σημαντικότερες μετατροπές που χωρούν με αυτού του είδους τις αντιδράσεις. Η συγγραφή του κεφαλαίου βασίστηκε εν μέρει στα σχετιζόμενα κεφάλαια των βιβλιογραφικών αναφορών [1-11]. Προαπαιτούμενη γνώση Για την ευκολότερη και καλύτερη κατανόηση αυτού του κεφαλαίου ο αναγνώστης θα πρέπει να είναι σε θέση να σχεδιάζει σωστές δομές Lewis, να έχει εξοικειωθεί με τη χρήση κυρτών βελών, να κατέχει τους βασικούς κανόνες ονοματολογίας και στερεοχημείας, να αναγνωρίζει τις διάφορες τάξεις οργανικών ενώσεων και να γνωρίζει καλά τους μηχανισμούς πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (Κεφάλαιο 2), τους μηχανισμούς ηλεκτρονιόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (Κεφάλαιο 4) και τις έννοιες: ηλεκτρονιόφιλο, πυρηνόφιλο, καρβοκατιόντα, καρβανιόντα, συντονισμός και τη θερμοδυναμική θεώρηση μιας οργανικής αντίδρασης (και ό,τι σχετίζεται με αυτήν). Για τα αντικείμενα αυτά ο αναγνώστης μπορεί να ανατρέχει στα σχετιζόμενα κεφάλαια των βιβλιογραφικών αναφορών [1-11] και στα προηγούμενα κεφάλαια του παρόντος συγγράμματος. 6. Αντιδράσεις ενολών και ενολικών ανιόντων Οι καρβονυλικές ενώσεις που έχουν α-η μπορούν να δώσουν ενολικά ανιόντα ή να αντιδράσουν μέσω της ενολικής τους δομής (δείτε και την κετοενολική ισορροπία, παράγραφος 1.4.2). Ο τρόπος δημιουργίας τους και οι αντιδράσεις που δίνουν αυτές οι χημικές οντότητες αναλύονται παρακάτω. Οι μετατροπές αυτές είναι πολύ μεγάλης σημασίας για την Οργανική Σύνθεση γιατί με τις περισσότερες από αυτές δημιουργείται δεσμός C-C. 6.1 Γενική θεώρηση της δημιουργίας και των αντιδράσεων των ενολών και των ενολικών ανιόντων Τα α-η μιας καρβονυλικής ένωσης είναι αρκετά όξινα και μπορούν να αποσπασθούν με μια βάση (Β). Τα προκύπτοντα ανιόντα (Α) σταθεροποιούνται μέσω της ενολικής δομής συντονισμού (Α ) και καλούνται ενολικά ανιόντα (enolates). Αυτά στη συνέχεια μπορούν να προσβάλλουν ένα ηλεκτρονιόφιλο αντιδραστήριο (Ε), Σχήμα 6.1. Η ομάδα Υ μπορεί να είναι επίσης μιας καρβονυλική ομάδα, οπότε στην περίπτωση αυτή το α-η είναι ακόμη περισσότερο όξινο, ενώ η φύση του υποκαταστάτη του καρβονυλίου X μπορεί να ποικίλει. Γενικά, οι αντιδράσεις αυτές ταξινομούνται ανάλογα με τη φύση της αρχικής καρβονυλικής ένωσης και τη φύση του ηλεκτρονιόφιλου αντιδραστηρίου (Ε). Στο παρόν σύγγραμμα η ταξινόμηση γίνεται με βάση το είδος της αρχικής καρβονυλικής ένωσης. 1

