ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου, Επίκουρη Καθηγήτρια Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Ιπποκράτειο ΓΝΑ
ΣΤΑΔΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HCV ΣΤΙΣ ΗΠΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΔΙΑΣΤΗΜΑ ΠΑΡΑΜΟΝΗΣ ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ 308 μονάδες αιμοκάθαρσης Kidney International 2004 65, 2335-2342
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HCV ΣΕ ΜΟΝΑΔΕΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΣΤΙΣ ΗΠΑ Kidney International 2004 65, 2335-2342
META-ΑΝΑΛΥΣΗ ΠΟΥ ΔΕΙΧΝΕΙ ΟΤΙ ΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΗ- C ΕΧΟΥΝ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ risk ratio = 1.23, 95% CI: 1.12 1.34;, P < 0.001 Journal of Viral Hepatitis, 2015, 22, 897 905
ΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΗ-C ΧΩΡΙΣ ΣΥΝ-ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΕΧΟΥΝ ΜΕΓΑΛΤΕΡΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΞΟΥΝ CKD 9 ΜΗΝΕΣ ΠΡΩΙΜΟΤΕΡΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΧΩΡΙΣ HCV BMC Nephrol. 2013; 14: 187
ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ESRD ΚΑΙ ΧΗ-C ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Medicine (Baltimore). 2015 Nov; 94(47): e2113
Η ΧΗ-C ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΑΥΞΗΣΗ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ H πρώτη αιτία θανάτου σε νεφροπαθείς οφείλεται σε καρδιαγγειακά αιτια Αν διορθώσουμε για ΣΔ, ηλικία, φύλο, κλπ στους.. ασθενείς με ΧΗ-C Ο σχετικός κίνδυνος για θάνατο συσχετιζόμενο με το ήπαρ ήταν 3.82 (95% CI, 1.92; 7.61) με καρδιαγγειακά αιτια ήταν 1.26 (95% CI 1.10; 1.45) ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΧΩΡΙΣ ΧΗ-C J Nephrol. 2008 May-Jun;21(3):345-53, Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 601 607
Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΧΗ-C ΣΤΗΝ ΕΚΒΑΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ 1.69 (1.33-1.97, p < 0.0001) ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΓΙΑ ΑΠΩΛΕΙΑ ΤΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ 1.56 (1.22-2.004, p < 0.0001) Hepat Month 2011 Apr 1; 11(4): 247 254
ΛΟΓΟΙ ΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΣΕΙΣ ΤΗΝ ΧΗ-C Η χρονια HCV λοίμωξη αποτελει επιβαρυντικό παραγοντα καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ Σε ασθενείς με ΧΝΝ αποτελεί επιπρόσθετο παράγοντα μαζί με την αυξημένη χοληστερόλη, την ΑΥ, την αιμοκάθαρση κλπ Αρα πρέπει να δώσουμε θεραπεία σε ασθενείς με ΧΝΝ και ΧΗ-C όχι μόνο για να θεραπεύσουμε την ηπατική νόσο αλλά και για να μειώσουμε τις καρδιαγγειακές επιπλοκές
ΑΝΤΙ-ΙΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ PEGYLATED INTERFERON ΚΑΙ RIBAVIRIN ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΧΗ-C: ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ 11 μελέτες 287 ασθενείς Μικρές δόσεις RIBA = 200 mg/d 60% SVR 18% ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΛΟΓΩ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ Όμως σε άλλες μελέτες διακοπή = 38%! Αναιμία 23% Λοιμώξεις 13% Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, 681 689
