ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ «ΕΝΕΡΓΟ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ» ΚΛΑΜΠΑΤΣΑΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Α ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΝΘ «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ»
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Στον εντοπισμένο καρκίνο του προστάτου, Τ1a-T2c NoMo, η ριζική θεραπεία: η ριζική προστατεκτομή ή η ριζική ακτινοθεραπεία αποτελεί το «gold standard»
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Όμως σε κάποιες περιπτώσεις, εντοπισμένου low risk prostate cancer, μπορεί να επιλεγεί ως καταλληλότερη θεραπεία: active surveillance (ενεργός παρακολούθησηενεργός επιτήρηση-ενεργός επαγρύπνηση) watchful waiting (προσεκτική, άγρυπνη παρακολούθηση)
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Οι διαφορές μεταξύ των δύο μορφών αντιμετώπισης: watchful waiting active surveillance δεν είναι πάντα απόλυτα σαφείς NICE Clinical Guidelines, No 58 (2008)
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Watchful Waiting Η watchful waiting αναφέρεται στην απόφαση να αποφευχθεί οποιαδήποτε θεραπεία, μέχρι να εμφανιστούν σημεία προόδου της νόσου. Εάν λοιπόν εμφανιστεί πρόοδος της νόσου, τότε συνήθως οι ασθενείς αυτοί αντιμετωπίζονται με ορμονική θεραπεία και όχι με κάποια ριζική θεραπεία.
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Watchful Waiting Οι ασθενείς που επιλέγονται: είναι συνήθως μεγάλης ηλικίας ( 75 ετών) κακή γενική κατάσταση σοβαρές συνυπάρχουσες παθήσεις συνοσηρότητα αρχικά, χωρίς συμπτωματολογία από το Ca προστάτη Φυσικά συνεκτιμώνται και το αρχικό PSA ο βαθμός διαφοροποίησης (Gleason score) το % κατάληψης του προστάτη από το Ca
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Ενώ λοιπόν, η watchful waiting εφαρμόζεται: σε ηλικιωμένους καταβεβλημένους ασθενείς με σκοπό την αποφυγή οποιασδήποτε θεραπείας, για όσο το δυνατό περισσότερο χρόνο και αποκλείει τις ριζικές θεραπείες επί προόδου της νόσου Η active surveillance εφαρμόζεται: σε νεότερους κατά τα άλλα υγιείς ασθενείς και στοχεύει σε θεραπείες ίασης επί προόδου της νόσου
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Active surveillance Ο σκοπός της active surveillance είναι να αποφύγει τη μη απαραίτητη θεραπεία (over treatment) σε ασθενείς με νωθρό καρκίνο Προχωρούμε όμως, σε ριζική θεραπεία ίασης, στις περιπτώσεις που εμφανίζονται σημεία εξέλιξης της νόσου
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ACTIVE SURVEILLANCE Επομένως, η active surveillance είναι μια επιλογή αντιμετώπισης ασθενών : με low risk disease που μπορούν να αντιμετωπιστούν με ριζική θεραπεία, εφόσον εμφανίσουν «πρόοδο της νόσου»
ACTIVE SURVEILLANCE Η AS μπορεί να συζητηθεί ως επιλογή και σε ασθενείς με ενδιάμεσου κινδύνου εντοπισμένο καρκίνο ΔΕΝ συνιστάται σε ασθενείς με high risk εντοπισμένο καρκίνο προστάτη
