γιατί είναι σημαντική η πρόβλεψη της προεκλαμψίας

Για προεκλαμψία ια πρόωρο το ετό Για τοκετό Παν. Δ. Αναστασόπουλος

γιατί είναι σημαντική η πρόβλεψη της προεκλαμψίας Σοβαρή επιπλοκή: στη διάρκεια της κύησης, περιγεννητικά καθώς και στη νεογνική & βρεφική περίοδο Συχνότητα: 2-5% των κυήσεων Μακροπρόθεσμες συνέπειες: Γυναίκες με προεκλαμψία: 2-8 φορές αύξηση η του κινδύνου για καρδιαγγειακές επιπλοκές & ΣΔ για τα επόμενα 20 χρόνια (Ray et al, 2005) Νεογέννητα με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης: 2-8 φορές αυξημένο κίνδυνο για υπέρταση, καρδιαγγειακά νοσήματα, ΣΔ, νεφρική νόσο στην ενήλικο ζωή (Barker 2006; Gluckman et al, 2008) δεν υπάρχει δυνατότητα αποτρεπτικών παρεμβάσεων: η αναγνώριση των κλινικών εκδηλώσεων αργά στο 2ο τρίμηνο απουσία επιτυχούς θεραπευτικής αγωγής (ασπιρίνη?) η έγκαιρη διάγνωση: μπορεί να βελτιώσει το περιγεννητικό αποτέλεσμα & να αποτρέψει ή να περιορίσει την εμφάνιση των πλέον δυσμενών επιπτώσεων (μητρική & νεογνική νοσηρότητα & θνητότητα

Προεκλαμψία Γενικότητες Affects about 2% of pregnancies and is a major cause of perinatal and maternal morbidity and mortality Early PE (requiring delivery before 34 weeks) rather than late PE is associated with an increased risk of perinatal mortality and morbidity and both short-termterm and long-term maternal complications Ο υποκείμενος μηχανισμός της προεκλαμψίας είναι η παθολογική πλακουντοποίηση (παθολογική διείσδυση της τροφοβλάστης) όπως έχει δειχθεί από μελέτες: - ανώμαλη ροή στις μητριαίες αρτηρίες & - μεταβολές στη μητρική κυκλοφορία παραγόντων που παράγονται στον πλακούντα Ο υποκείμενος μηχανισμός της προεκλαμψίας είναι η παθολογική πλακουντοποίηση (παθολογική θ λ ή διείσδυση δ της τροφοβλάστης) όπως έχει δειχθεί από μελέτες: - ανώμαλη ροή στις μητριαίες αρτηρίες & - μεταβολές στη μητρική κυκλοφορία παραγόντων που παράγονται στον πλακούντα

PAPP-AA insulin-like growth factor protease Μειωμένα επίπεδα: αυξημένη δράση IGFBPs & ελαττωμένη ευεργετική δράση IGF-I στην διείσδυση της τροφοβλάστης & την εμβρυική ανάπτυξη (Bale & Conover 2005) πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ελαττωμένα επίπεδα PAPP-A στο 1ο τρίμηνο σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου για: προεκλαμψία, SGA, IUGR, πρόωρο τοκετό (Dugoff et al, 2004; Spencer et al, 2005; Pihl et al, 2008; Goetzinger et al, 2009) χαμηλές συγκεντρώσεις στο 20% εγκύων με early-pe (<34 wks) & 7% εγκύων με late-pe (>34 wks) (Poon et al, 2009) 8-23% εγκύων με PE είχαν τιμές <5η ΕΘ (Smith et al, 2002; Dugoff et al, 2004; Spencer et al 2005 & 2008) επηρεάζεται σημαντικά από παράγοντες όπως χαρακτηριστικά μητέρας, προηγούμενο ιστορικό προεκλαμψίας (Spencer et al, 2008) περιορισμένη αξία ως μεμονωμένος δείκτης καλύτερη προβλεπτική αξία IUGR κυήσεις??