Σχήμα 6.1 Το γενικό σχήμα δημιουργίας και αντίδρασης ενολικού ανιόντος. Από την άλλη, οι ενόλες δίνουν ουσιαστικά αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης υποκατάστασης στον δεσμό C=C, ο οποίος λόγω του γειτονικού υδροξυλίου είναι ιδιαίτερα πλούσιος ηλεκτρονικά (δείτε και την παράγραφο 5.1.1). 6.2 Ενόλες και ενολικά ανιόντα που προέρχονται από αλδεΰδες ή κετόνες Στην περίπτωση των ενολικών ανιόντων των αλδεϋδών και των κετονών ισχύει το Σχήμα 6.1 (όπου Υ = Η, αλκυλο- ή αρυλο-υποκαταστάτης και Χ = αλκυλο- ή αρυλο-υποκαταστάτης). Τα ενολικά ανιόντα (ή οι σχετιζόμενες ενόλες) που προκύπτουν από αλδεΰδες ή κετόνες μπορούν να προστεθούν σε διάφορα ηλεκτρονιόφιλα, όπως π.χ. αλογονοαλκάνια, αλογόνα, συζυγιακά συστήματα, άλλες αλδεΰδες ή κετόνες, σε εστέρες και σε ιμινιακά κατιόντα. 6.2.1 α-αλκυλίωση κετονών H α-αλκυλίωση των κετονών επιτυγχάνεται με την επίδραση στοιχειομετρικής ποσότητας μιας βάσης (π.χ. LDA ή NaH) και τη δημιουργία του αντίστοιχου ενολικού ανιόντος (πρώτο στάδιο). Στο δεύτερο στάδιο (πυρηνόφιλη υποκατάσταση S N 2) γίνεται προσθήκη του αλκυλιωτικού μέσου, Σχήμα 6.2 (δείτε και την παράγραφο 2.2.1). Για να αποφευχθεί η πιθανότητα αλδολικής αντίδρασης ή/και αντίδρασης του αλογοναλκανίου με τη βάση δεν χρησιμοποιούνται βάσεις όπως οι HO και RO. Σχήμα 6.2 α-αλκυλίωση κετονών. Οι μη συμμετρικές α-μονοϋποκατεστημένες κετόνες μπορούν να δώσουν δύο διαφορετικά προϊόντα αλκυλίωσης. Στην πράξη, ανάλογα με τη βάση που χρησιμοποιείται και τη θερμοκρασία, μπορεί να σχηματιστεί εκλεκτικά (τοποεκλεκτικότητα) το ένα από τα δύο, Σχήμα 6.3. Έτσι, η επίδραση μιας παρεμποδισμένης βάσης σε χαμηλή θερμοκρασία (όπως το LDA) δίνει το κινητικά ευνοούμενο ενολικό ανιόν Α (αποπρωτονιώνεται η λιγότερο παρεμποδισμένη α-θέση), ενώ η επίδραση μιας μη παρεμποδισμένης βάσης (όπως το NaH) σε θερμοκρασία δωματίου δίνει το θερμοδυναμικά ευνοούμενο ενολικό ανιόν Β (περισσότερο υποκατεστημένος δεσμός C=C). 2

Σχήμα 6.3 α-αλκυλίωση μη συμμετρικής κετόνης. 6.2.2 α-αλογόνωση αλδεϋδών, κετονών και καρβοξυλικών οξέων Η α-αλογόνωση των αλδεϋδών και των κετονών γίνεται μέσω ενολών (σε όξινο περιβάλλον) ή μέσω ενολικών ανιόντων (σε βασικό περιβάλλον) (δείτε την παράγραφο 4.5.7). Μέσω ενολών γίνεται και η α-αλογόνωση καρβοξυλικών οξέων (δείτε την παράγραφο 4.5.8). 6.2.3 Αντιδράσεις Michael ενολικών ανιόντων αλδεϋδών και κετονών Τα ενολικά ανιόντα που προκύπτουν από αλδεΰδες ή κετόνες μπορούν να προστεθούν σε συζυγιακούς δεσμούς με δέκτες ηλεκτρονίων (αντίδραση Michael), Σχήμα 6.4 (δείτε και την παράγραφο 5.2). Πρακτικά η αντίδραση γίνεται με μια μεγάλη ποικιλία συστημάτων που φέρουν δέκτες ηλεκτρονίων. Σχήμα 6.4 Παράδειγμα αντίδρασης Michael ενολικού ανιόντος κετόνης με συζυγιακή κετόνη. 6.2.4 Σύνθεση σιλυλενολαιθέρων 3

