Φαρμακολογία στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Ορμονικά σχήματα Προετοιμασία IVF. Καλλιανίδης Κωνσταντίνος Ιατρική Σχολή Ε.Κ. Πανεπιστημίου Αθηνών

Φαρμακολογία στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Ορμονικά σχήματα Προετοιμασία IVF Καλλιανίδης Κωνσταντίνος Ιατρική Σχολή Ε.Κ. Πανεπιστημίου Αθηνών

Φαρμακολογία στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Κιτρική Κλομιφαίνη Γοναδοτροπίνες GnRΗ ανάλογα Βρωμοκρυπτίνη

Κιτρική κλομφαίνη Συνθετικόμηστεροειδέςπαράγωγοτης τριφενιλεθυλένης Μίγμα δύο ισομερών (α και β) 1:1

Μηχανισμός δράσης Ανταγωνίζεται τα φυσικά οιστρογόνα Καταλαμβάνει τους οιστρογονικούς υποδοχείς του υποθαλάμου Ελαττώνει τον αρνητικό μηχανισμό feedback Αύξηση της εκκρίσεως GnRΗ : FSH, LH

Δράση της C.C σε άλλα όργανα Υπόφυση: ευαισθητοποίηση των γοναδοτρόπων κυττάρων στην GnRM Ωοθήκη: καταστρεπτικήεπίδρασηστην στερεοειδογένεση Ενδοτράχηλος: έκκριση της τραχηλικής βλέννης Ενδομήτριο και ωχρό σωμάτιο: ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου

Ενδείξεις C.C. Αραιομηνόρροια ή αμηνόρροια Δυσλειτουργία της εκκριτικής φάσης Σπερματέγχυση IVF

Αντενδείξεις C.C. Υπερπρολακτιναιμία Ηπατική δυσλειτουργία Εγκυμοσύνη Κύστεις ωοθηκών

Αποτελέσματα Ωοθυλακιορρηξία >50% 30% καμία ωοθηκική απάντηση Δεξαμεθαζόνη

Ανεπιθύμητες ενέργειες Υπερδιέργεση Πολύδυμη κύηση (5-10%) Εξάψεις, ναυτία Οπτικές διαταραχές Ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου Α.Ε. (25%)

Γοναδοτροπίνες FSH, LH Γλυκοπρωτεϊνικές ορμόνες Χρόνος ημίσειας ζωής α)ένα ταχύ πρώτο μέρος (εξωκυτταρική διάχυση) β)ένα δεύτερο πιο αργό (μεταβολισμός) FSH>24 ωρών

Γοναδοτροπίνες με δράση FSH Από τα ούρα εμμηνοπαυσιακών γυναικών (MMG) Ανασυνδυασμένες γοναδοτροπίνες (recombinant FSH) Γοναδοτροπίνες με δράση LH Από τα ούρα εγκυμονούντων γυναικών (HCG) Ανασυνδυασμένη (recombinant LH)

Ενδείξεις Πρωτογενή ωοθυλάκια Υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Αποτυχία ή αντενδείξεις στην C.C. Αποτυχία της αντλίας GnRH Υποφυσιακή ανεπάρκεια

GnRH (Gonadotropim Releasing Hormone) Κατά ώσεις (90 ) Χρόνος ημίσειας ζωής 4-8 Αμηνόρροια υποθαλαμικής αιτιολογίας

GnRH ενδοφλέβια χορήγηση 1-5 μg/90 Υποδόρια χορήγηση 5-20 μg/90 Ε2 90% κυήσεις μετά από θεραπεία 6 μηνών Α.Ε 10%

Ανάλογα της εκλυτικής υποθαλαμικής ορμόνης των γοναδοτροπικών Αγωνιστές Ανταγωνιστές Αναστολή του μεσοκυκλικού κύματος της LH Πρόκληση του μεσοκυκλικού κύματος

Μηχανισμός δράσης Διεγερτική φάση (flare up) Παρατεταμένη καταστολή (down regulation) Κατάληψη των υποδοχέων

Ενδείξεις P.C.O. IVF

Πλεονεκτήματα Αναστολή της πρόωρης έκκρισης της LH Μείωση του μεγέθους των ωχρινικών κύστεων Καταστολή των υψηλών τονικών επιπέδων της LH και της Δ 4 -ανδροστενδιονής Μικρότερο ποσοστό ακύρωσης των κύκλων Προγραμματισμός Υψηλότερο ποσοστό κυήσεων

Παρενέργειες Ανεπάρκεια της εκκριτικής φάσης - Prg, HCG Κύστεις ωοθηκών

Εκλυτικές ορμόνες του υποθαλάμου (RH) α) Εκλυτική ορμόνη της θυρεοτροπίνης (TRH) β) Εκλυτική ορμόνη της αυξητικής ορμόνης (GHRH) γ) Εκλυτική ορμόνη της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (CRH) δ) Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH) ε) Ανασταλτικός παράγοντας της προλακτίνης (Prolactin Inhibiting Factor, PIF)

Ωοθήκη α) Παραγωγή γεννητικών κυττάρων (γαμετογένεση) β) Βιοσύνθεση ορμονών (στεροειδογένεσης) ωοθυλάκιο α) Κύτταρα έσω θήκης (αιμάτωση) β) Κοκκιώδη κύτταρα (παντελής έλλειψη αιμάτωσης

Βιοσύνθεση και έκκριση της GnRH Παλμική έκκριση κατά ώσεις α) Συγκεντρώσεις της GnRH στο πυλαίο αγγειακό δίκτυο β) Εκκριτικές αιχμές της LH στο περιφερικό αίμα

Ωστική έκκριση της GnRH προϋπόθεση βιοσύνθεση των γοναδοτροπινών

Χρονική παλμική περιοδικότητα της GnRH 90-100 : αρχόμενη παραγωγική φάση 60-90 : προχωρημένη παραγωγική φάση 240 : εκκριτική φάση Χρόνος ημιζωής 2-4

Υποδοχείς της GnRH Κυτταρική μεμβράνη των υποφυσιακών γοναδοτροπικών κυττάρων Σε μεγάλες ποσότητες και σε συνεχή χορήγηση απευαισθητοποίηση των υποδοχέων της GnRH

Έκκριση των γοναδοτροπινών Συχνότητα και εύρος των εκκριτικών κυμάτων της GnRH Αρνητικοί και θετικοί ΜΠΑ

Ε 2 3-5 φορές τους υποδοχείς της GnRH Μείωση των παλμών των εκκριτικών κυμάτων της GnRH Prg 70%-80% τους υποδοχείς της GnRH

Νευρομεταβιβαστές Κατεχολαμίνες (ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη) Σεροτονίνη Προσταγλανδίνες Οπιοειδή (εγκεφαλίνη, β-ενδορφίνη)

Αδενοϋπόφυση FSH LH TSH hcg

Γοναδοτροπίνες Αμέσως στην κυκλοφορία Εναπόθεση υπό μορφή εκκριτικών κυστιδίων # από τις συγκεντρώσεις της Ε 2 στις διαφορετικές φάσεις του κύκλου