βιοχημικοί δείκτες πρόβλεψης προεκλαμψίας

Προεκλαμψία Προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) The patient-specific risk of developing PE can be predicted by a combination of factors in: the maternal history, high body mass index and prior or family history of PE, and -the following measurements taken at 11-13 weeks: maternal blood pressure uterine artery pulsatility index (PI) maternal serum level of PAPP-A maternal serum level of PLGF

Η προβλεπτική αξία Doppler μελέτης των μητριαίων αρτηριών στο β τρίμηνο Ταχύτητα ροής: δείκτες υψηλών αντιστάσεων (PI, RI, S/D) Κυματομορφή: εγκοπή (early diastolic notch) Πρόβλεψη προεκλαμψίας - Ευαισθησία: 60% - θετική προγνωστική αξία: 40% (Conde-Agudelo et al, 2000; Chien et al, 2000; Yu et al, 2003; Goffinet et al, 2001; Subtil et al, 2003) - η χορήγηση ασπιρίνης δεν είχε είχε καμιά επίπτωση στην έκβαση των κυήσεων (Chien et al, 2000; Baumann et al, 2007)

πρόβλεψη προεκλαμψίας Doppler μητριαίων αρτηριών & βιοχημικοί δείκτες στη διάρκεια του α τριμήνου PP-13 + pulsatility index μητριαίων αρτηριών δείκτης Detection rate (%) FPR (%) PP 13 90 12 PI uterine arteries 90 31 combination 90 9 Εκδήλωση πρώιμης προεκλαμψίας (τοκετός < 34 η εβδομάδα) Nicolaides et al, 2006

Combination screening g( (1) reference Poon et al (2009) Poon et al (2009) Leal et al (2009) Gest. age (wks) Screening test studied 11-13 MF, MAP, UtA- PI, PlGF, PAPP-A 11-14 History, PAPP-A, UtA-PI 11-13 MF, UtA-PI, TNFR1 Best combination MF, MAP, UtA- PI, PlGF, PAPP- A History, UtA-PI Outcome measure DR for 5% FPR DR for 10% FPR Early PE 93.1 NS Late PE, GH, all PE 35.7, 18.3, 35.3 NS, NS, 47.4 MF, UtA-PI, PE+SGA 32 54.7 Poon et al (2008) 11-14 History, UtA-PI, PlGF, PAPP-A History, PlGF, PAPP-A SGA 26.7 36.8 Akolekar et 11-13 13 History, UtA-PI, MF, inhibin, Early PE 84.6 88.5 al (2009) inhibin, PAPP-A UtA-PI Akolekar et 11-14 MF, PlGF, PAPP- MF, PlGF,, UtA- Late PE 33.7 42.1 al (2008) A, UtA-PI PI Early PE 75.9 89.7 Pilalis et al (2007) 11-14 PAPP-A, UtA-PI PAPP-A, UtA-PI Late PE PE 29.6 NS 49 NS

Combination screening (2) reference Nic0laides et al (2006) Gest. age (wks) Screening test studied Best combination Outcome measure DR for 5% FPR DR for 10% FPR 11-14 PP13, UtA-PI PP13, UtA-PI Early PE NS 90 Spencer et al (2008) Spencer et al (2007) Spencer et al (2005) MS:11-14 DV: 22-24 MS:11-14 DV: 22-24 MS:11-14 DV: 22-24 ADAM12, PAPP-A, UtA-PI PP13, PAPP-A, UtA-PI Β-hCG, PAPP-A, UtA-PI ADAM12, UtA- PI PP13, UtA-PI PAPP-A, UtA- PI PE 66 NS PE, early PE, late PE PE Late PE DR for 20% FPR: 74,79,70 Pihl et al 8-14 ADAM12, PAPP-A, PAPP-A, βhcgh SGA 23 33 (2008) βhcg Plasencia et DV: 11- MF, UtA-PI(11-14), UtA-PI(11-14), Early PE 90.9 100 al (2008) 14 & DV: 22-24 ratio UtA-PI (11-14 to 22-24) ratio UtA-PI (11-14 to 22-24) 62 31 NS 46.5

Προεκλαμψία Αποτελέσματα Screening by this combined approach could identify Screening by this combined approach could identify about 90% and 45% of patients developing early-pe and late-pe, respectively, at a false positive rate of 5%

Προεκλαμψία http://www.fetalmedicineusa.com/pescreening.php p// /p p p http://www.perkinelmer.com/pages/060/moreinformat ioneducation.xhtml (16ολεπτό) http://www.perkinelmer.com/pages/060/moreinformat ioneducation.xhtml (40ό λεπτό) WEBCAST 2 - Management of pre-eclampsia through the trimesters Presenter: Professor Kypros Nicolaides

