Παρενέργειες και σημαντικές αλληλεπιδράσεις στατινών: Τι πρέπει να προσέχουμε. Δημήτριος Τσιαχρής Καρδιολόγος Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ιπποκράτειο ΓΝΑ
Established role of statins Οι στατίνες είναι τα πιο καλά μελετημένα φάρμακα καρδιαγγειακής πρόληψης. Μεγάλος αριθμός κλινικών μελετών έχουν αναδείξει ότι οι στατίνες μειώνουν σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα στην πρωτογένη και δευτερογενή πρόληψη. Επιβραδύνουν επίσης την πρόοδο της αθηρωσκλήρωσης ή συμβάλλουν στην αναστροφή της Eur Heart J 2011;32:1769 1818.
Effects of different classes of lipid lowering drugs on serum lipids Drug class Bile acid sequestrants Serum LDL cholesterol Serum HDL cholesterol Serum triglycerides 15 to 30 % 0 to slight increase No change* Nicotinic acid 10 to 25 % 15 to 35 % 25 to 30 % HMG CoA reductase inhibitors 20 to 60 % 5 to 10 % 10 to 33 % Gemfibrozil 10 to 15 % 5 to 20 % 35 to 50 % Fenofibrate (micronized form) 6 to 20 % 5 to 20 % 41 to 53 % Cholesterol absorption inhibitors 17 % 1 % 7 to 8 % Neomycin 20 to 25 % No change No change Omega 3 fatty acids 4 to 49 % 5 to 9 % 23 to 45 %
Οι στατίνες είναι τα πιο αποτελεσματικά φαρμακα σε ότι αφορά στην ελάττωση της LDL, με αναφερόμενες μειώσεις μεταξύ 20 και 63% ανάλογα με την στατίνη και τη δοσολογία που χορηγείται
Mechanism of action Inhibition of HMG CoA reductase reduces intracellular cholesterol levels Protease activation cleaves sterol regulatory elementbinding proteins (SREBPs) from the endoplasmic reticulum. The SREBPs translocate to the nucleus and upregulate LDL receptor gene expression Increases receptor-mediated endocytosis of LDL and thus lowers serum LDL. Inhibition of HMG CoA reductase reduces intracellular levels of isoprenoids, which are intermediates in cholesterol biosynthesis. J Am Coll Cardiol 2000;35:1 10
Mechanism of action Εκτός όμως από την υπολιπιδαιμική δράση, η χρήση των στατινών οδηγεί στη μείωση της σύνθεσης αρκετών μη στεροειδών ισοπρενοειδών μορίων (π.χ. δολιχόλες, ουμπικινόνη, ισοπεντενυλαδενοσίνη) τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο σε κυτταρικές λειτουργίες. Στο γεγονός αυτό αποδίδονται οι περισσότερες πλειοτροπικές δράσεις των στατινών (μείωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, μείωση του οξειδωτικού stress, αναστολή φλεγμονωδών αποκρίσεων, σταθεροποίηση των αθηρωματικών πλακών, αναστολή θρομβωτικών αποκρίσεων και τροποποίηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων), οι οποίες συμβάλλουν στην προστασία των αγγείων.