Ε 2 Μικρές συγκεντρώσεις 1. Αναστέλλουν την απελευθέρωση 2. Ενισχύουν την βιοσύνθεση Μεγαλύτερες συγκεντρώσεις ή παρατεταμένη χρονικά δράση 1. Διεγείρουν την έκλυση των γοναδοτροπινών

Prg 1. του αριθμού των υποδοχέων 2. Ανασταλτική δράση

Λειτουργικότητα της αδενοϋπόφυσης α) από την παλμική έκκριση β) από την ανασταλτική ή ευοδωτική επίδραση των ωοθηκικών στεροειδών

FSH χρόνος ημιζωής 4 ώρες LH χρόνος ημιζωής 40 λεπτά

ΜΠΑ των ωοθηκικών στεροειδών Α) Στον υποθάλαμο με την ρύθμιση της συχνότητας των εκκριτικών αιχμών της GnRH θετικός μηχανισμός με την διέγερση του νορεπινεφρικού και αναστολή του ντοπαμινεργικού συστήματος Αρνητικός μηχανισμός με την συνδυασμένη δραστηριότητα του ντοπαμινεργικού συστήματος και της β-ενδορφίνης

Β) Στην αδενοϋπόφυση διαφοροποιείται 1) η συχνότητα 2) το εύρος των εκκριτικών αιχμών της LH

Ωοθήκη α) Αρχέγονα ωοθυλάκια (30-60 mμ) Ωάριο: στάδιο της δικτυοταινίας της προφάσεως της πρώτης μειωτικής διαίρεσης β) Πρωτογενή ωοθυλάκια (>60μm) Μία στιβάδα κοκκιωδών κυττάρων Διαφανής ζώνη γ) Δευτερογενή ωοθυλάκια (120-600 μm) τωνστιβάδωντωνκοκκιωδώνκυττάρων Κύτταρα θήκης δ) Ωοθυλάκια με δημιουργία άντρου Συλλογή υγρού στο κέντρο ε) Προ-ωοθυλακιορρηκτικά ωοθυλάκια Ωοφόροι δίσκοι

Αρχέγονα ωοθυλάκια 1. Ατρησία 2. Ωοθυλακιορρηξία

Ωοθυλάκιο Αυτοτελής ενδοκρινική μονάδα με την δημιουργία του ωοθυλακικού άντρο-κύτταρα έσω θήκης : LH κοκκιώδη κύτταρα : FSH

Εξελικτική φάση 1. Ατρησία 2. Ωοθυλακιορρηξία # από την ικανότητα να μετατρέψει το αρχικό ανδρογονικό μικροπεριβάλλον σε οιστρογονικό # από τη λεπτή ισορροπία μεταξύ της Ε2 και της Δ4-Α.

Συνολικό χρονικό διάστημα της εξελικτικής τροχιάς του ωοθυλακίου από την βαθμίδα 1 μέχρι την 8 85 ημέρες

Μηχανισμός επιλογής του ωοθυλακίου 2ης 4ης ημέρας του κύκλου

Επικράτηση του ωοθυλακίου Η μείωση της έκκρισης της FSH ακρογωνιαίο λίθο σε κυρίαρχο

Ατρησία των ωοθυλακίων Παραγωγή ανδρογόνων (Δ4-Α) αδυναμία αρωματοποιήσεως σε Ε2 5α αναγωγάση DΜΤ

Προ-ωοθυλακιορρηκτικό ωοθυλάκιο Μεγάλο μέγεθος (18mm) Πυκνήαιμάτωσητωνκυττάρωντηςθήκης Μεγάλη βιοσύνθεση Ε 2 Δημιουργία υποδοχέων LH στα κοκκιώδη κύτταρα από την FSH E 2 - ΜΠΑ μειώνει τη στάθμη της FSH Εκκριτική αιχμή της LH

Ωοθυλακιορρηξία 10-12 ώρες μετά την αιχμή της LH 24-36 ώρες μετά την αιχμή της Ε 2 28-40 ώρες μετά την έναρξη του ανοδικού σκέλους της LH

Δράση της LH Ωχρινοποίηση των κοκκιωδών κυττάρων του ωοθυλακίου Αυξημένη βιοσύνθεση πρεγνενολόνης από χοληστερόλη

Ωχρό σωμάτιο 30% από στεροειδοπαραγωγά κύτταρα 70% από μη στεροειδοπαραγωγά κύτταρα

Ορμονική αντιμετώπιση της υπογονιμότητας Σκευάσματα Πρωτόκολλα

Θεραπευτικό σχήμα με CC Clomiphene 50-250 mg/d 5 ημέρες 5 ημέρες Σεξουαλική επαφή κάθε δεύτερη ημέρα 7 ημέρες Προγεστερόνη LH FSH 2 4 6 8 1012141618202224262830 Έμμηνος κύκλος Θεραπεία με Clomiphene Home Fertility Network. Ovulation induction. http://www.homefertility.com/ovulind.htm. 2007.

Αποτελεσματικότητα της CC: Μεταανάλυση κλινικών αποτελεσμάτων 70 69,4% 60 % ασθενών 50 40 30 20 10 6,2% 8,8% 0 A B Γ Α:Ωοθυλακιορρηξία/κύκλο Β:Κύηση/κύκλο Γ:Κύηση/ωοθυλακιορρηκτικό κύκλο Steiner et al. Hum Reprod. 2005;20:1511.

ΚΙΤΡΙΚΗ ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ (CC) Πλεονεκτήματα Χαμηλό κόστος Απλότητα Μειονεκτήματα Χαμηλό ποσοστό κυήσεων: <40% (μετά από 6 κύκλους θεραπείας) Υψηλό ποσοστό πολύδυμων κυήσεων: 5-10% OHSS Elkind-Hirsch et al.,hum Reprod 2002

Συμπεράσματα για την CC Η πιο απλή θεραπεία έναρξης για τις περισσότερες γυναίκες Τα αποτελέσματα ποικίλλουν,αλλά γενικά τα ποσοστά κυήσεων είναι 6% ανά κύκλο Συνίσταται να γίνονται 6 κύκλοι(3 εάν έχουμε πτωχή απάντηση) (τα ποσοστά επιτυχίας είναι πολύ μικρά εάν συνεχίσουμε) Πρέπει να ελέγχουμε τις ασθενείς για να πιστοποιούμε την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (βασική Θερμοκρασία Σώματος, LHούρων, προγεστερόνη στον ορό) Ο κυριότερος κίνδυνος με την CC είναιοιπολύδυμες κυήσεις (<10%)

Θεραπεία με γοναδοτροπίνες Αντιπροσωπεύει μια πιο φυσιολογική προσέγγιση για τη στρατολόγηση ενός ή περισσοτέρων ωοθυλακίων από ότι η CC Σκευάσματα Καθαρή ή ανασυνδυασμένη ανθρώπινη FSH Ανθρώπινη μετεμμηνοποπαυσιακή γοναδοτροπίνη (hmg): 75 IU για FSH και LH Ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη(hcg) Οι γοναδοτροπίνες αποτελούν την κυριότερη θεραπεία για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και την COS( controlled ovarian stimulation) Yψηλότερα ποσοστά κύησης / γυναίκα(or=0.41, 95%CI: 0.17-0.80) vs θεραπεία με αντιοιστρογόνα Καλύτερος έλεγχος Ωοθηκική απάντηση Κίνδυνος πολύδυμης κύησης