ACTIVE SURVEILLANCE Guidelines of European Association of Urology H active surveillance αποτελεί θεραπευτική επιλογή (A), (2a) σε ασθενείς με: cτ1-cτ2 σταδίου PSA<=10 ng/ml Gleason score βιοψίας <= 6 <= 2 θετικά ιστοτεμάχια καρκινικός ιστός <= 50% ανά ιστοτεμάχιο Επίσης σε: (B) ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης >10 ετών, αφού ενημερωθούν για την έλλειψη δεδομένων, που αφορούν στην επιβίωση μετά τη δεκαετία και σε ασθενείς που δεν αποδέχονται τις επιπλοκές της «ριζικής θεραπείας» EAU GUIDELINES 2015
ACTIVE SURVEILLANCE Υπάρχουν πολλές μελέτες που συγκρίνουν τα αποτελέσματα της active surveillance, με αυτά της άμεσης ριζικής θεραπείας. Δεν είναι όμως, ιδιαίτερα αξιόπιστες λόγω: - του μικρού χρόνου follow up - των μικρών δειγμάτων των ασθενών Πιο αξιόπιστα αποτελέσματα αναμένονται από μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, με θέμα: active surveillance versus radical treatment in patients with favorable-risk prostate cancer National Cancer Institution, UK
Summary of Active Surveillance Studies Author N Median Follow-up (mo) pt3 in RP Patients OS CSS van As - Eur Urol. 326 22 8/18 44% 98 100 Carter - J Urol. 407 41 10/49 20% 98 100 PRIAS 533-1000 48 4/24 17% 90 99 Soloway 99 45 0/2 100 100 Roemeling 278 41 89 100 Khatami 270 63 Not stated 100 Klotz - J Clin Oncol. 452 73 14/24 58% 82 97 10 yr Total 2130-3000 43 90 99.7 CSS=cancer-specific survival; mo=months; OS=overall survival; p=pathologic; RP=radical prostatectomy.
ACTIVE SURVEILLANCE - CLINICAL OUTCOMES Study No. Participants Median Follow- Up (mo) Number Treated (%) Disease- Specific Survival (%) No. of Metastatic Disease UCSF 321 43 24 100 None identified Toronto 299 64 34 99.3 After 8 y 2 (Resulted in 2 deaths) Overall Survival 100% 85% Johns Hopkins MSK and Baylor Royal Marsden Hospital 407 41 25 100 None reported 99% 88 44 35 Not reported Not reported Not reported 326 22 20 100 0 98% Newcomb, LF: Urology 75:407-413, 2010
ACTIVE SURVEILLANCE ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ Έχουν γίνει πολλές προσπάθειες να καθοριστούν τα «κριτήρια ένταξης» των ασθενών στην Active Surveillance, όμως δεν υπάρχει ομοφωνία Μέχρι τώρα φαίνεται να επικρατούν αυτά που αντιστοιχούν στα «Epstein Original Criteria»: PSA<10 PSAD 0,15 2 positive cores 50% maximum core involvement T 1C στάδιο Kryvenko O.N. et al. Urology 2014
ACTIVE SURVEILLANCE ΚΑΙ ΝΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑ Έχουν γίνει πολλές προσπάθειες να θεσπιστούν νομογράμματα για την επιλογή των ασθενών που θα ενταχθούν στην Active Surveillance BJU Int. 2014 December Limited ability of existing nomograms to predict outcomes in men undergoing active surveillance for prostate cancer. Wang SY, Cowan JE, Cary KC, Chan JM, Carroll PR, Cooperberg MR Συμπεράσματα της μελέτης Σκοπός: να αξιολογηθεί η ικανότητα των νομογραμμάτων να προβλέψουν την εξέλιξη της νόσου Όλα 273 τα νομογράμματα, ασθενείς με low risk εκτός prostate από του cancer Kattan, υπό Active έχουν Surveillance