Οι σιλυλενολαιθέρες παρασκευάζονται από μιαν αλδεΰδη ή κετόνη με την επίδραση ενός αλογονοσιλανίου και μιας βάσης, Σχήμα 6.5. Βρίσκουν εφαρμογή κυρίως σε διάφορες αντιδράσεις στις οποίες απαιτείται η χρήση ενός προσχηματισμένου ενολικού παραγώγου (π.χ. δείτε την παράγραφο 6.2.5.1 και την παράγραφο 6.2.5.4). Σχήμα 6.5 Παράδειγμα σύνθεσης σιλυλενολαιθέρα. 6.2.5 Η αλδολική αντίδραση 6.2.5.1 Ο μηχανισμός της αλδολικής αντίδρασης Στην αλδολική αντίδραση (aldol reaction) το ενολικό ανιόν που προκύπτει από την απόσπαση με βάση του α- Η μιας αλδεΰδης ή κετόνης (πυρηνόφιλο) προσβάλλει τον καρβονυλικό C μιας άλλης αλδεΰδης ή κετόνης (ηλεκτρονιόφιλο) για να δώσει μια β-υδροξυ-αλδεΰδη (αλδόλη) ή κετόνη (Α), Σχήμα 6.6. Στην περίπτωση που Υ = Η η Α μπορεί περαιτέρω να αφυδατωθεί, είτε άμεσα είτε με ήπια θέρμανση, δίνοντας μιαν α,βακόρεστη αλδεΰδη ή κετόνη (Β) και η όλη μετατροπή καλείται αλδολική συμπύκνωση (aldol condensation). Σε ό,τι αφορά τη στερεοχημεία του δεσμού C=C αυτή είναι τις περισσότερες φορές trans. Οι βάσεις που χρησιμοποιούνται είναι συνήθως ΗΟ, RO, LDA, LiHMDS, KHMDS. Αρκετά συχνά το ενολικό αντιδραστήριο δημιουργείται χωριστά, πριν την προσθήκη του ηλεκτρονιόφιλου. Σχήμα 6.6 Το γενικό σχήμα μιας αλδολικής αντίδρασης και συμπύκνωσης σε βασικό περιβάλλον. Οι σιλυλενολαιθέρες χρησιμοποιούνται συχνά ως πρόδρομες ενώσεις των ενολικών ανιόντων, αφού δίνουν εύκολα με την επίδραση F το ενολικό ανιόν, Σχήμα 6.7. 4

Σχήμα 6.7 Η χρήση των σιλυλενολαιθέρων σε μιαν αλδολική αντίδραση σε βασικό περιβάλλον. Εναλλακτικά, παρουσία ενός όξινου καταλύτη, γίνεται αρχικά πρωτονίωση του καρβονυλίου και το ηλεκτρονιόφιλο που προκύπτει προσβάλλεται από την ενολική μορφή της άλλης καρβονυλικής ένωσης (στην πράξη μια ηλεκτρονιόφιλη προσβολή από τον δεσμό C=C), Σχήμα 6.8, δείτε και την παράγραφο 6.2.5.4. Σχήμα 6.8 Το γενικό σχήμα μιας αλδολικής αντίδρασης και συμπύκνωσης σε όξινο περιβάλλον. 6.2.5.2 Διερεύνηση της αλδολικής αντίδρασης με βάση τα αντιδρώντα Ανάλογα το είδος των αρχικών αντιδραστηρίων, μπορεί να γίνει διάκριση στις παρακάτω υποπεριπτώσεις: Αντίδραση με ένα είδος αλδεΰδης. Δηλαδή η αλδεΰδη που δημιουργεί το ενολικό ανιόν (πρέπει να έχει α-η) ταυτίζεται με αυτήν που λειτουργεί ως ηλεκτρονιόφιλο. Η αντίδραση ολοκληρώνεται σχεδόν πάντα με επιτυχία μιας και η ισορροπία είναι μετατοπισμένη προς την αλδόλη. Αντίδραση με ένα είδος κετόνης. Δηλαδή η κετόνη που δημιουργεί το ενολικό ανιόν (πρέπει να έχει α-η) ταυτίζεται με αυτήν που λειτουργεί ως ηλεκτρονιόφιλο. Η ισορροπία είναι μετατοπισμένη προς τα αντιδρώντα γι αυτό και απαιτούνται δραστικές συνθήκες ώστε να επιτευχθεί η αντίδραση. Αντίδραση μεταξύ δύο διαφορετικών αλδεϋδών. Εφόσον και οι δύο αλδεΰδες έχουν α-η είναι δυνατόν να σχηματισθούν 4 διαφορετικά προϊόντα αλδολικού τύπου (και κατ επέκταση 4 διαφορετικά προϊόντα συμπύκνωσης), Σχήμα 6.9. Αν όμως μόνο μια από αυτές έχει α-η τότε σχηματίζονται δύο αλδόλες και το κύριο προϊόν είναι το διασταυρούμενο [διασταυρούμενη αλδολική αντίδραση (crossed aldol reaction) ή αντίδραση Claisen-Schmidt (Claisen-Schmidt reaction)]. Αντίδραση μεταξύ μιας αλδεΰδης και μιας κετόνης. Είναι συνήθως επιτυχημένη αντίδραση, η οποία χωρεί μέσω της προσβολής από τον α-c της κετόνης. Η αλδεΰδη μπορεί να έχει ή να μην έχει α-η. Αντίδραση με δύο διαφορετικές κετόνες. Η περίπτωση αυτή δύσκολα οδηγεί σε επιτυχή έκβαση. 5