Ωοθυλακική ανάπτυξη: Η θεωρία της ουδού(threshold)

Συμβατικό και χαμηλής δόσης θεραπευτικό σχήμα με FSH για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας σε PCOS Το συμβατικό θεραπευτικό σχήμα με γοναδοτροπίνες για την πρόκληση ωορρηξίας ξεκινά με δόση 150 IU από την 3 η -7 η ημέρα του εμμηνορυσιακού κύκλου και αυξάνεται στις 225 IU την 8 η -13 η ημέρα και ακολουθείται από τη χορήγηση της hcg για την πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας. Σήμερα είναι πιο σύνηθες να ξεκινάμε με μια πιο μικρή δόση και μετά να επιλέγουμε είτε το θεραπευτικό σχήμα της σταδιακής αύξησης είτε της σταδιακής μείωσης της δόσης. Οι διαφορετικές αυτές προσεγγίσεις βασίζονται στην θεωρία: Η ανάπτυξη των ωοθυλακίων στην αρχή κάθε κύκλου συμβαίνει μόνο όταν η συγκέντρωση της FSH ξεπεράσει ένα συγκεκριμένο επίπεδο που ονομάζεται ουδός της FSH Ο αριθμός των ωοθυλακίων που θα πάρουμε τελικά εξαρτάται από το χρονικό διάστημα που τα επίπεδα της συγκέντρωσης της FSH θα παραμείνουν πάνω από τον ουδό (the FSH window)

Συμβατικό και χαμηλής δόσης θεραπευτικό σχήμα με FSH για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας σε PCOS

ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ σε κύκλους με IUI ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ Έναρξη την 2η ημέρατουκύκλουμε50 IU Μετρήσεις E2, LH από την 4η-5η ημέρα επαναλαμβανόμενες κάθε 2 ημέρες Όταν η διάμετρος του κυρίαρχου ωοθυλακίου > 14mm, ανά 12h LH αίματος ή ούρων Όταν τουλάχιστον ένα ωοθυλάκιο > 16mm& Ε2>600-900 pg/ml, 5000-10000 IU hcg Η ενδομήτρια σπερματέγχυση προγραμματίζεται για 36-40 ώρες από της αιχμή της LH και θα επαναληφθεί σε 12 ώρες εάν το ωοθυλάκιο δεν έχει απελευθερωθεί ακόμη. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ Ακυρώσεις κύκλων λόγω πρώιμης ωοθυλακιορρηξίας Απαραίτητοι οι συχνότατοι ορμονικοί προσδιορισμοί

Τυπικό πρωτόκολλο για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Αύξηση δόσης κατά 25IU εάν δεν υπάρχει απόκριση Διατήρηση της δόσης εάν αποκριθούν οι ωοθήκες Κριτήρια ωοθηκικής απόκρισης Τουλάχιστον 1ωοθυλάκιο 10mm Κριτήρια πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας 1ωοθυλάκιο 16-18mm Ακύρωση κύκλου Εάν υπάρχει κίνδυνος πολύδυμης κύησης (πάνω από 3 ωοθυλάκια 15mm) Εάν υπάρχει κίνδυνος Σ.Υ.Ω* *Σ.Υ.Ω :Σύνδρομο Υπερδιέγερσης Ωοθηκών

Ovulation Induction vs In Vitro Fertilization με (COS) Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (OI) Στόχος: να προκαλέσει την ανάπτυξη 1 ή 2 ωρίμων ωοθυλακίων Χαμηλές δόσεις γοναδοτροπινών Clomiphene citrate (CC) Φυσική επαφή ή IUI Εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF)/COS Στόχος: να προκαλέσει την ανάπτυξη πολλαπλών ωρίμων ωοθυλακίων Υψηλότερες δόσεις γοναδοτροπινών Ωοληψία, γονιμοποίηση στο εργαστήριο, εμβρυομεταφορά

Κύρια σημεία ελέγχου στην Ελεγχόμενη Διέγερση Ωοθηκών(COS) Πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης (υψηλή,μέση, χαμηλή) Εξατομίκευση της θεραπείας Αποφυγή των επιπλοκών με προσεκτική ρύθμιση της δόσης: Σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών(ohss) Μεγιστοποίηση της αναπαραγωγικής δυνατότητας με κρυοσυντήρηση εμβρύων

Ελεγχόμενη Διέγερση Ωοθηκών (COS): Θεραπεία με γοναδοτροπίνες Αρχική δόση FSH συνήθως 150 ή 225 IU Απαιτείται χρήση GnRH αναλόγουγιανααποφευχθεί η πρώιμη αιχμή της LH Η διέγερση των ωοθηκών ακολουθείται από την ωοληψία,την εξωσωματική γονιμοποίηση και την εμβρυομεταφορά COS hcg

Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη χρήση των γοναδοτροπινών Πολύδυμες κυήσεις μετά από IVF και ICSI : Δίδυμες: 21.7% Τρίδυμες: 1% Πρόωρος τοκετός OHSS a Ευαισθησία των μαστών Πρήξιμο ή εξάνθημα στην περιοχή της ένεσης Φούσκωμα ή πόνος στην κοιλιά Διαταραχές διάθεσης

Γοναδοεκλυτίνη (GnRH) Ελευθερώνεται από τον υποθάλαμο σε μικρές ποσότητες περίπου κάθε 90 λεπτά Διεγείρει την έκκριση LH και FSH από την υπόφυση Τα GnRH ανάλογα χρησιμοποιούνται για να αποφευχθεί η αυτόματη ωοθυλακιορρηξία όταν χορηγούνται γοναδοτροπίνες σε γυναίκες που κάνουν θεραπεία για IVF Αγωνιστές GnRH- a leuprolide, nafarelin, goserelin, buserelin, deslorelin, triptorelin Ανταγωνιστές GnRH-ant ganirelix, cetrorelix

EIΔΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΩΝ Μακρύ πρωτόκολλο 21η ή2η ημέρα εμ. κύκλου Χορήγηση hcg Ωοληψία Εμβρυομεταφορά GnRH αγωνιστής 26 ημέρες Πιστοποίηση καταστολής FSH 1η ημέρα κύκλου θεραπείας

EIΔΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΩΝ Bραχύ πρωτόκολλο Χορήγηση hcg Ωοληψία Εμβρυομεταφορά GnRH αγωνιστής 10-12 ημέρες FSH 1η ημέρα κύκλου θεραπείας

EIΔΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΩΝ Υπερβραχύ πρωτόκολλο GnRH αγωνιστής Χορήγηση hcg Ωοληψία Εμβρυομεταφορά FSH 10-12 ημέρες 1η ημέρα κύκλου θεραπείας