Properties of statins Variable Atorva Fluva Lova Prava Rosuva Simva Elimination halflife, hours 15 to 30 0.5 to 2.3 2.9 1.3 to 2.8 19 2 to 3 Bioavailability, % 12 19 to 29 5 18 20 5 Protein binding, % 80 to 90 >99 >95 43 to 55 88 94 to 98 Solubility Lipophilic Lipophilic Lipophilic Hydrophilic Hydrophilic Lipophilic Cytochrome 450 metabolism and lsozyme 3A4 2C9 3A4 - Limited 2C9 3A4, 3A5 Active metabolites Yes No Yes No No Yes Effect of food on absorption of drug None Negligible Increased absorption Decreased absorption None None Optimal time of administration Anytime IR: evening (or morning and evening if x2 ) XR: anytime IR: evening (or morning + evening if x2 ) XR: anytime Anytime Anytime Evening Renal excretion of absorbed dose, % 2 <6 10 20 10 13
Προβληματισμοί Στο πλαίσιο της συχνής χρήσης τους, δύο πολύ σημαντικά θέματα που απασχολούν στην καθημερινή κλινική πράξη τους θεράποντες ιατρούς αποτελούν 1. η δυσανεξία στις στατίνες, καθώς και 2. οι ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από τις αλληλεπιδράσεις των στατινών με συγχορηγούμενα φάρμακα
Statins: metabolism Variable Atorva Fluva Lova Prava Rosuva Simva Solubility Lipophilic Lipophilic Lipophilic Hydrophilic Hydrophilic Lipophilic Cytochrome 450 metabolism and lsozyme 3A4 2C9 3A4 - Limited 2C9 3A4, 3A5 Active metabolites Yes No Yes No No Yes Renal excretion of absorbed dose, % 2 <6 10 20 10 13 Οι στατίνες μεταβολίζονται στο P450 (CYP) στο ήπαρ. Το ισοένζυμο CYP3A4 είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της λοβαστατίνης, της σιμβαστατίνης και 20% της ατορβαστατίνης. Το ισοένζυμο CYP2C9 μεταβολίζει τη φλουβα και το 10% της ροσουβα, ενώ η πραβαστατίνη δεν μεταβολίζεται ουσιωδώς από το CYP σύστημα. Η βιοδιαθεσιμότητα των στατινών επηρεάζεται από την P-γλυκοπρωτείνη η οποία αποτελεί ένα όχημα μεταφοράς φαρμάκων στο λεπτό έντερο. Eur Heart J 2011;32:1769 1818.
Clin Pharmacokinet 2002; 41 (5): 343-370
Αλληλεπιδράσεις στατινών Ο μηχανισμός με τον οποίον επέρχονται οι αλληλεπιδράσεις εμπλέκει το cytochrome P-450, οπότε είναι εύκολο να προβλέψουμε με ποια φάρμακα αλληλεπιδρούν. Είναι δύσκολο να προβλέψουμε την πιθανότητα αλληλεπίδρασης λόγω ιδιοσυγκρασιακών διαφορών στα αυξημένα επίπεδα στατινών. Οι αλλαγές στα επίπεδα των στατινών παρουσιάζουν έως και 10-πλάσια διακύμανση μεταξύ ασθενών για τον ίδιο συνδυασμό Am J Cardiol 2006;97[suppl]:27C 31C
Αλληλεπιδράσεις στατινών o Πλην της αναστολής του P-450, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορούν να συμβούν μέσω αναστολής του μεταβολισμού από τα εντερικά ισοένζυμα P- 450, εμποδίζοντας της μεταφορά της P-glycoprotein (PGP) από το εντερικό τοίχωμα. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:27C 31C
Atazanavir Boceprevir Chloramphenicol Clarithromycin Cobicistat containing coformulations Conivaptan Darunavir Delavirdine Fosamprenavir Imatinib Indinavir Isoniazid Cytochrome P450 3A4 Strong inhibitors Itraconazole Ketoconazole Lopinavir Nefazodone Nelfinavir Nicardipine Posaconazole Ritonavir and ritonavir containing coformulations Saquinavir Telaprevir Telithromycin Voriconazole Top 100 drug interactions: guide to patient management, 13th ed, H&H Publications, 2013.
Abiraterone Amiodarone Aprepitant Bicalutamide Cimetidine Ciprofloxacin Clotrimazole Crizotinib Cyclosporine Desipramine Diltiazem Danazol Dasatinib Dronedarone Efavirenz Erythromycin Moderate inhibitors Fluconazole Fosaprepitant Grapefruit juice Haloperidol Lapatinib Metronidazole Miconazole Mifepristone Norfloxacin Quinupristin-dalfopristin Sertraline Sitaxsentan Tamoxifen Tetracycline Verapamil Zafirlukast
Strong inducers Aminoglutethimide Armodafinil* Bexarotene* Bosentan Carbamazepine Dexamethasone Efavirenz Enzalutamide Etravirine Fosphenytoin Griseofulvin Mitotane Modafinil Nafcillin Nevirapine Oxcarbazepine Pentobarbital Phenobarbital Phenytoin Primidone Rifabutin Rifampin (rifampicin) Rifapentine St. John's wort Vemurafenib Top 100 drug interactions: guide to patient management, 13th ed, H&H Publications, 2013.