SOFOSBUVIR Νεφρική απέκκριση Δεν είναι γνωστή η σωστή διόρθωση της δόσης αν GFR < 30 ml/min Aν GFR < 30 ml/min Αύξηση του AUC κατά 171% για το sofosbuvir και 451% για τον μεταβολίτη GS-331007 Δεν πρέπει να δίνεται σε GFR < 30 ml/min αν υπάρχουν άλλες επιλογές
DACLATASVIR Ηπατική απέκκριση Δεν χρειάζεται διόρθωση αν GFR < 30 ml/min Aν GFR < 30 ml/min μόνο 26% αύξηση του AUC LEDIPASVIR Ηπατική απέκκριση Δεν είναι γνωστο αν χρειάζεται διόρθωση αν GFR < 30 ml/min Aυξημενο AUC aν GFR < 30 ml/min Συγχορήγηση με sofosbuvir
PARITAPREVIR/RITONAVIR OMBITASVIR/DASABUVIR και GRAZOPREVIR/ELBASVIR Ηπατική απέκκριση Δεν χρειάζονται διόρθωση αν GFR <30 ml/min Αν GFR <15 ml/min και για αιμοκάθαρση
ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ SOFOSBUVIR N G1 Naive Cirrhosis Βαθμός CKD Διάρκεια Διακοπή SVR12 AE% Κύριες ΑΕ Μικρές δόσεις sofosbuvir = 200 mg/d ή 400 mg εναλλάξ ή 400mg 3x/week
HCV TARGET 73 με egfr 45 (18 με egfr 30, 5 σε αιμοκάθαρση) Liver Int. 2016; 36: 807 816
HCV TARGET Liver Int. 2016; 36: 807 816
HCV TARGET ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Liver Int. 2016; 36: 807 816
C-SURFER ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΓΟΝΟΤΥΠΟΥ 1 Χωρις ριμπαβιρίνη Χαρακτηριστικά Συνολο 237 41% καρδιαγγειακή νόσο 34% διαβήτης GT1, 52% 1α 80% Πρωτοθεραπευόμενοι 6% κιρρωτικοί CKD 19% Στάδιο 4: egfr 15-29 ml/min/1.73 m 2 81% Στάδιο 5: egfr <15 ml/min/1.73 m 2 76% αιμοκαθαιρόμενοι Immediate Ν=111 Deferred Ν=113 Intensive PK Ν=11 Treatment Groups and Outcomes GZR 100 mg + EBR 50 mg QD x 12 W Placebo x 12 W GZR 100 mg + EBR 50 mg QD x 12 W Follow-up x 24 W GZR 100 mg + EBR 50 mg QD x 12 W Follow-up x 24 W Follow-up x 24 W Primary outcome: SVR 12 Lancet 2015; 386: 1537-45
C-SURFER-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 99% SVR στην ομάδα που πήρε άμεση θεραπεία 98% SVR στην ομάδα που πήρε καθυστερημένη θεραπεία 4 διακοπές θεραπείας 4 θάνατοι κανένας συσχετισμένος με την θεραπεία Lancet 2015; 386: 1537-45
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ AEs, n (%) Κεφαλαλγία Ναυτία Αδυναμια Αυπνία Ζάλη Διάρροια Αμεση θεραπεία (N=111) 19 (17.1) 17 (15.3) 11 (9.9) 7 (6.3) 6 (5.4) 6 (5.4) Καθυστερημένη θεραπεία (N=113) 19 (16.8) 18 (15.9) 17 (15.0) 12 (10.6) 18 (15.9) 15 (13.3) Σοβαρές AEs, n (%) 16 (4.4) 19 (16.8) Διακοπή λογω AE, n (%) 0 (0) 5 (4.4) Lancet 2015; 386: 1537-45
RUBY-1: OBV/PTV/RTV + DSV ± RBV ΣΕ ΠΡΩΤΟ- ΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΜΗ ΚΙΡΡΩΤΙΚΟΥΣ GT1 ΜΕ CKD ΧΩΡΙΣ ΚΙΡΡΩΣΗ 12 Wks egfr < 30 ml/min/1.73m 2 (N = 20) GT1a: OBV/PTV/RTV 25/150/100 mg QD + DSV 250 mg BID + RBV* 200 mg QD GT1b: OBV/PTV/RTV 25/150/100 mg QD + Dasabuvir 250 mg BID F1 : 50%, F2 : 30%, F3: 20% 1a: 13, 1b: 7 CKD ΣΤΑΔΙΟΥ 4 (egfr 15-30): 35% CKD ΣΤΑΔΙΟΥ 5 (egfr < 15): 65% 65% ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΙ 90% SVR P. Gastroenterology 2016 150:1590
Change From Baseline (g/dl) RUBY-1: ΑΝΑΙΜΙΑ ΛΟΓΩ RBV 3 2 1 0 GT1b (DAA) GT1a (DAA + RBV) Χωρίς AEs, διακοπές θεραπείας ή αλλαγές στην νεφρική λειτουργία -1-2 -3 Διακοπή RBV σε 8/13 GT1a Gastroenterology 2016 150:1590
