Νεότερες υπολιπιδαιμικές θεραπείες-πιταβαστατίνη

Νεότερες υπολιπιδαιμικές θεραπείες-πιταβαστατίνη Κωνσταντίνος Κίτσιος Παθολόγος-Διαβητολόγος Επιμελητής Β ΕΣΥ Β Παθολογική Κλινική ΑΠΘ και Διαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο ΓΝΘ

ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ: ΚΑΜΙΑ

Η CVD είναι το κύριο αίτιο θανάτου στην Ευρώπη 1 και παγκοσμίως 2 Στατιστικά στοιχεία για τη CVD το 2008 στην Ευρώπη 1 : θάνατοι ανά αιτία (άνδρες) Αναπνευστική νόσος 7% Άλλος καρκίνος 11% Κακώσεις και δηλητηρίαση 12% Καρκίνος του πνεύμονα 6% Ορθοκολικός καρκίνος 2% Καρκίνος του στομάχου 2% Όλα τα άλλα αίτια 17% Άλλη CVD 11% Εγκεφαλικό επεισόδιο 11% Στεφανιαία νόσος 21% 1. http://www.ehnheart.org; accessed Oct 2010 2. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html

Λόγος πιθανοτήτων για στεφανιαία νόσο 20% Μια μείωση της LDL-C κατά 1 mmol/l οδηγεί σε 20% μείωση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου 1 mmol/l Διαφορά στην LDL-C μεταξύ της ομάδας ελέγχου και της ομάδας θεραπείας (mg/dl) Προσαρμοσμένες τιμές Kizer JR, et al. Am J Cardiol. 2010;105:1289 1296.

Οι υψηλότερες δόσεις στατινών είναι πιο αποτελεσματικές από τις τυπικές δόσεις για τη δευτερογενή πρόληψη του θανάτου από στεφανιαία νόσο/ του ΕΜ Θάνατος από στεφανιαία νόσο ή ΕΜ Λόγος πιθανοτήτων, 95% CI Μείωση πιθανοτήτων Ποσοστά συμβάντων Καθόλου/Σύνολο (%) Υψηλή Τυπική δόση δόση PROVE IT-TIMI 22-17% 147/2099 (7,0) 172/2063 (8,3) A-to-Z -15% 205/2265 (9,1) 235/2232 (10,5) TNT -21% 334/4995 (6,7) 418/5006 (8,3) IDEAL Σύνολο OR: 0,84 95% CI: 0,77-0,91 p=0,00003-12% -16% 411/4439 (9,3) 1097/13798 (8,0) 463/4449 (10,4) 1288/13750 (9,4) 0,66 1,0 1,5 Υψηλή δόση καλύτερα Υψηλή δόση χειρότερα Cannon CP et al. JACC 2006;48:438 445.

Σχέση δομής/δράσης της πιταβαστατίνης Κυκλοπροπυλική ομάδα Υδρόφιλες περιοχές Υδρόφοβες περιοχές Υδρόφοβες περιοχές Υδρόφοβες περιοχές Yamazaki H, Fujino H, Kanazawa M, et al. Pharmacological and pharmacokinetic features and clinical effects of pitavastatin (Livalo Tablet ). [In Japanese] Folia Pharmacol Jpn. 2004; 123:349 362.

Σύγκριση της λιποφιλίας των στατινών Λιποφιλία 5 4 Log P Σιμβαστατίνη Ατορβαστατίνη 3 Φλουβαστατίνη 2 1 Πιταβαστατίνη Υδροφιλία 0-1 Πραβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Kajinami K et al. Cardiovasc Drug Rev 2003;21(3):199 215.

Φαρμακοκινητική της πιταβαστατίνης Μετρίως λιπόφιλη, καλή απορρόφηση από το στόμα, υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (51%) και μέτρια ημίσεια ζωή (t ½ 9 12 ώρες) Η παρατεταμένη δράση παρέχει τη δυνατότητα χορήγησης μία φορά την ημέρα Η απουσία επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση συμβάλλει στην απλότητα της θεραπείας Γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις *1 64 mg σε υγιείς εθελοντές Η πιταβαστατίνη δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4 και υπόκειται σε ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διόδου *Σημείωση: Η πιταβαστατίνη είναι εγκεκριμένη σε δόσεις 1 4 mg.. Mukhtar RYA et al. Int J Fam Prac 2005;59(2):239 252.