παρόμοια, μέτρια - που αξία υποβλήθηκαν στην πρόβλεψη σε πολλαπλές της οποιασδήποτε repeat biopsies μορφής ή «εξέλιξης» - και τελικά της νόσου σε ριζική προστατεκτομή Μελετήθηκαν τα εξής νομογράμματα:kattan, Steyerberg, Nakanishi, Chun που Επομένως καταγράφουν είναι απαραίτητο, την πιθανότητα να παρουσίας γίνουν σημαντικές «της κρυφής βελτιώσεις νόσου» πριν δηλαδή, από την προβλέπουν: ευρεία εφαρμογή τους στην κλινική πράξη, για την επιλογή την ασθενών biopsy προς progression Active Surveillance του grade ή του volume την surgical progression του grade ή του stage
ACTIVE SURVEILLANCE FOLLOW UP Επίσης δεν υπάρχει ομοφωνία για το follow up των ασθενών στην Active Surveillance Σχεδόν όλοι συμφωνούν για έλεγχο με: δακτυλική και μετρήσεις του PSA αρχικά ανά 3μηνο και εν συνεχεία ανά 6μηνο Μερικά πρωτόκολλα συστήνουν τακτικές U/S κατευθυνόμενες rebiopsies Οι περισσότεροι συστήνουν τουλάχιστον 1 repeat biopsy, ενώ άλλοι 1 rebiobsy ανά έτος Πολύ σημαντικός φαίνεται να είναι και ο ρόλος της επιβεβαιωτικής βιοψίας Τα τελευταία χρόνια η MRI και ιδιαίτερα η multiparametric MRI (mpmri) φαίνεται να μπαίνει στο follow up αυτών των ασθενών. National Collaborating Centre of Cancer
ACTIVE SURVEILLANCE - ΠΡΟΟΔΟΣ ΝΟΣΟΥ Επίσης, δεν υπάρχει ομοφωνία για το πώς ακριβώς καθορίζεται «η πρόοδος της νόσου» Παράγοντες που στα περισσότερα πρωτόκολλα, αποτελούν ένδειξη για πρόοδο της νόσου και ανάγκη για ριζική θεραπεία, είναι: μια απότομη αύξηση του PSA PSA density>0.15 στην επαναληπτική βιοψία Άνοδος του Gleason Score>6 (Higher grade disease) >2 positive cores >50% core involvement αύξηση του κλινικού σταδίου της νόσου από T1 σε T2 εμφάνιση συμπτωμάτων από το ουροποιητικό Martin et al.2006
ACTIVE SURVEILLANCE ΠΡΟΟΔΟΣ ΝΟΣΟΥ Υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία, πολλές μελέτες που προσπαθούν: να καθορίσουν τους προγνωστικούς παράγοντες που αποτελούν ένδειξη για άμεση εφαρμογή ριζικής θεραπείας ώστε τελικά να καθοριστούν με σαφήνεια και τα κριτήρια ένταξης των ασθενών στην AS
300 ασθενείς σε Active Surveillance από το 1992-2012 κάθε 3-6 μήνες PSA και κλινική εξέταση repeat biopsy κάθε 1 χρόνο Κατέληξαν στον καθορισμό «κριτηρίων εξέλιξης» της νόσου: >=3 θετικά cores >50% καρκίνος σε 1 τουλάχιστον core να είναι κυρίαρχο μοτίβο το Gleason Score 4 PSAD>0,15 βρέθηκε ότι ήταν πολύ σημαντικός παράγοντας για disease progression BJU Int. December 2014
J Clin Oncol. January 2015 Long-term follow-up of a large active surveillance cohort of patients withprostate cancer. Klotz L, Vesprini D, Sethukavalan P, Jethava V, Zhang L, Jain S, Yamamoto T, Mamedov A, Loblaw A Στη μελέτη αυτή αναφέρονται τα αποτελέσματα - από ένα μεγάλο πρωτόκολλο A.S. - με μεγάλης διάρκειας follow up (που μέχρι τώρα έλειπε, για τους ασθενείς με low risk cancer Συμμετείχαν 993 ασθενείς με follow up μέχρι 15 years Παράγοντες διακοπής της A.S. δηλαδή, παράγοντες προόδου της νόσου, ήταν: - χρόνος διπλασιασμού PSA<3 έτη - αύξηση του Gleason score - κλινική πρόοδος της νόσου Εξήχθη ακόμα ένα συμπέρασμα: - μόνο 2,8% ανέπτυξε meta - μόνο 1,5% κατέληξε από το Ca prostate Τα ποσοστά αυτά είναι απόλυτα συμβατά με εκείνα των low risk ασθενών, που από την αρχή, αντιμετωπίστηκαν με ριζική θεραπεία