Therapy with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir is effective and safe for the treatment of genotypes 1 and 4 hepatitis C virus infection in patients with severe renal impairment: A multicentre experience. Munoz-Gomez et al. 46 ασθενείς JVH Dec 2016; epub eahead of print
Therapy with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir is effective and safe for the treatment of genotypes 1 and 4 hepatitis C virus infection in patients with severe renal impairment: A multicentre experience. Munoz-Gomez et al. 96% SVR J Viral Hepat. 2016 Dec 15. [Epub ahead of print
Therapy with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir is effective and safe for the treatment of genotypes 1 and 4 hepatitis C virus infection in patients with severe renal impairment: A multicentre experience. Munoz-Gomez et al. J Viral Hepat. 2016 Dec 15. [Epub ahead of print
Ombitasvir (ABT 267), Ritanavir Boost With Dastasbuvir (ABT 333) and Prataspravir (ABT 450) With or Without Ribavirin (RBV) in G1 Special Population in Hemodialysis (HD) in Chronic Hepatitis C (HCV) Patients. Drop C Trial: An Open Label Prospective Clinical Pilot Study Patrick Basu, et al. Su1445 Gastroenterology 2016; 150 (4), Supplement 1, Page S1101
DAAS ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ ΥΠΟΨΗΦΙΟΙ ΓΙΑ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Νέοι Χωρίς συν-νοσηρότητες Πολλοί έχουν πάρει IFN και έχουν αποτύχει Δίνουμε θεραπεια 1. Για πρόληψη εξέλιξης της ηπατικής νοσου 2 Για να αποφύγουμε τις εξωηπατικές εκδηλώσεις που συσχετίζονται με την ΧΗ-C μετά την μεταμόσχευση Σπειραματονεφρίτιδα Αυξημένη συχνότητα απόρριψης Χρονία νεφροπάθεια συσχετιζόμενη με το μόσχευμα
EFFICACY AND TOLERABILITY OF INTERFERON-FREE ANTIVIRAL THERAPY IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Fernández I et al 103 μεταμοσχευμένοι νεφρού Ηλικία 55 έτη (27 74), ανδρες (62%), GT 1 (83%) Προχωρημένη ίνωση/κιρρωση (F3: 10%, F4: 35%). 15% επαναθεραπευόμενοι 25% συνδυασμός μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού 66% egfr< 59 ml/min Χωρίς σοβαρές ΑΕ, Χωρίς διακοπές θεραπείας Διόρθωση της δόσης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε όλους J Hepatol 2016 Dec In press
EFFICACY AND TOLERABILITY OF INTERFERON-FREE ANTIVIRAL THERAPY IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Fernández I et al Sofosbuvir (SOF)/Ledipasvir ± Ribavirin (RBV) (n = 59) SOF + Daclatasvir (DCV) ± RBV (n = 18), SOF + Simeprevir (SMV) ± RBV (n = 8) SMV + DCV ± RBV (n = 6) SOF + RBV (n = 2), 3D (n = 10) J Hepatol 2016 Dec In press
EFFICACY AND TOLERABILITY OF INTERFERON-FREE ANTIVIRAL THERAPY IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Fernández I et al J Hepatol 2016 Dec In press