Συμπεράσματα X Η αναγνώριση προβλεπτικών δεικτών από το 1 ο τρίμηνο: - Καλύτερη παρακολούθηση & διαχείριση κυήσεων υψηλού κινδύνου - κατανόηση υποκείμενων μηχανισμών & παθοφυσιολογίας - προϋπόθεση για έρευνα με στόχο την από ενωρίς θεραπεία Αναμένεται η συνεισφορά των μελετών που εστιάζονται στην αξιοποίηση των proteomics, metabolomics, fetal free DNA/RNA καθώς και άλλων νέων τεχνικών με στόχο τη δημιουργία βιοδεικτών (biomarkers) με υψηλή προβλεπτική & προγνωστική αξία Στόχοι: Η πρωτογενής & δευτερογενής πρόληψη Η αξιόπιστη πρόγνωση Η δημιουργία θεραπευτικών πρωτοκόλλων προσεγγίσεων

Πρόωρος τοκετός Γενικά Οι κύριες άμεσες αιτίες νεογνικού θανάτου παγκοσμίως είναι o πρόωρος τοκετός, σοβαρές λοιμώξεις και ασφυξία. Στις αναπτυγμένες χώρες ο πρόωρος τοκετός είναι υπεύθυνος για περίπου τους μισούς από όλους τους νεογνικούς θανάτους

Πρόωρος τοκετός Γενικά Η συχνότητα του πρόωρου τοκετού δεν έχει μειωθεί τα τελευταία 50 χρόνια και στις περισσότερες αναπτυγμένες χώρες συνεχίζει να αυξάνει παρά την πρόοδο της γνώσης για τους παράγοντες κινδύνου και τους μηχανισμούς που σχετίζονται με τον πρόωρο τοκετό. Υπάρχουν ουσιαστικά δύο λόγοι για αυτή την αποτυχία της μείωσης των πρόωρων τοκετών: - Απουσία μιας αποτελεσματικής πληθυσμιακής διαλογής για την ταυτοποίηση γυναικών σε υψηλό κίνδυνο. - Η έλλειψη μιας αποτελεσματικής παρέμβασης που θα εμποδίσει αυτή την επιπλοκή.

Πρόωρος τοκετός Εφαρμογή μέτρηση του τραχηλικού μήκους -με διακολπικό υπερηχογράφημα - Το κοιλιακό υπερηχογράφημα αποτυγχάνει σε μεγάλο ποσοστό στην ευκρινή απεικόνιση του τραχήλου και ιδιαίτερα σε εκείνες τις περιπτώσεις με βραχύ τράχηλο. Επιπρόσθετα, προϋπόθεση επιτυχούς απεικόνισης του τραχήλου είναι η πλήρωση της ουροδόχου κύστης η οποία όμως προκαλεί λίψευδή αύξηση του τραχηλικού μήκους.

Πρόωρος ρ τοκετός Μεθοδολογία Η γυναίκα με κενή ουροδόχο κύστη τοποθετείται σε ραχιαία θέση λιθοτομίας. Η υπερηχογραφική κεφαλή εισάγεται στον κόλπο με κατεύθυνση τον πρόσθιο θόλο. Προσοχή χρειάζεται για την αποφυγή άσκησης αδικαιολόγητης πίεσης στον τράχηλο η οποία μπορεί να προκαλέσει τεχνητή αύξηση του μήκους του. Λαμβάνεται οβελιαία όψη του τραχήλου και ο ηχογενής ενδοτραχηλικός βλεννογόνος χρησιμοποείται σαν οδηγός για την πραγματική θέση του έσω τραχηλικού στομίου, αποφεύγοντας τη σύγχιση με το κάτω μέρος της μήτρας. Οι οριοθέτες (calipers) τοποθετούνται ανάλογα για τη μέτρηση της γραμμικής απόστασης μεταξύ της τριγωνικής ήςηχογενούς περιοχής που καθορίζει το έξω και της αγκύλης σχήματος V που καθορίζει το έσω τραχηλικό στόμιο. Τουλάχιστον δύο εξετάσεις πρέπει να γίνονται σε μια περίοδο 2-3 λεπτών. Σε περίπου 1% των γυναικών, το τραχηλικό μήκος μπορεί να αλλάζει κατά την εξέταση λόγω συσπάσεων της μήτρας και σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να καταγράφεται η μικρότερη μέτρηση. Αναπαραγωγιμότητα μέτρησης. Η διακολπική μέτρηση του τραχηλικού μήκους είναι υψηλά αναπαραγώγιμη μέθοδος και στο 95% των περιπτώσεων η διαφορά μεταξύ δύο μετρήσεων του ιδίου ή μεταξύ των μετρήσεων δύο διαφορετικών εξεταστών είναι περίπου 4 χιλ ή λιγότερο.

