Μελέτη IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 1

Μελέτη IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 1 Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών Πρόεδρος ΕΕΛΙΑ -Γενικός Γραμματέας ΙΜΕΘΑ - Μέλος ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ

Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αµοιβή για συµµετοχή σε µελέτες, ab, ή δορυφορικά συµπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Pharmaswiss, Winmedica

HO Compactin O O O H 3 C O H CH 3

Akira Endo HO Compactin O H 3 C O H O CH 3 O

4S: Effect of LDL-C Lowering on Coronary Events in Secondary Prevention Trial in Men and Women %+ 10 5 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 TC -25 LDL-C -35 *P<0.00001. 95% CI: -27 to -54. P=0.003. 8 HDL-C Nonfatal MI/CHD death -34* CHD death -42 All-cause mortality -30 Subjects: 4,444 (81% men, 19% women) Age range: 35-70 yr Mean baseline TC: 261 mg/dl Mean baseline LDL-C: 188 mg/ dl Duration: 5 yr Intervention: Simvastatin 20-40 mg/day 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.

HPS: Effects of Simvastatin on Cause-Specific Mortality Cause of death Statin (10,269) Placebo (10,267) CHD 587 707 Other vascular 194 230 All vascular 781 (7.6%) 937 (9.1%) Statin better Placebo better 0.83 (0.75-0.91) 17% reduction (P<0.0001) Neoplastic 359 345 Respiratory 90 114 Other medical 82 90 Nonmedical 16 21 All nonvascular 547 (5.3%) 570 (5.6%) All causes 1,328 (12.9%) 1,507 (14.7%) 0.95 (0.85-1.07) 5% reduction (P=0.4) 0.87 (0.81-0.94) 13% reduction (P=0.0003) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 RR with 95% CIs HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.

Mean cimt during 24 months of therapy Longitudinal, repeated measures analysis 0.80 Mean IMT (mm) 0.75 0.70 0.65 P=0.88 ENHANCE 0.60 6 12 18 24 Months Simva Eze-Simva 6

2nd EP: 50 Aortic Valve Events Intention to Treat Population Percentage of Patients With First Event 40 30 20 10 Hazard ratio: 0.97, p=0.732 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at Risk 0 0 1 2 3 4 5 Years in Study EZ/Simva 10/40 mg Placebo 914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 Rossebø et al. NEJM. 2008;359

2nd EP: 30 Ischemic CV Events Intention to Treat Population Percentage of Patients With First Event 20 10 Hazard ratio: 0.78, p=0.024 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at risk EZ/Simva 10/40 mg Placebo Rossebø et al. NEJM. 2008;359 0 0 1 2 3 4 5 Years in Study 917 898 867 838 823 788 769 729 76 76

SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Proportion suffering event (%) 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Years of follow-up

SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Proportion suffering event (%) 20 15 10 5 Placebo 0 0 1 2 3 4 5 Years of follow-up

SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Proportion suffering event (%) 20 15 10 5 Risk ratio 0.83 (0.74 0.94) Logrank 2P=0.0022 Placebo Eze/simv 0 0 1 2 3 4 5 Years of follow-up

CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) 0% 0 10 20 30 40 Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 32 mg/dl 0% 0 10 20 30 40 Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 17% risk reduction 0% 0 10 20 30 40 Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