Σχήμα 6.9 Αλδολική αντίδραση μεταξύ δύο διαφορετικών αλδεϋδών με α-η. Η διασταυρούμενη αλδολική αντίδραση μπορεί να επιτευχθεί με τη μη αντιστρεπτή δημιουργία του ενολικού ανιόντος της μιας αλδεΰδης χωριστά (με την επίδραση π.χ. LDA) και στη συνέχεια τη σταδιακή προσθήκη της άλλης αλδεΰδης, Σχήμα 6.10. Η διαδικασία αυτή καλείται κατευθυνόμενη αλδολική αντίδραση (directed aldol reaction). Σχήμα 6.10 Διαδικασία κατευθυνόμενης αλδολικής αντίδρασης. 6.2.5.3 Διερεύνηση της στερεοεκλεκτικότητας της αλδολικής αντίδρασης Κατά την αλδολική αντίδραση σχηματίζονται δύο νέα στερεογονικά κέντρα. Κατά συνέπεια, προκύπτουν 4 στερεοϊσομερή, από τα οποία τα δύο είναι συν-προϊόντα (Α και Β, εναντιομερή μεταξύ τους) και τα άλλα δύο αντι-προϊόντα (C και D, εναντιομερή μεταξύ τους), π.χ. Σχήμα 6.11. Εκλεκτικότητα, ως προς τον σχηματισμό των συν- ή αντι-ζευγών, είναι δυνατόν να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας ενολικά παράγωγα που έχουν προσυντεθεί. Αυτά είναι συνήθως μεταλλικά ενολικά παράγωγα (π.χ. του Mg, Li και Ti) και σιλυλενολαιθέρες (δείτε την παράγραφο 6.2.4 και την παράγραφο 6.2.5.4) και έχει βρεθεί ότι, ανάλογα τη στερεοχημεία τους (Ζ- ή Ε-), δίνουν κατά προτίμηση τα συν- ή αντι-προϊόντα. Εναντιοεκλεκτικότητα μπορεί επίσης να επιτευχθεί με τη χρήση χειρόμορφων ενολικών παραγώγων. Σχήμα 6.11 Παράδειγμα σχηματισμού στερεοϊσομερών σε μιαν αλδολική αντίδραση. 6.2.5.4 Η αλδολική αντίδραση Mukaiyama 6

Η αλδολική αντίδραση με σιλυλενολαιθέρες και μιαν αλδεΰδη ή κετόνη σε όξινο περιβάλλον καλείται αλδολική αντίδραση Mukaiyama (Mukaiyama aldol reaction). Η αντίδραση καταλύεται από ένα οξύ κατά Lewis (συνήθως TiCl 4 ), Σχήμα 6.12. Στην περίπτωση υποκατεστημένων σιλυλενολαιθέρων όπως ο Α (παράγραφος 6.2.4), τα αντιδρώντα, ο καταλύτης και οι συνθήκες της αντίδρασης μπορούν να καθορίσουν αν θα σχηματιστεί το συν- ή το αντι-προϊόν, ενώ ασύμμετροι καταλύτες οδηγούν σε εναντιοεκλεκτικές συνθέσεις. Σχήμα 6.12 Αλδολική αντίδραση Mukaiyama με μιαν αλδεΰδη. 6.2.5.5 Η ενδομοριακή αλδολική αντίδραση Η αλδολική αντίδραση χωρεί και ενδομοριακά και ευνοείται όταν σχηματίζεται πενταμελής ή εξαμελής δακτύλιος, Σχήμα 6.13. Σχήμα 6.13 Παράδειγμα ενδομοριακής αλδολικής συμπύκνωσης. Μια πολύ χρήσιμη περίπτωση στην οποία λαμβάνει χώρα ενδομοριακή αλδολική αντίδραση είναι η αντίδραση κυκλοποίησης Robinson (Robinson annulation), Σχήμα 6.14. Το πρώτο στάδιο αυτής της αντίδρασης είναι μια προσθήκη τύπου Michael (παράγραφος 6.2.3). Η δικετόνη που προκύπτει (Α) δίνει στη συνέχεια την αλδόλη Β με ενδομοριακή αλδολική αντίδραση. Τέλος, με αφυδάτωση προκύπτει η ακόρεστη κετόνη. 7