Πρόγραμμα Φάσης ΙΙΙ της πιταβαστατίνης (παγκοσμίως) Διπλά τυφλές μελέτες 12 εβδομάδων Πιλοτικές μελέτες για την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία/συνδυασμένη δυσλιπιδαιμία 301: Πιταβαστατίνη 2 και 4 mg έναντι ατορβαστατίνης 10 και 20 mg 302: Πιταβαστατίνη 2 και 4 mg έναντι σιμβαστατίνης 20 και 40 mg Πληθυσμός υψηλού κινδύνου Μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης 44 έως 52 εβδομάδων 307: Μακροχρόνια επέκταση με πιταβαστατίνη 4 mg 304: Πιταβαστατίνη 4 mg έναντι σιμβαστατίνης 40 mg Διαβήτης τύπου 2 305: Πιταβαστατίνη 4 mg έναντι ατορβαστατίνης 20 mg Ηλικιωμένοι 306: Πιταβαστατίνη 1, 2 και 4 mg έναντι πραβαστατίνης 10, 20 and 40 mg 309: Μακροχρόνια επέκταση με πιταβαστατίνη 4 mg έναντι σιμβαστατίνης 40/80 mg 310: Μακροχρόνια επέκταση με πιταβαστατίνη 4 mg vs. atorvastatin 20/40 mg 308: Μακροχρόνια επέκταση με πιταβαστατίνη 2/4 mg Budinski D, et al. Clin Lipidol. 2009;4(3):291-302. Erkison E, et al. Ther Adv. 2011;28(9):799-810. Ose L et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(11):2755-2764. Stender S, et al. Eur Journal Preventive Cardiology 2012. Ose L et al. Atherosclerosis 2010;210:201-8. Stender S, et al. Eur Journal Preventive Cardiology 2012. Erikson E, et al. Ther Adv. 2011;28(9):811-23. Gumprecht J, et al. Diab Obes Metab. 2011;13:1047-55.

Καταληκτικά σημεία για τις μελέτες Φάσης ΙΙΙ Πρωτεύον Δευτερεύοντα Ασφάλεια Προσαρμοσμένη μέση % μεταβολή της LDL-C από την έναρξη (Friedewald 1 ) LDL-C (ενδιάμεσες εβδομ.) TC HDL-C Μη HDL-C TG ApoA1 ApoB Hs-CRP Οξειδωμένη-LDL (όχι στη Μελέτη 302) Αναλογία TC:HDL-C AE: Κλινική εξέταση Ζωτικά σημεία ΗΚΓ Εργαστηριακές αξιολογήσεις: Αιματολογία Αναλογία μη HDL-C:HDL-C Αναλογία ApoB:ApoA1 Επίτευξη της LDL-C-στόχου (σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες NCEP 2 και EAS 3 ) Πρόσθετα καταληκτικά σημεία (μόνο στη μελέτη για το διαβήτη) Αδιπονεκτίνη Χαμηλής πυκνότητας LDL Σωματίδια χοληστερόλης υπολειμματικού τύπου Βιοχημεία AST/ALT CK Ανάλυση ούρων (dipstick) Πρωτεϊνουρία (όχι στη Μελέτη 306) 1. Friedewald WT et al. Clin Chem 1972;18:499-502. 2. NCEP ATP III. JAMA 2001;285:2486-2497. 3. Graham I et al. Atherosclerosis 2007;194:1-45.

11 Αποτελεσματικότητα της πιταβαστατίνης στις μελέτες φάσης ΙΙΙ Η πιταβαστατίνη σε δόσεις 2-4mg μείωσε την LDL (38-45%), την TC (28-32%), τα TG (14-19%), την ApoB (30-35%), αύξησε την HDL (4-5%) και την ApoA1 (6-7%), ενώ οι ασθενείς πέτυχαν τους θεραπευτικούς στόχους τους σε ποσοστά 60-80%. Η αποτελεσματικότητα των 2,4mg πιταβαστατίνης είναι αντίστοιχη με 10,20mg ατορβαστατίνης και 20,40mg σιμβαστατίνης. Η πιταβαστατίνη 1,2,4 mg υπερτερεί των 10,20,40mg πραβαστατίνης αντίστοιχα.