Pravastatin or Atorvastatin in Infection Therapy (PROVE IT): Study Design Patient population Men and women aged 18 years Hospitalized within 10 days of acute MI or highrisk unstable angina (UA) TC 240 mg/dl Stable condition, enrolled after percutaneous coronary intervention (PCI), if planned 4162 patients Atorvastatin 80 mg (n=2099) Pravastatin 40 mg (n=2063) 18 to 36 months Primary efficacy end point Composite of death from any cause, MI, documented UA requiring rehospitalization, revascularization, and stroke Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: Early and Sustained Benefit With Atorvastatin Compared With Pravastatin Occurrence of primary composite end point (death, MI, UA requiring rehospitalization, revascularization, stroke) Death or major cardiovascular event (%) 30 25 20 15 10 5 0 Pravastatin (40 mg) Atorvastatin (80 mg) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Follow-up (months) 16% RRR in composite end point P=.005 Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Σκοπός της Μελέτης IMPROVE-IT! Η µείωση της LDL-C από χαµηλά (<70 mg/dl) σε πολύ χαµηλά επίπεδα (<55 mg/dl) θα αποφέρει επιπρόσθετο όφελος στη µείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου; Αυτό το πολύ χαµηλό εύρος µείωσης της LDL χοληστερόλης δεν έχει αξιολογηθεί άµεσα σε προηγούµενες µελέτες θεραπείας µε υψηλές δόσεις στατινών 2,3! Σε ασθενείς µε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδροµο η προσθήκη εζετιµίµπης σε αγωγή µε στατίνη, ως συνδυασµός εζετιµίµπη/σιµβαστατίνη, βελτιώνει τις ΚΑ εκβάσεις συγκριτικά µε τη µονοθεραπεία σιµβαστατίνης; 1 ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδροµο, ΚΑ = καρδιαγγειακός. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832. 2. Califf RM et al. Am Heart J. 2010;159:705 709. 3. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.

IMPROVE-IT: Σχεδιασµός της Μελέτης 1-3 Ασθενείς Υψηλού Κινδύνου µε Οξέα Στεφανιαία Σύνδροµα (NSTEMI, Ασταθής Στηθάγχη και STEMI Υψηλού Κινδύνου (STEMI όχι πάνω από το 30% του πληθυσµού) Χορήγηση Τυχαιοποιηµένης Θεραπείας 10 Ηµέρες από την Προσέλευση στο Νοσοκοµείο EZ/Simva 10/40 mg Simva N = 18.141 2 Ελάχιστη Διάρκεια Παρακολούθησης 2,5 Έτη α Διακόπηκε η τιτλοποίηση µετά την τυχαιοποίηση ακολούθως της επικαιροποίησης της επισήµανσης από τον FDA για τη σιµβαστατίνη 80 mg. Η αρχική τιµή (κατά την έναρξη) της LDL χοληστερόλης ήταν 97 mg/dl στους πρώτους 10.000 ενταχθέντες ασθενείς. IMPROVE IT = IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:705-709. 3. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00202878?term=improve-it&rank=1

Βασικά στοιχεία της µελέτης Σιµβαστατίνη (N=9077) Εζετιµίµπη/Σιµβαστατίνη (N=9067) Τιτλοποίηση σε Σιµβαστατίνη 80mg, % 27 6 Πρόωρη διακοπή θεραπείας, % 42 42 Διάµεση Παρακολούθηση, έτη 6.0 5.9 Απόσυρση συγκατάθεσης χωρίς στοιχεία ζωής, %/έτος 0.6 0.6 Διακοπή παρακολούθησης, %/έτος 0.10 0.09 Παρακολούθηση για το 1 ον τελικό 91 91 σηµείο, % Παρακολούθηση Συνολικά για επιβίωση, 1 οντα % τελικά καταληκτικά 97 σηµεία = 5314 97 Συνολικά ανθρωποέτη κλινικής παρακολούθησης= 97,822 Συνολικά ανθρωποέτη παρακολούθησης επιβίωσης = 104,135

Τελικά Σηµεία της Μελέτης 1 Πρωτεύον τελικό σηµείο " ΚΑ θάνατος " µείζον καρδιακό συµβάν # µη θανατηφόρο ΕΜ # επανεισαγωγή στο νοσοκοµείο για ΑΣ # στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση " µη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έµφραγµα του µυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, PCI = διαδερµική αγγειοπλαστική στεφανιαίων αρτηριών, CABG = αορτοστεφανιαία παράκαµψη µε µόσχευµα. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832.