J Urol September 2014 Extended Follow up and Risk Factors for Disease Reclassification in a Large Active Surveillance Cohort for Localized Prostate Cancer Christopher J. Welty, Janet E. Cowan, Hao Nguyen, Katsuto Shinohara, Nannette Perez, Kirsten L. Greene, June M. Chan, Maxwell V. Meng, Jeffry P. Simko, Matthew R. Cooperberg, Peter R. Carroll Από την μελέτη αυτή φαίνεται πως σημαντικός προγνωστικός παράγοντας «εξέλιξης της νόσου» είναι η PSAD > 0,15, κυρίως για τους μικρού μεγέθους προστάτες Eur Urol. October 2014 Active Surveillance for Prostate Cancer: A Systematic Review of Clinicopathologic Variables and Biomarkers for Risk Stratification. Loeb S, Bruinsma SM, Nicholson J, Briganti A, Pickles T, Kakehi Y, Carlsson SV, Roobol MJ. Υπάρχει αναπτυσσόμενη βιβλιογραφία για την δυνητική χρήση των παρακάτω παραγόντων ως προγνωστικούς παράγοντες εξέλιξης της νόσου, στην Active Surveillance φυλή χαρακτηριστικά της βιοψίας βιοδείκτες PSA f/t πτώση PSAD Υψηλή core involvment Γονιδιακοί παράγοντες Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να πιστοποιηθούν όλοι ως αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες
386 ασθενείς που συμμετείχαν στην PRIAS-JAPAN repeat biopsy σε 1 χρόνο 33,8% ανακατατάχθηκαν 34,3% δεν είχαν καρκίνο ανευρέθησαν ως σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες προόδου της νόσου: - μεγάλη ηλικία - αύξηση της PSAD - υψηλό ποσοστό positive cores - μικρός PSADT Σημαντικότερος παράγοντας θεωρήθηκε το «υψηλό ποσοστό των positive cores» World J Urol. November 2014
Gleason Upgrading with Time in a Large Prostate Cancer Active Surveillance Cohort Suneil Jain, Andrew Loblaw, Danny Vesprini,Liying Zhang, Michael W. Kattan, Alexandre Mamedov, Vibhuti Jethav, Perakaa Sethukavalan, Changhong Yu, Laurence Klotz Published Online: February 04, 2015 Μελετήθηκαν 862 ασθενείς οι 592 υποβλήθηκαν σε περισσότερες από 2 repeat biopsies μέσος χρόνος Follow up 6,4 years 31,1% παρουσίασαν upgrading Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης upgrading: - κλινικό στάδιο Τ2 αρχικά - υψηλό PSA αρχικά - υψηλό ποσοστό θετικών cores στη βιοψία Από τα αποτελέσματα της μελέτης έγινε προσπάθεια να δημιουργηθεί νομόγραμμα
Eur Urol. January 2015 Systematic Review and Meta-analysis of Factors Determining Change to Radical Treatment in Active Surveillance for Localized Prostate Cancer. Simpkin AJ, Tilling K, Martin RM, Lane JA, Hamdy FC, Holmberg L, Neal DE, Metcalfe C, Donovan JL. είναι μια μετα-ανάλυση από 26 μελέτες με ασθενείς σε A.S με σκοπό την αναγνώριση προγνωστικών παραγόντων προόδου της νόσου, που επισημαίνουν την αναγκαιότητα της ριζικής θεραπείας 7627 ασθενείς μ. χρόνος follow up 3,5 χρόνια (1,5-7,5) χρόνια χρησιμοποιήθηκαν πολλά και διαφορετικά πρωτόκολλα follow up κάθε χρόνο, μ.ο. 8,85% των ασθενών προχωρούσαν σε ριζική θεραπεία οι μελέτες στις οποίες, υπήρχε μεγαλύτερο % ανδρών που πέρασαν σε ριζική θεραπεία, ήταν εκείνες: που ακολουθούσαν follow up, με προγραμματισμένες re-biopsies λόγω εντοπισμού upgrading upstaging