GnRH-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Πλεονεκτήματα Ελάττωση της ακύρωσης τωνκύκλωνστο2% Μεγάλος αριθμός ωαρίων; Αυξημένα ποσοστά επιτυχίας Καλύτερος προγραμματισμός κύκλου Μικρότερη ψυχολογική επιβάρυνση Μειονεκτήματα Μεγάλη διάρκεια του κύκλου για το μακρύ πρωτόκολλο Flare-up και δημιουργία ωοθυλακικών κύστεων Χορήγηση μεγαλύτερης ποσότητας γοναδοτροπινών Αυξημένο κόστος

Πρωτόκολλα χορήγησης GnRH-ant Πολλαπλές δόσεις Έναρξη FSH (150 IU) 2η ημέρα του κύκλου Έναρξη GnRH-ant (0,25 mg) 7η ημέρα του κύκλου? Την 5η ημέρα του κύκλου αναπροσαρμογή, αν απαιτείται, της δόσης της FSH με καθημερινή υπερηχ. Παρακολούθηση (US E2) Μία δόση Έναρξη FSH (150 IU) 2η ημέρα του κύκλου Χορήγηση GnRH-ant (3mg) την 8η ημέρα του κύκλου και αν δεν γίνει η πρόκληση «ωοθυλακιορρηξίας» σε 96 ώρες, τότε επαναληπτική δόση 0,25mg

Πρωτόκολλο με GnRH ανταγωνιστή 6η ημέραfsh 2η 3η ημέρα εμ. κύκλου GnRH Ανταγωνιστής 4-5 ημέρες FSH 9-10 ημέρες Πρωτόκολλο με GnRH Αγωνιστή 21η 24ηημέραεμ. κύκλου Πιστοποίηση καταστολής GnRH αγωνιστής 26 ημέρες FSH Ημέρα κύκλου θεραπείας 10-11 ημέρες 1η ημέρα διέγερσης

Τα πρωτόκολλα με ανταγωνιστές είναι μικρότερης διάρκειαςαπόότιταπρωτόκολλαμεαγωνιστές Ημέρα κύκλου 21-24 Ημέρα 2 ή 3 της εμ. ρύσεως GnRH agonist Ημέρα 6 της FSH GnRH antagonist rfsh rfsh hcg Εμβρυομεταφορά IVF or ICSI Υποστήριξη της ωχρινικής φάσης Ωχρινική φάση (προηγούμενος κύκλος) Απευαισθητοποίηση Ωχρινική φάση (τρέχων κύκλος) Έναρξη κύκλου

GnRH-ανταγωνιστές (GnRH-ant) Άμεση (μετά από λίγες ώρες) καταστολή της απελευθέρωσης των γοναδοτροπινών η οποία είναι δοσοεξαρτώμενη Οι GnRH-ant δεν επηρεάζουν τη σύνθεση των γοναδοτροπινών, ούτε εξαντλούν τις αποθηκευμένες ποσότητες στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης Η «πρώτη γενεά» GnRH-ant εμφάνιζε αντιδράσεις ισταμίνης και γι αυτό το λόγο δεν έτυχαν ευρείας εφαρμογής Η νέα γενεά (Ganirelix & Cetrorelix) χορηγείται sc(υποδορίως) και δεν εμφανίζει ανάλογα προβλήματα

GnRH Αγωνιστές vs Ανταγωνιστές: Άλλα αποτελέσματα Αποτέλεσμα Διάρκεια θεραπείας Δόσεις FSH Αριθμός ωαρίων Περιστατικά OHSS που χρειάστηκε νοσοκομειακή περίθαλψη Αιχμή τηςlh Αύξηση της LH Διαφορά (Ανταγωνιστές vs Αγωνιστές) Μικρότερη με τους ανταγωνιστές (διαφορά>19 ημέρες) Καμία διαφορά Μικρότερος με τους ανταγωνιστές (διαφορά1.2/κύκλο) Λιγότερα με τους ανταγωνιστές (odds ratio = 0.46) Υψηλότερη με τους ανταγωνιστές (odds ratio = 4.05) Υψηλότερη με τους ανταγωνιστές(odds ratio = 8.27)

Πλεονεκτήματα των GnRH-ant έναντι των GnRH-ag Μικρότερη διάρκεια του κύκλου. Απουσία του flare-up. Μικρότερη σωματική και ψυχολογική επιβάρυνση των γυναικών. Απαιτείται μικρότερη ποσότητα FSH. Η τελική ωρίμανση των ωοθυλακίων μπορεί να γίνει με LH ή GnRH ή GnRH-ag, οπότε μειώνεται ο κίνδυνος σ. υπερδιέγερσης των ωοθηκών. Αποτελέσματα ισοδύναμα με εκείνα των GnRH-a (μακρύ πρωτόκολλο). Δυνατότητα εφαρμογής ηπιότερων και φθηνότερων σχημάτων διέγερσης.

Βρωμοκρυπτίνη Η Βρωμοκρυπτίνη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας που οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή προλακτίνης και έχει ως αποτέλεσμα την μείωση έκκρισης της GnRH και σαν συνέπεια των FSH &LH,οφείλεται σε : Όγκους στην υπόφυση Ιδιοπαθής υπερπρολακτιναιμία Δράση: Η Βρωμοκρυπτίνη δρα ως αγωνιστής της ντοπαμίνης και αναστέλλει την έκκριση της προλακτίνης Πρωτόκολλα: Μισό δισκίο των 2,5mg /ημέρα που μπορεί να αυξηθεί στις 2 εβδομάδες στα 7,5mg /ημέρα.μετά την αποκατάσταση των εμ. κύκλων μειώνεται η χορήγηση σε δόση συντήρησης Αποτελέσματα *: Αποκατάσταση έμμηνων κύκλων :90% Κυήσειςσεαυτέςτιςγυναίκες:80%

Αποτελέσματα

Κυήσεις και γεννήσεις μετά από IVF στην Ευρώπη (2004) % των γυναικών 40 35 30 25 20 15 10 5 0 24,1% 17,4% 26,6% 18,8% 30,1% Κυήσεις Γεννήσεις 21,1% Ανά κύκλο Ανά ωοληψία Ανά εμβρυομεταφορά

Κυήσεις και γεννήσεις μετά από ICSI στην Ευρώπη (2004) % των γυναικών 40 35 30 25 20 15 10 25,1% 17,2% 27,1% 18,4% Κυήσεις Γεννήσεις 29,8% 19,8% 5 0 Ανά κύκλο Ανά ωοληψία Ανά εμβρυομεταφορά

Επιπλοκές μετά από θεραπεία ART στην Ευρώπη(2004) Αριθμός περιστατικών 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 2858 (Από 29 χώρες, 785 κλινικές έδωσαν στοιχεία για 367,066 κύκλους) (0.77%) OHSS 1125 (0.30%) Επιπλοκές κατά την ωοληψία 520 (0.14%) 362 (0.09%) Αιμορραγίες Μολύνσεις 4 Θάνατος της μητέρας 526 (0.14%) Μείωση εμβρύων

Η λειτουργία του γεννητικού συστήματος μέσω του «φλοιό υποθάλαμο υπόφυση - ωοθηκικό» άξονα. Ηεκλυτικήορμόνητωνγοναδοτροπινών ορμονών της υπόφυσης (GnRH) διεγείρει την έκκρισητόσοτηςlh όσο και της FSH.