Σχήμα 6.14 Παράδειγμα αντίδρασης κυκλοποίησης Robinson. Σε ορισμένα κυκλικά συστήματα (β-υδροξυαλκοόλες) με μεγάλη τάση είναι δυνατή και η αντιστρεπτή πορεία, δηλαδή η διάσπαση ενός δεσμού C-C και η δημιουργία μιας δικαρβονυλικής ένωσης (retro-αλδολική αντίδραση, retro-aldol reaction). 6.2.6 Η α-ακυλίωση κετονών Το ενολικό ανιόν που προκύπτει από μιαν κετόνη μπορεί να προσβάλλει και το καρβονύλιο ενός εστέρα δίνοντας μιαν 1,3-δικετόνη, Σχήμα 6.15 (α-ακυλίωση κετονών). Η αντίδραση αυτή χωρεί χωρίς τη δημιουργία του ενολικού ανιόντος του εστέρα, αφού το α-η του τελευταίου είναι λιγότερο όξινο, ενώ με κατάλληλες πειραματικές συνθήκες είναι δυνατόν να αποφευχθούν περαιτέρω αντιδράσεις του ανιόντος Α. 8

Σχήμα 6.15 Μηχανισμός α-ακυλίωσης κετονών. 6.2.7 Η αντίδραση Mannich Η αντίδραση Mannich (Mannich reaction) είναι μια αντίδραση τριών συστατικών: μια πρωτοταγής ή δευτεροταγής αμίνη, μια μη ενολοποιήσιμη αλδεΰδη (συνήθως φορμαλδεΰδη) και μια ενολοποιήσιμη καρβονυλική ένωση αντιδρούν για να δώσουν μια β-αμινοκαρβονυλική ένωση, Σχήμα 6.16. Η αντίδραση καταλύεται από οξύ (στην πράξη η αμίνη είναι με την πρωτονιωμένη της μορφή). Στο πρώτο στάδιο σχηματίζεται από τη μη ενολοποιήσιμη αλδεΰδη και την αμίνη το ιμινιακό κατιόν Α, το οποίο στη συνέχεια προσβάλλεται από την ενολική μορφή της ενολοποιήσιμης καρβονυλικής ένωσης (Β). 9

Σχήμα 6.16 Μηχανισμός της αντίδρασης Mannich. 6.3 Ενολικά ανιόντα που προέρχονται από εστέρες Στην περίπτωση των ενολικών ανιόντων των εστέρων ισχύει το Σχήμα 6.1 (όπου Υ = Η, αλκυλο- ή αρυλουποκαταστάτης και Χ = αλκυλοξυ- ή αρυλοξυ-ομάδα). Τα ενολικά ανιόντα που προκύπτουν από εστέρες μπορούν να προστεθούν σε διάφορα ηλεκτρονιόφιλα, όπως π.χ. άλλοι εστέρες, αλδεΰδες και κετόνες. 6.3.1 H συμπύκνωση Claisen H συμπύκνωση Claisen (Claisen condensation) χωρεί όταν γίνει επίδραση βάσης σε έναν εστέρα που έχει δύο α-η. 6.3.1.1 Ο μηχανισμός της συμπύκνωσης Claisen Η επίδραση βάσης στον εστέρα έχει ως συνέπεια την απόσπαση του α-η του και τη δημιουργία ενός ενολικού ανιόντος (Α) το οποίο προσβάλλει το καρβονύλιο ενός δεύτερου μορίου εστέρα (σχηματίζεται το τετραεδρικό ενδιάμεσο Β). Στο τελευταίο γίνεται τελικά απόσπαση μιας αλκοξυ-ομάδας και προκύπτει ένας β-κετοεστέρας, Σχήμα 6.17. Ως βάση χρησιμοποιείται το αλκοξυ-ανιόν που αποσπάται από το τετραεδρικό ενδιάμεσο (RO ). Αν χρησιμοποιηθεί άλλο αλκοξυ-ανιόν τότε θα επέλθει μετεστεροποίηση. Άλλη συχνά χρησιμοποιούμενη βάση είναι το LDA, ενώ το ΗΟ δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί γιατί θα υδρολύσει τον αρχικό εστέρα (σαπωνοποίηση). Επιπλέον απαιτείται ισομοριακή ποσότητα της βάσης γιατί αυτή καταναλώνεται κατά τη δημιουργία του πολύ σταθεροποιημένου ανιόντος C. Στην πράξη η δημιουργία του C είναι και ο λόγος που αυτή η αντιστρεπτή αντίδραση χωρεί με επιτυχία (π.χ. εστέρες με ένα μόνο α-η δεν δίνουν την αντίδραση). 10