Κριτήρια Εισαγωγής στη Μελέτη 1 " Ενήλικες νοσηλευόµενοι για Οξύ Στεφανιαίο Σύνδροµο (Ασταθής Στηθάγχη, NSTEMI, ή STEMI) εντός των προηγούµενων 10 ηµερών και σταθεροποιηµένοι για τουλάχιστον 24 ώρες πριν από την τυχαιοποίηση " Κριτήρια ένταξης για LDL-c:! µετρήσεις εντός 24 ωρών από την εισαγωγή! 50 και 125 mg/dl για πρωτοθεραπευόµενους µε υπολιπιδαιµική αγωγή! 50 και 100 mg/dl για ασθενείς υπό χρόνια (>4 εβδοµάδες) υπολιπιδαιµική αγωγή " Οι ασθενείς πρέπει να έχουν συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων πλάσµατος νηστείας 350 mg/dl α Η ένταξη ασθενών µε STEMI περιορίστηκε κατά προσέγγιση στο 1/3 των ασθενών. 1,2 ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδροµο, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη, ΕΜ = έµφραγµα του µυοκαρδίου, NSTEMI = ΕΜ χωρίς ανάσπαση του διαστήµατος ST, STEMI = ΕΜ µε ανάσπαση του διαστήµατος ST, ΗΚΓ = ηλεκτροκαρδιογράφηµα, CK-MB = µυοκαρδιακό ισοένζυµο κρεατινικής κινάσης, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, CABG = αορτοστεφανιαία παράκαµψη µε µόσχευµα. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832. 2. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών Σιµβαστατίνη (N=9077) % Εζετιµίµπη/Σιµβαστατίνη (N=9067) % Ηλικία (έτη) 64 64 Γυναίκες 24 25 Διαβήτης 27 27 Ιστορικό Εµφράγµατος 21 21 STEMI / NSTEMI / Ασταθής Στηθάγχη 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24 Ηµέρα τυχαιοποίησης µετά το ΟΣΣ (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Καθετ. / PCI για το ΟΣΣ συµβάν 88 / 70 88 / 70 Προηγούµενη υπολιπιδαιµική αγωγή 35 36 LDL-C στο ΟΣΣ (mg/dl, IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110) http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

LDL-c κατά την Ένταξη 1 Ασθενείς κατά την Ένταξη Όλοι οι ασθενείς Πρωτοθεραπευόµενοι µε υπολιπιδαιµική αγωγή Προηγούµενη υπολιπιδαιµική αγωγή Διάµεση LDL-C α 95 mg/dl (2,5 mmol/l) 104 mg/dl (2,7 mmol/l) 80 mg/dl (2,1 mmol/l) α Οι τιµές είναι συναθροισµένες στις οµάδες θεραπείας που παραµένουν τυφλοποιηµένες. β Η σιµβαστατίνη µπορούσε να τιτλοποιηθεί στα 80 mg σε αµφότερα τα σκέλη εάν η LDL-C ήταν >79 mg/dl, η τιτλοποίηση σταµάτησε σύµφωνα µε την τροποποίηση του πρωτοκόλλου τον Ιούνιο του 2011. 1. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.

Συσχέτιση του απόλυτου ΚΑ κινδύνου µε τη σχετική ελάττωση της " Για την ίδια σχετική ποσοστιαία ελάττωση της LDL-C η µείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου συνεχώς ελαττώνεται. " Δηλαδή όταν ξεκινάµε από χαµηλά επίπεδα LDL-C αναµένουµε µικρό ποσοστό ελάττωσης του απόλυτου καρδιαγγειακού κινδύνου Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu228.

Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιµικών παραµέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69. vs. 53.7 mg/dl http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Πρωταρχικό Τελικό σηµείο ανάλυση ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 6,4 % RRR http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Πρωταρχικό Τελικό σηµείο ανάλυση ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 6,4 % RRR EZ/Simva 32.7% 2572 events http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf 7-year event rates

Πρωταρχικό και 3 Προκαθορισµένα Δευτερεύοντα τελικά σηµεία Ανάλυση ITT Simva* EZ/Simva* p-value Primary 0.936 34.7 32.7 0.016 CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary #1 0.948 40.3 38.7 0.034 All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary #2 0.912 18.9 17.5 0.016 CHD/MI/Urgent Cor Revasc Secondary #3 0.945 36.2 34.5 0.035 CVD/MI/UA/All Revasc/CVA 0.8 1.0 1.1 Ezetimibe/Simva Better UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization ( 30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization ( 30 days) Simva Better http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf *7-year event rates (%)