LH RECEPTOR Ovarian theca,granulosa and luteal cells FSH RECEPTOR Ovarian granulosa cells FUNCTION Regulate gonadal growth and differentiation Regulate endocrine function Regulate gametogenesis

Ο ρόλος της FSH, LH στο ωοκύτταρο και έμβρυο FSH Δεν αυξάνει την πυρηνική ωρίμανση Αυξάνει όμως Αυξάνει Την γονιμοποίηση Την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη CAMP LH Επάγει την τελική ωρίμανση με έμμεσο μηχανισμό δια μέσου των κοκκωδών κυττάρων, επειδή δεν υπάρχουν υποδοχείς της LH στα ωοκύτταρα.

ΟρόλοςτηςFSH, LH στο ωοκύτταρο και έμβρυο Τα ανθρώπινα έμβρυα διαιρούνται φυσιολογικά και εξελίσσονται έως το στάδιο της βλαστοκύστης μετά την προσθήκη γοναδοτροπινών Το mrna των υποδοχέων της FSH και LH εκφράζεται σε ανθρώπινα ωάρια και προεμφυτευτικά έμβρυα και υποδηλώνει το σημαντικό ρόλο των γοναδοτροπινών στη διαδικασία της ωρίμανσης των ωαρίων καθώς και στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Θεωρία των δύο κυττάρων Η LH είναι απαραίτητη για την ωρίμανση και την ανάπτυξη του ωοθυλακίου κατά τη διάρκεια πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας. Αυτό επιβεβαιώνει τη θεωρία «δύο κύτταρα» δύο γοναδοτροπίνες. Η διέγερση των κυττάρων της θήκης από την LH και των κοκκωδών κυττάρων απο την FSH απαιτείται για την επαρκή παραγωγή οιστραδιόλης και την βέλτιστη ωρίμανση των ωαρίων.

Προοπτικές Η ανάλυση του γονότυπου των ασθενών που υποβάλλονται σε ωοθηκική διέγερση θα μπορούσε να είναι ένα ελκυστικό «εργαλείο» για την εξατομίκευση των δόσεων της FSH σύμφωνα με το γενετικό προφίλ των ασθενών ως προς την ωοθηκική ευαισθησία.

Φαρμακογεννετική και ωοθηκική διέγερση Η φαρμακογεννετική (νέος ερευνητικός τομέας) έχει σκοπό να βελτιώσει την ισορροπία μεταξύ των επιθυμητών και ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, ανάλογα με τη γενετική προδιάθεση κάθε ασθενή.

Απο τον Παράκελσο στην εποχή του γονιδιώματος The dose makes the poison. Paracelsus (1493-1541) but differently for genetically different individuals. Αλλά διαφορετικά για διαφορετικά γενετικά άτομα

H εποχή των Pharmacogenomics Το κατάλληλο φάρμακο για κάθε ασθενή, σύμφωνα με τα ατομικά χαρακτηριστικά και τις ιδιαιτερότητες του, όπως αυτές καθορίζονται από το γενετικό του προφίλ.

Ιστορική Αναδρομή Τέλη του 19ου αιώνα: Walter Heap Επιτυχής μεταφορά εμβρύων από ωαγωγούς ενός είδους κουνελιού σε κουνέλια άλλων ειδών 1900-τέλη δεκαετίας 50 Ανάλογες κυήσεις σε διάφορα είδη (ποντικός βοοειδή) 1959: M.C. Chang In vitro γονιμοποίηση με ωάρια και σπέρμα κουνελιού

Ανεπιτυχείς προσπάθειες in vitro γονιμοποίησης στο ανθρώπινο είδος Προβλήματα Ανυπαρξία κατάλληλων υλικών για την καλλιέργεια ωαρίων και σπερματοζωαρίων Ανυπαρξία κατάλληλων τεχνικών για ενεργοποίηση των σπερματοζωαρίων, ώστε να έχουν γονιμοποιητική ικανότητα Διάθεση ώριμων ωαρίων, πριν την επίτευξη ωοθυλακιορρηξίας Τεχνική λήψης ώριμων ωαρίων Λύσεις Διαχρονική παρασκευή κατάλληλων καλλιεργητικών υλικών (ανάπτυξη τεχνολογίας,πρόοδος φαρμακολογίας, μοριακής βιολογίας) Ανάπτυξη εργαστηριακών τεχνικών επεξεργασίας του σπέρματος με σκοπό την επαγωγή ακροσωμικής αντίδρασης πριν την γονιμοποίηση Παροχή hcg (ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης) για τον έλεγχο της ωρίμανσης των ωαρίων και τον προσδιορισμό του κατάλληλου χρόνου ωοληψίας Ανάπτυξη της λαπαροσκόπησης από τον Άγγλο γυναικολόγο Patrick Steptoe (τέλη δεκαετίας 60)

Αποτησκέψηστηπράξη... Τέλη δεκαετίας του 60 Χρήση γοναδοτροπινών για παραγωγή περισσοτέρων ωαρίων 1976: Patrick Steptoe & Robert Edwards Πρώτη IVF εγκυμοσύνη στο ανθρώπινο είδος που, δυστυχώς, ήταν εξωμήτριος κύηση...προσπάθειες σε φυσικό κύκλο Τέλη 1977 Πρώτη IVF ενδομήτριος κύηση στο ανθρώπινο είδος

Αποτησκέψηστηπράξη... 25 Ιουλίου 1978: Patrick Steptoe & Robert Edwards (Manchester, UK) Γέννηση της Louise Brown, πρώτου «παιδιού του σωλήνα» στον κόσμο 1981: Howard Jones & Georgeanna Seegar-Jones (Norfolk, Virginia, USA) Γέννηση Elizabeth Jordan Carr, πρώτου «παιδιού του σωλήνα» στις ΗΠΑ 1980: Alan Trounson (Monash University, Australia) Γέννηση του πρώτου παιδιού από κατεψυγμένο έμβρυο

Οι δημιουργοί «This is the first time we`ve solved all the problems at once. We`re at the end of the beginning-not the beginning of the end» Patrick Steptoe, 1978

Στοιχεία Υπογονιμότητος Σήμερα, με την εφαρμογή των Τεχνικών Yποβοηθούμενης Αναπαραγωγής, το ποσοστό επιτυχίας ανέρχεται στο 30-35% ανά κύκλο θεραπείας Αθροιστικά, μετά από 3-4 κύκλους θεραπείας, το ποσοστό επιτυχίας αγγίζει το 70%! Με άλλα λόγια, τα 3 στα 4 υπογόνιμα ζευγάρια θα αποκτήσουν ΠΑΙΔΙ,... αρκεί να ΠΡΟΣΠΑΘΗΣΟΥΝ!