Σχήμα 6.17 Ο μηχανισμός της συμπύκνωσης Claisen. Όταν χρησιμοποιούνται δύο διαφορετικοί εστέρες θα πρέπει, για να είναι επιτυχής η αντίδραση (διασταυρούμενη συμπύκνωση Claisen, crossed Claisen condensation), είτε ο ένας να μην έχει α-η είτε να γίνει κατεργασία αρχικά ενός εκ των εστέρων με μιαν ισχυρή βάση, ώστε να δημιουργηθεί το ενολικό ανιόν του και στη συνέχεια να προστεθεί ο άλλος εστέρας (όπως αναφέρθηκε και στην περίπτωση της αλδολικής αντίδρασης, Σχήμα 6.10). 6.3.1.2 Η κυκλοποίηση Dieckmann Η ενδομοριακή εκδοχή της συμπύκνωσης Claisen καλείται κυκλοποίηση Dieckmann (Dieckmann cyclization) και χωρεί με διεστέρες, Σχήμα 6.18. Σχήμα 6.18 Κυκλοποίηση Dieckmann. 6.3.2 Αντίδραση ενολικών ανιόντων εστέρων με αλδεΰδες ή κετόνες H πυρηνόφιλη προσβολή ενολικών ανιόντων εστέρων σε αλδεΰδες και κετόνες δίνει β-υδροξυεστέρες, Σχήμα 6.19. Η αντίδραση αυτή απαιτεί συνήθως ισχυρότερες βάσεις από ό,τι η αλδολική αντίδραση (π.χ. LDA). 11

Σχήμα 6.19 Αντίδραση ενολικού ανιόντος εστέρα με κετόνη. Χαρακτηριστική περίπτωση τέτοιας αντίδρασης αποτελεί η αντίδραση του ενολικού ανιόντος ενός διεστέρα του ηλεκτρικού οξέος με αλδεΰδες και κετόνες, Σχήμα 6.20, η οποία οδηγεί σε ολεφινοποίηση ενός εκ των α-c του εστέρα. Η αντίδραση αυτή καλείται συμπύκνωση Stobbe (Stobbe condensation) και έχει βρεθεί ότι χωρεί μέσω του λακτονικού παραγώγου Α. Σχήμα 6.20 Συμπύκνωση Stobbe. 6.3.3 Η αντίδραση ενολικών ανιόντων α-αλογονοεστέρων με αλδεΰδες ή κετόνες Οι α-αλογονοεστέρες δίνουν με αλδεΰδες ή κετόνες παρουσία βάσης α,β-εποξυ-εστέρες, Σχήμα 6.21. Η αντίδραση καλείται αντίδραση Darzens (Darzens reaction) και γίνεται μέσω του αρχικά σχηματιζόμενου αλκοξείδιου (Α), το οποίο κυκλοποιείται στο τελικό εποξείδιο (ενδομοριακή S N 2 προσβολή). Στην περίπτωση που το ηλεκτρονιόφιλο είναι μια αλδεΰδη, η προσθήκη της ενόλης σε αυτήν μπορεί να δώσει τόσο το συνόσο και το αντι-ενδιάμεσο Α (R 4 = H) και κατ επέκταση να οδηγήσει, αντίστοιχα, στο cis- και transεποξείδιο. Συνήθως σχηματίζεται μίγμα, με το δεύτερο να είναι το κύριο προϊόν. 12

Σχήμα 6.21 Αντίδραση Darzens. Η πυρηνόφιλη προσβολή μιας οργανοψευδαργυρικής ένωσης που προκύπτει από έναν α- αλογονοεστέρα σε μιαν αλδεΰδη ή κετόνη δίνει έναν β-υδροξυεστέρα, Σχήμα 6.22. Η μετατροπή αυτή καλείται αντίδραση Reformatsky (Reformatsky reaction) και προσομοιάζει με την αντίδραση προσθήκης οργανομαγνησιακών ενώσεων σε αλδεΰδες και κετόνες. Εκτός του Zn, έχουν χρησιμοποιηθεί και άλλα μέταλλα, ενώ σε μερικές περιπτώσεις ενδέχεται ο σχηματισμός του β-υδροξυεστέρα να συνοδεύεται από αφυδάτωση προς τον αντίστοιχο α,β-ακόρεστο εστέρα. Σχήμα 6.22 Μηχανισμός της αντίδρασης Reformatsky. 6.4 Ενολικά ανιόντα που προέρχονται από 1,3-δικαρβονυλικές ενώσεις Στην περίπτωση των ενολικών ανιόντων των 1,3-δικαρβονυλικών ενώσεων ισχύει το Σχήμα 6.1 (όπου Υ = COR ή COOR και Χ = R ή OR). Τα 2-Η μιας 1,3-δικαρβονυλικής ένωσης είναι περισσότερο όξινα από αυτά μιας απλής καρβονυλικής ένωσης (ενδεικτικά αναφέρεται πως ο pk a της ακεταλδεΰδης είναι 16,7 και της 2,4- πεντανοδιόνης 9). Τα ενολικά ανιόντα που προκύπτουν από 1,3-δικαρβονυλικές ενώσεις μπορούν να προστεθούν σε διάφορα ηλεκτρονιόφιλα, όπως π.χ. αλογονοαλκάνια, συζυγιακά συστήματα, αλδεΰδες και κετόνες. 6.4.1 Αλκυλίωση 1,3-δικαρβονυλικών ενώσεων 13