Μεµονωµένα Καρδιαγγειακά Τελικά σηµεία και KA θάνατος/ Έµφραγµα Μυοκαρδίου/Εγκεφαλικό Επεισόδιο HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782 CVD 1.00 6.8 6.9 0.997 CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 MI 0.87 14.8 13.1 0.002 Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052 Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008 Cor revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 UA 1.06 1.9 2.1 0.618 CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003 0.6 1.0 1.4 Ezetimibe/Simva Better Simva Better http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf -13% -21% *7-year event rates (%)

Καρδιαγγειακός θάνατος, µη θανατηφόρο έµφραγµα µυοκαρδίου, ή µη θανατηφόρο εγκεφαλικό HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 events EZ/Simva 20.4% 1544 events 10 % RRR 7-year event rates http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Προκαθορισµένες Υπο-Οµάδες Simva EZ/Simva Male 34.9 33.3 Female 34.0 31.0 Age < 65 years 30.8 29.9 Age 65 years 39.9 36.4 No diabetes 30.8 30.2 * Diabetes 45.5 40.0 Prior LLT 43.4 40.7 No prior LLT 30.0 28.6 LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6 38.4 36.0 LDL-C 95 mg/dl 0.7 1.0 1.3 7-year Ezetimibe/Simva Simva event rates Better Better http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT µετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιµίπης CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT µετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιµίπης IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Ασφάλεια ανάλυση ITT # No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladderrelated events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN 2.3 2.5 0.43 Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96 Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10 Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37 Myopathy* 0.1 0.2 0.32 Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64 Cancer* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57 * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Συµπεράσµατα Μελέτη IMPROVE-IT: Η πρώτη µελέτη που έδειξε επιπρόσθετο όφελος µε την προσθήκη εζετιµίµπης σε θεραπεία µε στατίνη: Ναι: Ναι: Ναι: Η ελάττωση της LDL-C µε εζετιµίµπη ελαττώνει τα καρδιαγγειακά συµβάντα Ακόµα Χαµηλότερα είναι Ακόµα Καλύτερα (επίτευξη µέσης τιµής LDL-C 53 vs. 70 mg/dl στον 1 χρόνο) Επιβεβαίωση του προφίλ ασφάλειας της εζετιµίµπης! Επιβεβαίωση της υπόθεσης για την LDL-C, σχετικά µε το ότι η ελάττωση προλαµβάνει καρδιαγγειακά συµβάντα! Τα αποτελέσµατα µπορούν να ληφθούν υπ όψιν για µελλοντικές συστάσεις http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

1 ον τελικό σηµείο ανάλυση on-treatment

1 ον τελικό & 2 οντα τελικά σηµεία αναλύσεις on-treatment & intention-to-treat

IMPROVE-IT DesignandTrial Challenges anditt Primary Results Chall engestoapositivestudyresult: Moderate incremental LDLlowering(20-25%,15mg/dL) Low event ratesat low initial LDL;flatteningofefficacyvs.LDL loweringrelationshipat low levels? Givenlongf/u (6y), highdrugdiscontinuationrate? Negative publicity(seas: cancer?; ENHANCE: e fficacy?; 80mgmuscletoxicity): impact onrecruitment,maintenance

Not totakeauthority WhenYouCanHaveFacts Ezetemibe inhibitsthefunction of the protein encodedby theniemann-pickc1-like Doesthe mechanism 1 gene(npc1l1) to transport cholesterol at of action of the intestinal level. ezetemibe Ezetemibe blocks sterol absorption by 50% make these andldl-cby about 15-20%. results Naturally occurringmutationsthat disrupt biologically NPC1L1 function have lower LDL-Cand plausible? reduced riskof CHDsignificantly over a lifetime. Thissupportslifestyle change at anearly age. * Myocardial Infarction GeneticsConsortium Investigators NEJMNov 2014.

2013 ACC/AHACholesterol Treatment GuidelinePerspective

Μη στατίνες συστάσεις Stone N.J., et al Circulation 2013 Nov 12 {Epub ahead of print}