... Ελληνικά δεδομένα Περίπου 15% των ζευγαριών αναπαραγωγικής ηλικίας είναι υπογόνιμα, δηλαδή... 1 στα 6 νέα ζευγάρια που ζουν ανάμεσά μας αδυνατούν να τεκνοποιήσουν, χωρίς τη βοήθεια της Επιστήμης Στην Ελλάδα, υπάρχουν περισσότερες από 40 εξειδικευμένες Μονάδες IVF (Πανεπιστημιακές, ΕΣΥ και Ιδιωτικές) που παρέχουν όλες τις σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις προσφέροντας αποτελέσματα εφάμιλλα άλλων προηγμένων Ευρωπαϊκών Κρατών

... Ελληνικά δεδομένα Το 3% των παιδιών στη χώρα μας γεννιούνται με την εφαρμογή μεθόδων Ιατρικώς Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής. Σε μια χώρα που γηράσκει, η αύξηση της προσβασιμότητας στις μοντέρνες τεχνικές θα συμβάλλει αποτελεσματικά στην ενίσχυση του ενεργού μας πληθυσμού και της κοινωνικής μας ευρωστίας!

Στάδια θεραπείας IVF Ελεγχόμενη υπερδιέγερση των ωοθηκών Ωοληψία (διακολπική, λαπαροσκοπική) Γονιμοποίηση in vitro Εμβρυομεταφορά

Βήματα Θεραπείας Διάγνωση του αιτίου υπογονιμότητας Άμεση αντιμετώπιση «Ο χρόνος είναι εχθρός της γονιμότητας» Επιλογή του κατάλληλου θεραπευτικού πρωτοκόλλου Εξατομίκευση της θεραπείας, σύμφωνα με την απάντηση της γυναίκας Ποσοστό επιτυχίας 25 20 15 10 5 0 20 30 40 50 Female age

Πρωτόκολλα IVF Υπάρχουν ποικίλες θεραπευτικές επιλογές, όπως: Φυσιολογικός κύκλος Γοναδοτροπίνες (hmg/fsh) με ή χωρίς ΚΚ Γοναδοτροπίνες (hmg/fsh) & GnRH αγωνιστές RecFSH & GnRH αγωνιστές RecFSH & GnRH ανταγωνιστές RecFSH & RecLH & GnRH ανταγωνιστές Συγχορήγηση συμπληρωματικών σκευασμάτων (ευαισθητοποιητών ινσουλίνης, αναστολέων αρωματάσης, κορτιζόνης, οιστρογόνων κλπ.)

... Μέσα από την ποικιλία των πρωτοκόλλων σκευασμάτων θεραπευτικών προσεγγίσεων και με τον κατάλληλο συνδυασμό... Μπορούμε να προσφέρουμε την τελική «ιδανική» λύση για κάθε ζευγάρι!

Ενδεικτικά Πρωτόκολλα Προσέγγισης του Υπογόνιμου Ζευγαριού

Χρήση FSH σε γυναίκες WHO II Υπέρηχος Μέτρηση Ε 2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης Κριτήρια ωοθυλακιορρηξίας π.χ: κύριο ωοθυλάκιο >18mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ FSH :75 IU/ημ FSH: +37,5 ή 75 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 5 της διέγερσης Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) 11 0

Χρήση FSH σε γυναίκες WHO II (εκτός PCOS) Υπέρηχος Μέτρηση Ε2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Κριτήρια ωοθυλακιορρηξίας π.χ: κύριο ωοθυλάκιο >18mm LH: 75 IU/ημ 10-15 ημέρες FSH: +37,5 ή 75 IU/ημ FSH :75 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 5 της διέγερσης Προγραμματισμένη συνουσία ή IUI 11 1

Χρήση FSH σε γυναίκες WHO II (εκτός PCOS) Υπέρηχος Μέτρηση Ε2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης Κριτήρια ωοθυλακιορρηξίας π.χ: κύριο ωοθυλάκιο >18mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ LH: 75 IU/ημ FSH : 75 IU/ημ FSH: +37,5 ή 75 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 5 της διέγερσης Προγραμματισμένη συνουσία ή IUI 11 2

Χρήση FSH σε γυναίκες WHO II (εκτός PCOS) Υπέρηχος Μέτρηση Ε2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Κριτήρια ωοθυλακιορρηξίας π.χ: κύριο ωοθυλάκιο >18mm............... FSH : 75 IU/ημ LH: 75 IU/ημ FSH: +37,5 ή 75 IU/ημ hcg hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 5 της διέγερσης Προγραμματισμένη συνουσία ή IUI 11 3

Eπίμηκες Πρωτόκολλο GnRH αγωνιστή Υπέρηχος Μέτρηση Ε2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Όταν 1 κύριο ωοθυλάκιο >18mm LH: 75 IU/ημ FSH: +37,5 ή 75 IU/ημ FSH : 150 UI/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 5 της διέγερσης Προγραμματισμένη συνουσία ή IUI 11 4

Χρήση FSH σε γυναίκες WHO II Ημέρα 5 διέγερσης Υπερηχογράφημα Ορμονικός προσδιορισμός (Ε 2, κλπ) Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο>18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια>15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ FSH: 225-300 UI/ημ GnRH Αγωνιστής hcg Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 21 προηγούμενου κύκλου Πιστοποίηση καταστολής (Ε 2 <50 pgr/ml κλπ.) Ημέρα 2-3 τρέχοντος κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Test hcg θετικό 11 5

IVF-ICSI Eπίμηκες Πρωτόκολλο GnRH αγωνιστή Ημέρα 5 διέγερσης Υπερηχογράφημα Ορμονικός προσδιορισμός (Ε 2 κλπ) Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 5 ημέρες LH: 75 IU/ημ... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm 10-15 ημέρες FSH 225-300 IU/ημ GnRH Αγωνιστής Ovitrelle Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 21 προηγούμενου κύκλου Πιστοποίηση καταστολής (Ε 2 <50 pgr/ml κλπ.) Ημέρα 2-3 τρέχοντος κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 11 6

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH Αγωνιστής Ημέρα 5 διέγερσης Υπερηχογράφημα Ορμονικός προσδιορισμός (Ε 2 κλπ) Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm 10-15 ημέρες FSH 225-300 IU/ημ GnRH Αγωνιστής LH: 75 IU/ημ Ovitrelle Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 21 προηγούμενου κύκλου Πιστοποίηση καταστολής (Ε 2 <50 pgr/ml κλπ.) Ημέρα 2-3 τρέχοντος κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 11 7

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH Αγωνιστής Ημέρα 5 διέγερσης Υπερηχογράφημα Ορμονικός προσδιορισμός (Ε 2 κλπ) Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm LH: 75 IU/ημ 10-15 ημέρες FSH 225-300 IU/ημ GnRH Αγωνιστής hcg Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 21 προηγούμενου κύκλου Πιστοποίηση καταστολής (Ε 2 <50 pgr/ml κλπ.) Ημέρα 2-3 τρέχοντος κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 11 8