http://www.youtube.com/watch?v=3 3_7NfmAmO ma https://courses.fetalmedicine.com/fmf/show/355?l p // / / / ocale=el

Πρόβλεψη πρόωρου τοκετού Ενδείξεις Πρόβλεψη πρόωρου τοκετού σε ασυμπτωματικές γυναίκες. -Σε γυναίκες χωρίς τέτοιο ιστορικό το μήκος του τραχήλου πρέπει να εξετάζεται στις 20-24 εβδομάδες. Σε γυναίκες με προηγούμενο ιστορικό πρόωρου τοκετού Σε γυναίκες με ανωμαλίες της μήτρας, όπως μονόκερως μήτρα -Εδώ το τραχηλικό μήκος πρέπει να εξετάζεται κάθε δύο εβδομάδες μεταξύ 14 και 24 εβδομάδων κύησης. Πρόβλεψη πιθανότητας τοκετού μέσα σε επτά ημέρες σε γυναίκες που προσέρχονται με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό. Σε κυήσεις με υδράμνιο κατά τη διάρκεια του 2ου ή τις αρχές του 3ου τριμήνου η μέτρηση του τραχηλικού μήκους μπορεί να χρησιμεύσει στη λήψη απόφασης για αμνιοαφαίρεση. Άλλες ενδείξεις εκτός προώρου τοκετού -Σε γυναίκες με προγραμματισμένο τοκετό με καισαρική τομή η μέτρηση του τραχηλικού μήκους στις 37 εβδομάδες μπορεί να βοηθήσει στην απόφαση διενέργειας τοκετού στις 37-38 εβδομάδες ή καθυστέρησής του μέχρι τις 39-41 εβδομάδες. - Σε γυναίκες που υποβάλλονται σε πρόκληση τοκετού, η μέτρηση του τραχηλικού μήκους πριν την πρόκληση είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη του χρόνου που θα χρειαστεί μεταξύ πρόκλησης και τοκετού, της πιθανότητας κολπικού τοκετού μέσα στις επόμενες 24 ώρες όπως και της πιθανότητας διενέργειας καισαρικής. - Σε παρατεταμένες κυήσεις η μέτρηση του τραχηλικού μήκους στις 41 εβδομάδες είναι δυνατό να προβλέψει την πιθανότητα αυτόματης έναρξης ωδυνών και κολπικού τοκετού μέσα σε 10 ημέρες.

Πρόωρος τοκετός Αποτελέσματα Το τραχηλικό μήκος στις 22-24 εβδομάδες παρουσιάζει κανονική κατανομή (normal distribution) με μέση τιμή 36 mm. Ο κίνδυνος αυτόματου πρόωρου τοκετού είναι αντίστροφα ανάλογος του τραχηλικού μήκους και αυξάνεται σημαντικά όταν το τραχηλικό μήκος είναι μικρότερο από 15 χιλ. Το τραχηλικό μήκος είναι 15 χιλ ή μικρότερο στο 1% των γυναικών, περιλαμβανομένων 30% αυτών που θα προχωρήσουν σε αυτόματο τοκετό πριν τις 34 εβδομάδες. Στις δίδυμες μςή τρίδυμες κυήσεις υπάρχει επίσης αντίστροφα ανάλογη σχέση μεταξύ τραχηλικού μήκους και κινδύνου για αυτόματο πρόωρο τοκετό. Σε αυτές τις κυήσεις όμως το όριο κάτω Σε αυτές τις κυήσεις όμως το όριο κάτω από το οποίο αυξάνεται σημαντικά ο κίνδυνος είναι 25 χιλ.

Πρόωρος τοκετός Αποτελέσματα Ένα μοντέλο που συνδυάζει το τραχηλικό μήκος και το μαιευτικό ιστορικό μπορεί να προβλέψει καλύτερα τον κίνδυνο αυτόματου πρόωρου τοκετού σε σύγκριση με το κάθε παράγοντα μόνο του ενώ η ευαισθησία της διαλογής αυξάνεται όσο αυξάνει η προωρότητα. Για 5% ψευδώς θετικά αποτελέσματα, το ποσοστό ανίχνευσης είναι περίπου 70% για τους ακραία, 45% για τους πολύ, 40% για τους μέτρια και 15% για τους ελαφρά αυτόματους πρόωρους τοκετούς. Τα αντίστοιχα ποσοστά για 10% ψευδώς θετικά αποτελέσματα είναι 80%, 60%, 55% και 30%.