H αλκυλίωση (στη θέση 2) μπορεί να γίνει σε β-δικετόνες, β-διεστέρες και β-κετο-εστέρες, Σχήμα 6.23. Σχήμα 6.23 Γενικό σχήμα αλκυλίωσης 1,3-δικαρβονυλικών ενώσεων. Χαρακτηριστικές περιπτώσεις τέτοιων αντιδράσεων είναι η ακετοξική σύνθεση (acetoacetic synthesis), Σχήμα 6.24 και η μηλονική σύνθεση (malonic synthesis), Σχήμα 6.25. Το ενδιαφέρον των αντιδράσεων αυτών εντοπίζεται στο γεγονός ότι το αρχικά σχηματιζόμενο αλκυλιωμένο προϊόν (Α) μπορεί να αλκυλιωθεί περαιτέρω με το ίδιο ή άλλο ηλεκτρονιόφιλο προς το Β. Επιπλέον, σαπωνοποίηση ακολουθούμενη από αποκαρβοξυλίωση των Α και Β δίνει τις αντίστοιχες μεθυλο-κετόνες (Σχήμα 6.24) ή αλκυλο-υποκατεστημένα παράγωγα του οξικού οξέος (Σχήμα 6.25). Σχήμα 6.24 Ακετοξική σύνθεση. 14

Σχήμα 6.25 Μηλονική σύνθεση. 6.4.2 Αντιδράσεις Michael 1,3-δικαρβονυλικών ενώσεων Τα ενολικά ανιόντα που προκύπτουν από 1,3-δικαρβονυλικές ενώσεις μπορούν να προστεθούν σε συζυγιακούς δεσμούς με δέκτες ηλεκτρονίων (αντίδραση Michael), Σχήμα 6.26, όπως και στην περίπτωση των ενολικών ανιόντων αλδεϋδών και κετονών (παράγραφος 6.2.3). Σχήμα 6.26 Παράδειγμα αντίδρασης Michael ενολικού ανιόντος κετόνης με συζυγιακή κετόνη. Οι 1,3-δικαρβονυλικές ενώσες δίνουν, όπως και οι αλδεΰδες/κετόνες (παράγραφος 6.2.5.5), την κυκλοποίηση Robinson. 6.4.3 Η αντίδραση Knoevenagel Η αντίδραση Knoevenagel (Knoevenagel reaction) είναι αντίδραση συμπύκνωσης μεταξύ μιας 1,3- δικαρβονυλικής ένωσης και μιας αλδεΰδης ή κετόνης, Σχήμα 27. Το ενολικό ανιόν της 1,3-δικαρβονυλικής ένωσης (A) προσβάλλει το καρβονύλιο της αλδεΰδης ή κετόνης (η αντίδραση χωρεί καλύτερα όταν η τελευταία δεν έχει α-η). Η ενδιάμεση αλκοόλη C στη συνέχεια αφυδατώνεται προς το αλκενυλο-παράγωγο D. Η αντίδραση χωρεί με την επίδραση καταλυτικής ποσότητας σχετικά ήπιων βάσεων (π.χ. πυρρολιδίνη, πιπεριδίνη). Εκτός από τις 1,3-δικαρβονυλικές ενώσεις την αντίδραση δίνουν και άλλες ενώσεις που φέρουν δέκτες ηλεκτρονίων σε 1,3-θέση. 15

Σχήμα 6.27 Παράδειγμα αντίδρασης Knoevenagel με κετόνη. Εκτός από τον παραπάνω μηχανισμό έχει προταθεί και ένας μηχανισμός που περιλαμβάνει αρχικά τον σχηματισμό του ιμινιακού κατιόντος Ε, δηλαδή λαμβάνει χώρα οργανοκατάλυση από τη χρησιμοποιούμενη βάση, Σχήμα 6.28. Ο εναλλακτικός αυτός μηχανισμός εξηγεί γιατί τριτοταγείς αμίνες δεν δίνουν με μεγάλη επιτυχία την αντίδραση (δεν μπορούν να σχηματίσουν το ενδιάμεσο Ε). Σχήμα 6.28 Εναλλακτικός μηχανισμός της αντίδρασης Knoevenagel. 6.5 Η αντίδραση Perkin Οι αρωματικές αλδεΰδες αντιδρούν ως ηλεκτρονιόφιλα με το ενολικό ανιόν που προκύπτει από έναν ανυδρίτη για να δώσουν μέσω ενός πολύπλοκου μηχανισμού α,β-ακόρεστα οξέα, Σχήμα 6.29 (αντίδραση Perkin). Πρόκειται ουσιαστικά για μιαν αντίδραση ολεφινοποίησης της αλδεΰδης. 16