IVF-ICSI Βραχύ Πρωτόκολλο GnRH αγωνιστή Ημέρα 5 διέγερσης Υπερηχογράφημα Ορμονικός προσδιορισμός (Ε 2 κλπ) Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ FSH 225-300 IU/ημ GnRH Αγωνιστής hcg Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 2-3 της διέγερσης Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 11 9

IVF-ICSI Υπερβραχύ Πρωτόκολλο GnRH αγωνιστή Ημέρα 5 διέγερσης Υπερηχογράφημα Ορμονικός προσδιορισμός (Ε 2 κλπ) Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ FSH 225-300 IU/ημ GnRH Αγωνιστής hcg Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 2-3 της διέγερσης Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 0

IVF-ICSI FSH & GnRH ανταγωνιστής Πρωτόκολλο πολλαπλών δόσεων Ημέρα 5 ή 6 διέγερσης ή κριτήριο 14mm Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Aνταγωνιστής- 0,25 mg/ημ FSH: 225-300 IU/ημ hcg Progesterone 15-20 ημέρες Ημέρα 2 κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 1

FSH & GnRH ανταγωνιστής Πρωτόκολλο μεμονωμένης δόσης Ημέρα 7 διέγερσης ή κριτήριο 14mm Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Ανταγωνιστής 3 mg FSH: 225-300 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 2

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH ανταγωνιστής Ημέρα 5 ή 6 διέγερσης ή κριτήριο 14 mm Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm Cetrotide 0,25 mg/ημ Ανταγωνιστής: 0,25 mg/ημ FSH: 225-300 IU/ημ LH: 75 IU/ημ hcg Progesterone 15 ημέρες Ημέρα 2 κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 3

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH ανταγωνιστής Ημέρα 7 διέγερσης ή κριτήριο 14 mm Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm Ανταγωνιστής: 3 mg FSH: 225-300 IU/ημ LH: 75 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 4

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH ανταγωνιστής Yπέρηχος Μέτρηση Ε 2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ LH: 75 IU/ημ Ανταγωνιστής: 0,25 mg/ημ FSH: 225-300 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου 5η Ημέρα της διέγερσης 6η Ημέρα της διέγερσης ή «κριτήριο 14mm» Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 5

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH ανταγωνιστής Yπέρηχος Μέτρηση Ε 2 Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ LH: 75 IU/ημ Ανταγωνιστής 3 mg FSH: 225-300 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου 5η Ημέρα της διέγερσης 7η Ημέρα της διέγερσης ή «κριτήριο 14mm» Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 6

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH ανταγωνιστής Yπέρηχος Μέτρηση Ε 2 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Ανταγωνιστής 0.25 mg/ημ FSH: 225-300 IU/ημ LH: 75 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 5 ή 6 της Διέγερσης ή «κριτήριο 14mm» Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 7

IVF-ICSI FSH & LH & GnRH ανταγωνιστής Yπέρηχος Μέτρηση Ε 2 1 κυρίαρχο ωοθυλάκιο >18mm & τουλάχιστον 2 ωοθυλάκια >15mm Αναπροσαρμογή δόσης βάσει ανταπόκρισης... ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Ανταγωνιστής 0.25 mg/ημ FSH: 225-300 IU/ημ LH: 75 IU/ημ hcg Progesterone Ημέρα 2 κύκλου Ημέρα 7 της διέγερσης ή «κριτήριο 14mm» Ωοληψία (36 ώρες μετά hcg) Εμβρυομεταφορά Τεστ hcg θετικό 1 2 8

η εξέλιξη στη Φαρμακοθεραπεία! r-hfsh Ίππια PMSG Χοίρεια FSH Υποφυσιακή FSH u-hmg u-fsh Καθαρότητα και ειδική δραστικότητα 1930 s 1950 1980 1995 Τοπικές αντιδράσεις και ΑΕ Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Αποδοτικότητα Ανεκτικότητα Αντισώματα CJD Τοπικές, συστηματικές αντιδράσεις

Urinary FSH versus recombinant FSH in the treatment of older women ESHRE 2006-European Society Of Human Reproduction & Embriology 22 nd Annual Meeting, Prague, Czek Republic, June 18-21,2006 IBSA Marketing Meeting Director: Prof. C. Aragona University of Rome La Sapienza Rome, Italy

Προετοιμασία FSH 1. HMG (FSH + LH) 2. FSH από ούρα (u-fsh) 3. Κεκαθαρμένη FSH ούρων (u-fsh-hp) 4. Ανασυνδιασμένη α και β FSH (r-fsh)

Στη βιβλιογραφία, υπάρχουν διάφορες αναφορές σχετικά με δοκιμές συγκρίνοντας την rfsh και τις ουρικές γοναδοτροπίνες, αλλά αυτό παραμένει ένα αμφισβητούμενο ζήτημα στο οποίο ποια γοναδοτροπίνη πρέπει να προτιμηθεί για τους ασθενείς IVF εξ αιτίας των αναποτελεσματικών στοιχείων αυτών των μελετών

Ηωοθηκικήαπάντησηστηχορήγησητων γοναδοτροπινών FSH εξαρτάται απο: Το κλινικό πρωτόκολλο Την ενδογενή συγκέντρωση LH Την αποτελεσματικότητα και την φαρμακοκινητική των ουσιών που χρησιμοποιούμε (ανάλογα, ανταγωνιστές, γοναδοτροπίνες) όπου επηρεάζονται επίσης από: Isoforms Ενεργή δραστική Την πορεία θεραπείας και τις δόσεις

Ο αριθμός των γυναικών που τεκνοποιούν έχοντας αυξημένη ηλικία (>39 ετών) όλο και αυξάνει. Αυτό είναι μια πρόκληση για τους νοσοκομειακούς γιατρούς, επειδή αυτές οι γυναίκες έχουν μειωμένη ανταπόκριση έχοντας μια φτωχή αναπαραγωγική έκβαση.

Μέση ηλικία και ART Πανεπιστημιακό νοσοκομείο Policlinico Umberto Rome 38 37 36 35 34 33 32 31 30 1985 1988 1990 1995 2000 2005

Γεννήσεις ανα ηλικία μέσω ART ΗΛΙΚΙΑ 40 ετών 41 42 43 44 45 46 Μέσος όρος: % 13,9 9,7 9,2 7,6 2,6 1,9 0 9,7 Fertility Sterility 2005; 84: 435-45

Όλες οι γυναίκες που επιλέχθηκαν για τη μελέτη έδειξαν: Τρίτη μέρα του κύκλου: -FSH<10 IU/ml -Estradiol (E 2 )<60 pg/ml Όλες οι βασικές δοκιμές FSH έγιναν στο ίδιο εργαστήριο χρησιμοποιώντας την ίδια τεχνική RIA.