Dan Med J. 2015 February Active surveillance strategy for patients with localised prostate cancer. Thomsen FB. Είναι μια μελέτη με 317 ασθενείς σε Active Surveillance, η οποία καταδεικνύει, πως οι πιο αξιόπιστοι δείκτες εξέλιξης της νόσου είναι: η ιστολογική επιδείνωση από την repeat biopsy ο χρόνος διπλασιασμού του PSA και η άνοδος του κλινικού σταδίου
Cancer. 2008 July Role of repeated biopsy of the prostate in predicting disease progression in patients with prostate cancer on active surveillance. Al Otaibi M, Ross P, Fahmy N, Jeyaganth S, Trottier H, Sircar K, Bégin LR, Souhami L, Kassouf W, Aprikian A, Tanguay S αρνητική repeat biopsy σχετίζεται με νόσο μικρού volume αρνητική repeat biopsy σχετίζεται με μικρό % εξέλιξης της νόσου ενώ θετική repeat biopsy σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου αυτοί οι ασθενείς πρέπει να μπαίνουν σε εντατικό πρωτόκολλο repeat biopsies για τα πρώτα 2 χρόνια
ACTIVE SURVEILLANCE Βέβαια, σήμερα, με την πρόοδο της τεχνολογίας, εμφανίζονται νέες τεχνικές βιοψίας, όπως: Η 3D documented mapping technology, με αναφερόμενη ακρίβεια περίπου 86% Η MP-MRI σε συνδυασμό με την MRI Fusion Technology κατά τη διάρκεια transrectal U/S guided biopsy Target MRI biopsies Urol 2015, Prostate 2015
Multiparametric MRI ACTIVE SURVEILLANCE Η Multiparametric MRI τα τελευταία χρόνια, φαίνεται να μπορεί να συμβάλει σημαντικά στο follow up ασθενών υπό Active Surveillance και την ανίχνευση «εξέλιξης της νόσου» σε κάποιες μελέτες, φαίνεται να μειώνει την ανάγκη διενέργειας repeat biopsy, με σκοπό την ανίχνευση «εξέλιξης», σε ποσοστό από 27%-68%, διότι, μπορεί να ανιχνεύσει το upstaging και το upgrading της νόσου γίνονται προσπάθειες δημιουργίας νομογραμμάτων με βάση την mp- MRI στην A.S. όμως, πρέπει καταρχήν να διευκρινιστούν απόλυτα οι ορισμοί: - radiological significance και - radiological progression
Multiparametric MRI Οι μέχρι τώρα μελέτες όμως, -έχουν μικρό αριθμό ασθενών -μικρό χρόνο follow up -επομένως, υπάρχουν προς το παρόν, λίγα δεδομένα αξιολόγησης της mp-mri ως standard monitoring στην active surveillance Σήμερα, είναι πολύ λίγα τα κέντρα που χρησιμοποιούν συστηματικά την mp-mri στο follow up της Active Surveillance Το κόστος: ισχυρά ανασταλτικός παράγοντας
ACTIVE SURVEILLANCE Όλα τα παραπάνω καταδεικνύουν πως η ACTIVE SURVEILLANCE αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με low risk εντοπισμένο καρκίνο προστάτη που απαιτεί όμως πολύ προσεκτικό follow up ώστε σε ενδεχόμενη εξέλιξη της νόσου να εφαρμοστεί ριζική θεραπεία ίασης
ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