Παρενέργειες στατινών Παρά την ευρεία γνώση των παρενεργείων αυτής της ομάδας φαρμάκων στην ιατρική και όχι μόνο κοινότητα, αποτελεί γεγονός ότι οι στατίνες συνοδεύονται στην πραγματικότητα από τον μικρότερο ποσοστό παρενεργειών σε σχέση με τα υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Έχει αναφερθεί ότι οι λιπόφιλες στατίνες (σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, ατορβαστατίνη και φλουβαστατίνη) παρουσιάζουν περισσότερες παρενέργειες σε σύγκριση με τις υδρόφιλες στατίνες (πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη), αν και η φλουβαστατίνη παρουσιάζει το μικρότερο ποσοστό μυοπάθειας. Am J Med 2004;116:408
Παρενέργειες στατινών Ενώ στις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, οι στατίνες εμφανίζουν μόνο ήπια αύξηση των παρενεργειών σε σχέση με το placebo, καθώς και παρόμοια επίπτωση διακοπής του φαρμάκου, στην κλινική πράξη είναι αποδεκτό ότι οι παρενέργειες είναι σχετικά πιο συχνές και συνδέονται ακόμα και με διακοπή της αγωγής. Η διαφοροποίηση αυτή μεταξύ κλινικών μελετών και κλινικής πράξης αποδίδεται στα κριτήρια επιλογής των ασθενών στις κλινικές μελέτες.
Ηπατική δυσλειτουργία Ποσοστό επίμονης αύξησης των αμινοτρανσφερασών της τάξεως μεταξύ 0.5-3% στους ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες. 1. Κυρίως στους 3 πρώτους μήνες της θεραπείας 2. Δοσοεξαρτώμενη Σοβαρή ηπατική δυσπραγία παρατηρείται σε συχνότητα όχι μεγαλύτερη από ότι στον γενικό πληθυσμό Am J Cardiol 2006; 97:77
Μια μετα-ανάλυση 35 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών ανέδειξε αυξημένο κίνδυνο αύξησης των αμινοτρανσφερασών με τη χρήση των στατίνων έναντι του placebo με επίπτωση μόνο 4.2 περιπτώσεις ανά 1000 ασθενείς. Circulation 2006; 114:2788
Συστάσεις Βάσει αυτών, το FDA το 2012 έχει προτείνει έλεγχο ηπατικών ενζύμων μόνο προ της χορήγησης στατινών και επανέλεγχο μόνο κατόπιν κλινικών ενδείξεων. Στην περίπτωση δε που παρατηρείται 3πλάσια τουλάχιστον αύξηση της ALT σε διπλές μετρήσεις, συνιστάται είτε μείωση της δοσολογίας είτε χορήγηση άλλης στατίνης, κατά προτίμηση πραβαστατίνης. Circulation 2006; 114:2788
Eur Heart J 2011;32:1769 1818.
Μυοπάθεια Η ανάπτυξη μυοπάθειας αποτελεί άλλο ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα που συνοδεύει τη χορήγηση των στατινών. 1. Μυαλγίες μπορεί να εμφανιστούν στο 2-10% των ασθενών 2. Μυοσίτιδα στο 0.5% και 3. Ραβδομυόλυση σε ποσοστό <0.1% (όσο και στον γενικό πληθύσμό)
Μεγάλο εύρος μυοπάθειας από ήπιες μυαλγίες μέχρι έντονη δυσκινησία με μεγάλη συνοδό αύξηση της CK. Οι μυαλγίες εμφανίζονται ακόμα και χωρίς την αύξηση CK, εβδομάδες έως και μήνες μετά την έναρξη θεραπείας και υπαναχωρούν εντός ημερών μετά την διακοπή της χορήγησής τους. Πρέπει να είναι ενήμεροι οι ασθενείς για την έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων και πρέπει να συνεκτιμάται η βαρύτητά τους Circulation 2004;109:III-50-III-57
Proposed definitions for statin-related issues from muscle expert panel Myopathy Symptomatic myopathy Asymptomatic myopathy Clinically important rhabdomyolysis General term for all statin-related muscle problems Signs and symptoms referable to skeletal muscle, including myalgias (muscle pain), weakness (subjective or objective), and cramps CK elevations without objective weakness or subjective complaints Any evidence of muscle cell destruction or enzyme leakage felt to be causally related to a change in renal function Levels of CK elevation (whether asymptomatic myopathy or clinically important rhabdomyolysis) Mild CK increase Moderate CK increase Marked CK increase CK above the ULN but <10 times ULN CK 10 times ULN but <50 times ULN CK 50 times ULN Am J Cardiol 2006; 97:69C.