Οι ασθενείς τυχαία διαιρέθηκαν σε δύο ομάδες μελέτης Group A = 129 ασθενείς που θεραπεύονται με κεκαθαρμένη rfsh Group B = 128 ασθενείς που θεραπεύονται με κεκαθαρμένη ουρική FSH Οι ασθενείς και των δύο ομάδων θεραπεύθηκαν με Long Pituitary Suppression Protocol χρησιμοποιώντας ένα GnRH-Ανάλογο

Θεραπευτική δόση FSH H rfsh ή ufsh άρχισαν σε 300 IU τη δεύτερη ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου Την 7η ημέρα από την έναρξη της αγωγής και στις δύο ομάδες η δόση ρυθμίστηκε σύμφωνα με την απάντηση του ασθενή Τα κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για να προκαλέσει την ωογένεση με 10000 IU hcg ήταν Ε 2 πλάσματος μεταξύ 1000 PG 4500/ml. και τουλάχιστον 4 θυλάκια >18 χιλ.μέσης διαμέτρου.

Υλικά και μέθοδοι Όλες οι εγκυμοσύνες επιβεβαιώθηκαν από έναν αυξανόμενο τίτλο του ορού β-hcg 12 ημέρες μετά απότη μεταφορά εμβρύων καιτην επίδειξη υπερήχου του σάκου κύησης 4 εβδομάδες μετά από τη μεταφορά Οι εγκυμοσύνες που επιβεβαιώθηκαν μόνο με βιοχημικές εξετάσεις δεν έχουν περιληφθεί ΗίδιαLuteral Phase Support χρησιμοποίηθηκε και στις δύο όμαδες: 50 mg καθημερινά προγεστερόνης ενδομυϊκά που αρχίζει μια ημέρα μετά από την ανάκτηση ωοκυττάρων

I. Η στατιστική ανάλυση που έγινε, έκανε χρήση του προγράμματος SPSS II. Αρχικές εκβάσεις: Το ποσό του χρησιμοποιούμενου FSH Ποσοστό της ανακτούμενης FSH/oocyte

Επιλέξαμε το συνολικό ποσό FSH και τη ποσοστιαία αναλογία FSH/oocyte για τις πρώτες εκτιμήσεις, αφού οι προβλεπόμενες μικρές διαφορές που έχουν το ποσοστό εγκυμοσύνης και το ποσοστό εμφύτευσης μεταξύ των ομάδων είτε ηλικιωμένων είτε φτωχών γυναικών που αποκρίθηκαν, όπως παρατηρούνται στις περισσότερες από τις δημοσιευμένες μελέτες, θα απαιτούσε έναν πολύ υψηλότερο αριθμό ασθενών για να φθάσει στη στατιστική σημασία. Είναι αξιοσημείωτο να υπογραμμιστεί ότι το ποσοστό εγκυμοσύνης και το ποσοστό εμφύτευσης δεν παρουσίασαν οποιεσδήποτε στατιστικά σημαντικές διαφορές, όπως τις περισσότερες από τις δοκιμές σε αυτό το ζήτημα.

Αποτελέσματα III. Δευτεροβάθμιες εκβάσεις Ημέρες διέγερσης Ε 2 στην ημέρα hcg Αριθμός συλλεχθέντων ωοκυττάρων Αριθμός αποκτηθέντων εμβρύων Αριθμός εμβρύων που μεταφέρονται Ποσοστό εγκυμοσύνης Ποσοστό εμφύτευσης Ποσοστό αποβολής

Συμπεράσματα Η μελέτη μας έδειξε ότι στις γυναίκες με μια προχωρημένη αναπαραγωγική ηλικία, η ουρικήfsh ενήργησε καλύτερα από rfsh από την άποψη των συνολικών φιαλιδίων που χρησιμοποιήθηκαν ανά κύκλο και τα φιαλίδια που χρειάστηκαν ανά ωοκύτταρο. Αυτά τα αποτελέσματα εάν επιβεβαιωθούν θα μπορούσαν να εξηγηθούν από το γεγονός ότι στην ουρική μορφή υπάρχουν διάφορα παράγωγα της πρωτεϊνης FSH με σχετικά υψηλότερα όξινα παράγωγα που παράγονται όταν έχουμε χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων όπως στην πρόωρη ωοθυλακιορρηξία.

Τελικά, η μελέτη μας δείχνει ότι η ουρική FSH στις ηλικιωμένες γυναίκες που υποβάλλονται σε IVF επιτρέπει τη χρήση των μικρότερων ποσών γοναδοτροπινών με παρόμοια αποτελέσματα για τον αριθμό ωοκυττάρων που ανακτήθηκαν, τα έμβρυα που παρατηρήθηκαν και το ποσοστό εγκυμοσύνης με μια ευνοϊκότερη οικονομικώς αποδοτική αναλογία από ότι με rfsh. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να επιβεβαιώσει κανείς αυτά τα στοιχεία και για να καθιερώσει το καλύτερο πρωτόκολλο για διαφορετικές ομάδες ασθενών.

Τα όξινα ισομερή εξασφαλίζουν ένα ισχυρότερο ερέθισμα και απελευθερώνονται φυσιολογικά κατ ανάγκη όταν υπάρχει μια μειωμένη ωοθηκική ευαισθησία σε FSH (π.χ. Μεγάλη αναπαραγωγική ηλικία-πτωχή ωοθηκική απάντηση) Προερχόμενη από εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η hfsh είναι εξ ορισμού εμπλουτισμένη με όξινα ισομερή. Σε σύγκριση με την rfsh, η hfsh περιέχει πιο όξινα ισομερήκαιμπορείκαλύτερανααποδώσεισεασθενείς που απαιτούν μια ισχυρότερη διέγερση Η rfsh περιέχει μια φυσιολογική σειρά ισομερών συμπεριλαμβανομένων των ισχυρών όξινων. Αυτό εξηγεί την τάση καλύτερης αποτελεσματικότητας, η οποία μπορεί να είναι εμφανέστερη στην κλινική πράξη

Από την άποψη της μορφής του ισομερή κάθε εμπορικό FSH είναι διαφορετικό από τα άλλα. Λόγω μιας λιγότερο επιθετικής διαδικασίας καθαρισμού της rfsh η IBSA κρατά μια μορφή ισομερών που πλησιάζει τη φυσική FSH. Τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της FSH της IBSA μπορούν να προσθέσουν ποιότητα σε οποιαδήποτε διέγερση, ανεξάρτητα από την ένδειξη.

Προετοιμασία IVF Υστεροσαλπιγγογραφία Υστεροσκόπηση Λαπαροσκόπηση Σπερμοδιάγραμμα και ενεργοποίηση σπέρματος Μικροσκοπική εξέταση κολπικού υγρού για μύκητες, τριχομονάδες, κόκκους neisser Καλλιέργεια αερόβια αναερόβια Αντιβιόγραμμα Χλαμύδια Μυκόπλασμα Τοξόπλασμα IgG IgM Αντισώματα ερυθράς IgG - IgM Ομάδα Rhesus η ίδιακαιο σύζυγος HBSAg ηίδιακαιο σύζυγος HIV αντισώματα η ίδια και οσύζυγος Ηλεκτροφόρηση Hb 3η-6η ημέρατουκύκλου FSH LH Προλακτίνη