LDV/SOF ΓΙΑ 12 Η 24 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΜΕ GT1 Η 4 Τυχαιοποιημένη φάσης 2, πολυκεντρική Ευρωπαική μελέτη 114 ασθενών LDV/SOF 12 Weeks n=57 LDV/SOF 24 Weeks n=57 Median age, y (range) 53 (31-72) 53 (25-75) Male, n (%) 33 (58) 33 (58) White, n (%) 54 (95) 53 (93) GT 1, n (%) GT1b, n (%) 51 (89) 42 (74) 53 (93) 43 (75) Prior HCV treatment, n (%) 17 (30) 18 (32) Median HCV RNA, log 10 IU/mL (range) 6.4 (4.5-7.6) 6.2 (4.7-7.0) Cirrhosis, n (%) 8 (14) 9 (16) Median egfr, ml/min (range) 50 (37-135) 60 (35-130) Median serum creatinine, mg/dl (range) 1.3 (0.5 2.7) 1.3 (0.8 2.4) Median years from transplant, (range) 10 (0.5-40) 12 (0.8-42) Ann Intern Med. 2017 Jan 17;166(2):109-11
LDV/SOF ΓΙΑ 12 Η 24 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΜΕ GT1 Η 4 100% SVR12 ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΩΣ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η ΕΠΑΝΑΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΧΩΡΙΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 57 57 55 57 51 51 51 53 6 6 4 4 Ann Intern Med. 2017 Jan 17;166(2):109-11
Median egfr CG (ml/min) LDV/SOF ΓΙΑ 12 Η 24 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΜΕ GT1 Η 4 ΣΤΑΘΕΡΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 80 75 LDV/SOF 12 Weeks LDV/SOF 24 Weeks Post-treatment Period 70 65 60 55 50 45 60 50 59 60 60 57 58 55 53 53 50 50 50 40 0 4 12 24 FU-4 FU-12 36 FU-24 48 Week Ann Intern Med. 2017 Jan 17;166(2):109-11
GT2 ΚΑΙ GT3 ΜΕ GFR < 30 ml/min Η ΥΠΟ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ Δεν είναι γνωστό πώς τροποποιείται η δόση του sofosbuvir Οι επιλογές πρέπει να εξατομικευθούν Μπορεί ο ασθενής να περιμένει νέες θεραπείες? Αν όχι αναλόγως με την επιλογή του ασθενούς και την βαρύτητα της ηπατικής νόσου Πρόκειται να κάνει άμεσα μεταμόσχευση νεφρού? Αν ναι η θεραπεία μπορεί να περιμένει Μεταμόσχευση νεφρού από αντι-hcv θετικό δότη? Θεραπεία μετά την μεταμόσχευση
EXPEDITION-IV: GLE/PIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ GT1-6 HCV ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Wk 12 GT1-6 HCV ασθενείς με στάδιο 4 ή 5 CKD με αντιρροπούμενη κίρρωση ή χωρίς κίρρωση (N = 104) Glecaprevir / Pibrentasvir (N = 104) 82% σε αιμοκάθαρση; 19% κιρρωτικοί 42% επαναθεραπευόμενοι SVR12 98% (ITT; n/n = 102 /104) Gane EJ, et al. AASLD 2016. Abstract LB1
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι ασθενείς με ΧΝΝ και GFR > 30 ml/min μπορούν να λαβουν την συνήθη συνιστώμενη θεραπεία Οι ασθενείς με ΧΝΝ και GFR < 30 ml/min ή σε αιμοκάθαρση με GT1 ή GT4 καλό θα ήταν να λάβουν θεραπεία αλλά να αποφύγουν τους συνδυασμούς με sofosbuvir Προσοχή στην αναιμία όταν πρέπει να δώσουμε ριμπαβιρίνη Αυτοι που πρόκειται να μεταμοσχευθούν μπορούν να περιμένουν να θεραπευθούν μετά την μεταμόσχευση
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι ασθενείς με ΧΝΝ και GFR < 30 ml/min με GT2 ή GT3 καλό θα ήταν να περιμένουν Αν δεν μπορούν να περιμένουν, να λαβουν θεραπεία συνδυασμού με sofosbuvir με προσοχή για τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής νόσου (αν δεν είναι σε αιμοκάθαρση) Ασθενείς που είναι μεταμοσχευμένοι (νεφρός) μπορούν να λάβουν την συνιστώμενη θεραπεία Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις με ανοσοκατασταλτικά
ΕΛΕΥΘΕΡΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΤΗ ΑΥΤΉ ΟΜΑΔΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΩΣ ΙΝΩΣΗΣ