Σχήμα 6.29 Μηχανισμός της αντίδρασης Perkin. 6.6 Σταθεροποιημένα υλίδια P Τα σταθεροποιημένα υλίδια του P οφείλουν τη σταθερότητά τους στη δομή συντονισμού ενολικού ανιόντος. Η σταθεροποίηση των υλιδίων αυτών μπορεί να οφείλεται στην παρουσία, μεταξύ άλλων, μιας καρβονυλικής ομάδας στην α-θέση του καρβανιοντικού C. Όπως αναφέρθηκε στην παράγραφο 5.4.2.9, τα υλίδια αυτά δίνουν αντιδράσεις ολεφινοποίησης με αλδεΰδες και κετόνες (αντιδράσεις Wittig, Wittig-Horner, Peterson). 6.7 Αντιδράσεις εναμινών 17

Σχετιζόμενες με τις αντιδράσεις ενολών και ενολικών ανιόντων είναι και οι αντιδράσεις εναμινών που αναφέρθηκαν στην παράγραφο 4.5.10. 6.8 Ανασκόπηση των αντιδράσεων μέσω ενολών και ενολικών ανιόντων Στον Πίνακα 6.1 και στον Πίνακα 6.2 γίνεται συνοπτική περιγραφή των αντιδράσεων ενολών και ενολικών ανιόντων. Πίνακας 6.1 Σύνοψη των αντιδράσεων μέσω ενόλης ή ενολικού ανιόντος αλδεϋδών, κετονών και εστέρων. 18

Πίνακας 6.2 Σύνοψη των αντιδράσεων μέσω ενόλης ή ενολικού ανιόντος 1,3-δικαρβονυλικών ενώσεων και άλλων περιπτώσεων. Βιβλιογραφία/Αναφορές [1] Ν. Ε. Αλεξάνδρου, Γενική Οργανική Χημεία: Δομή-Φάσματα-Μηχανισμοί, Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Εκδόσεις Ζήτη, 1985, Τεύχος Α. [2] A. Βάρβογλης, Χημεία Οργανικών Ενώσεων, Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Παρατηρητής, 1986. [3] R. B. Grossman, The Art of Writing Reasonable Organic Reaction Mechanisms, New York, USA: Springer, 1999. [4] W.C. Groutas, Organic Reaction Mechanisms, New York, USA: Wiley, 2000. [5] M. G. Moloney, Reaction Mechanisms at a Glance, Oxford, UK: Blackwell Science, 2000. [6] Μ. Στρατάκης, Οργανική Χημεία, Πάτρα, Ελλάς: Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, 2000, Τόμος Α. [7] Δ. Παπαϊωάννου, Οργανική Χημεία, Πάτρα, Ελλάς: Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, 2000, Τόμος Β. [8] Μ. Β. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5 th Ed., John Wiley & Sons, Inc., 2001. 19

[9] J. McMurry, Οργανική Χημεία, (Μετάφραση Α. Βάρβογλης, Μ. Ορφανόπουλος, Ι. Σμόνου, Μ. Στρατάκης), Ηράκλειο, Ελλάς: Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης, 2012. [10] P. Vollhardt, N. Schore, Οργανική Χημεία: Δομή και Λειτουργικότητα (Μετάφραση: Ε. Μαλαμίδου, Ν. Ρόδιος, Σ. Σπυρούδης), Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Εκδόσεις Αφοί Κυριακίδη, 2012, Τόμοι Α και Β. [11] Θ. Μαυρομούστακος, Θ. Τσέλιος, Κ. Παπακωνσταντίνου, Θεμελιώδεις Αρχές Οργανικής Χημείας, Αθήνα, Ελλάς, Εκδόσεις Συμμετρία, 2014. Κριτήρια αξιολόγησης Κριτήριο αξιολόγησης 1 Κριτήριο αξιολόγησης 2 Κριτήριο αξιολόγησης 3 Κριτήριο αξιολόγησης 4 Κριτήριο αξιολόγησης 5 Κριτήριο αξιολόγησης 6 Κριτήριο αξιολόγησης 7 Κριτήριο αξιολόγησης 8 20