Mυοπάθεια και συννοσηρότητες Ο κίνδυνος μυοπάθειας αυξάνεται στις περιπτώσεις ασθενών με οξεία ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, αποφρακτική νόσο των χοληφόρων και υποθυρεοειδισμό. Επειδή ακριβώς ο υποθυρεοειδισμός αποτελεί δυνητικά αιτία δυσλιπιδαιμίας, συνιστάται ο έλεγχος με TSH προ της έναρξης θεραπείας με στατίνες με σκοπό την πρόληψη της μυοπάθειας.
Factors increasing the likelihood of side effects with statins. advanced age, small body size, female gender, renal and hepatic dysfunction, perioperative periods, hypothyroidism, multisystem disease, alcohol abuse Eur Heart J 2011;32:1769 1818.
Μυοπάθεια Πρέπει επίσης να γνωρίζουμε ότι σε κάθε περίπτωση η αύξηση CK >10 φορές σε σχέση με τα φυσιολογικά επίπεδα αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνη ακόμα και εάν δεν υπάρχουν συνοδά συμπτώματα (μυαλγίες).
Eναλλακτική θεραπεία Η πραβαστατίνη και η φλουβαστατίνη είναι οι στατίνες που εμφανίζουν πιο σπάνια μυοπάθεια σε σχέση με τις άλλες στατίνες και δύνανται να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτική θεραπεία μετά την αποδρομή μυοπάθειας που προκλήθηκε από κάποια άλλη στατίνη.
Eναλλακτική θεραπεία o Η πιθανότητα επαναπρόκλσησης με σκοπό την επιβεβαίωση της αιτίας των μυλαγίων πρέπει να συζητάται με τον ασθενή, όπως επίσης η μειώση δόσης, η αλλαγή αγωγής. o Η atorvastatin και η rosuvastatin δύνανται να χορηγούνται σε διακεκομένες μέρες, εφόσον επιθυμούμε τη χορήγησή τους. Eur Heart J 2011;32:1769 1818. Circulation 2004;109:III-50-III-57
Eur Heart J 2011;32:1769 1818.
Παρενέργειες στατινών Όσον αφορά στις υπόλοιπες παρενέργειες των στατινών, καλό είναι να έχουμε υπόψιν μας την περίπτωση πρωτεϊνουρίας λόγω σωληναριακής βλάβης, η οποία βέβαια αποτελεί καλοήθη σχετικά κατάσταση και παρατηρείται συχνότερα με τη χορήγηση σιμβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης.
Παρενέργειες στατινών Μεγάλος αλλά σε μεγάλο βαθμό αστήριχτος θόρυβος στην βιβλιογραφία έχει ανακύψει από αναφορές σχετικά με διαταραχές συμπεριφόρας και μνήμης που συνοδεύουν την θεραπεία με στατίνες. Έφοσον υπάρχουν στοιχεία που ενοχοποιούν τη χορήγηση στατινών με διαταραχές μνήμης, συνιστάται η χρήση υδρόφιλων στατινών (πραβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης).
Παρενέργειες στατινών ä Τέλος, θεωρείται αποδεδειγμένη η συσχέτιση νεοεμφάνισης διαβήτη με τη χορήγηση στατινών αν και σε καμία περίπτωση το όφελος από την καρδιαγεγιακή προστασία δεν ισοσκελίζεται από τον καρδιαγγειακό κίνδυνο που συνοδεύει τις νέες περιπτώσεις διαβήτη.
Παρενέργειες στατινών - καρκίνος Σε μετανάλυση 26 πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων μελετών όπου συμμετείχαν 170.000 άτομα, η θεραπεία με στατίνες δεν συσχετίσθηκε με αυξημένη επίπτωση ή θνητότητα από καρκίνο
Conclusions o Statins are widely used drugs worldwide. o They are the most studied drugs in CV prevention. o Not all statins are the same. o Clinically important interactions could result with statins metabolized by CYP3A4 pathway. o Strong inducers the above CYP may increase serum levels of certain statins.
Conclusions o Myopathy and liver injury are the most common adverse effects of statins with the former being the most troublesome. o Both conditions may develop either during statins monotherapy or after administation of certain drug combinations.
Ευχαριστώ