Αποτελεσματικότητα της πιταβαστατίνης στις μελέτες φάσης ΙΙΙ Αποτελεσματικότητα σε ένα μεγάλο εύρος ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των εξής: Ηλικιωμένοι ασθενείς (>65ετών) Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Ασθενείς υψηλού κινδύνου(με 2 ή περισσότερους παράγοντες CV κινδύνου) Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε στη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (52 εβδομάδων)

Κατευθυντήριες οδηγίες 2013 των ACC/AHA για τη θεραπεία με στατίνη για τη χοληστερόλη αίματος Θεραπεία με στατίνη υψηλής έντασης Μειώνει την LDL-C, κατά περίπου 50% κατά μέσον όρο Ατορβαστατίνη (40) 80 mg Ροσουβαστατίνη 20 (40) mg Θεραπεία με στατίνη μέτριας έντασης Μειώνει την LDL-C, κατά περίπου 30% έως <50% κατά μέσον όρο Ατορβαστατίνη 10 (20) mg Ροσουβαστατίνη (5) 10 mg Σιμβαστατίνη 20 40 mg Πραβαστατίνη 40 (80) mg Λοβαστατίνη 40 mg Φλουβαστατίνη XL 80 mg Φλουβαστατίνη 40 mg bid Πιταβαστατίνη 2-4 mg Θεραπεία με στατίνη χαμηλής έντασης Μειώνει την LDL-C κατά <30% κατά μέσον όρο Σιμβαστατίνη 10 mg Πραβαστατίνη 10 20 mg Λοβαστατίνη 20 mg Φλουβαστατίνη 20-40 mg Πιταβαστατίνη 1 mg http://www.medscape.com/viewarticle/814286

% μειζόνων στεφανιαίων επεισοδίων Παρά τα οφέλη από τη μείωση της LDL-C, παραμένει ένας υπολειμματικός CV κίνδυνος Μελέτη 4S = Σκανδιναβική μελέτη επιβίωσης με σιμβαστατίνη, LIPID = Μακροχρόνια παρέμβαση με πραβαστατίνη στην ισχαιμική νόσο, CARE = Χοληστερόλη και υποτροπιάζοντα επεισόδια, HPS = Μελέτη προστασίας της καρδιάς, WOS = Μελέτη πρόληψης στεφανιαίας νόσου της δυτικής Σκωτίας, AFCAPS/TexCAPS = Μελέτη πρόληψης της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων της Αεροπορίας/του Τέξας Προσαρμογή από Libby P. J Am Coll Cardiol 2005;46;1225 1228.

Χαμηλά επίπεδα HDL-C: Ένας υπολειμματικός παράγοντας κινδύνου για CV νόσο; Οξειδωτικό στρες Ήπαρ IL-6 Φλεγμονή SAA(CRP) Υπεργλυκαιμία CE VLDL TG CE CETP TG A-I CE A-I PON1 A-I Φυσιολογική λειτουργική HDL PON1 SA A TG A-I Δυσλειτουργική HDL ικανότητας εκροής χοληστερόλης αντιοξειδωτικής δράσης αντιφλεγμονώδους δράσης αντιαποπτωτικής δράσης; αγγειοδιασταλτικής δράσης; αντιθρομβωτικής δράσης; αντιλοιμώδους δράσης; From Kontush A et al. Pharmacol Rev 2006;58:342 374.

Μεγάλης κλίμακας, προοπτική, μετεγκριτική παρακολούθηση της πιταβαστατίνης Μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας πιταβαστατίνης

Ασθενείς της 2ετούς μελέτης LIVES: Αρχικά χαρακτηριστικά (N = 20.279) Άνδρες 32,8% Μέση ηλικία ± SD 63,3 ±11,3 Συνυπάρχουσες καταστάσεις Υπέρταση Σακχαρώδης διαβήτης Καρδιοπάθεια 46,9% 25,5% 14,5% Μέσος ΔΜΣ 24,25±3,54 kg/m 2 Προηγούμενα υπερλιπιδαιμικά φάρμακα 18,9% Αρχική ημερήσια δόση πιταβαστατίνης 1 mg 2 mg 4 mg Συχνότερη ημερήσια δόση πιταβαστατίνης 1 mg 2 mg 4 mg 39,5% 60,0% 0,4% 40,1% 58,4% 0,9% Kurihara Y et al. Jpn Pharmacol Ther 2008;36:8;709 731.

Μελέτη LIVES Επέκταση Μελέτη LIVES Μελέτη LIVES Επέκταση 0 1 έτος 2 έτη 5 έτη Σκοποί Καταλληλότητα Περιεχόμενο παρακολούθησης Φάρμακο Να αξιολογηθεί η επίπτωση των αγγειακών-εγκεφαλικών και των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς που λαμβάνουν πιταβαστατίνη. Να καθοριστούν οι παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν τα επεισόδια αυτά στην Ιαπωνία. Ανάλυση για το συντελεστή συσχετισμού μεταξύ του ελέγχου των λιπιδίων και της επίπτωσης των επεισοδίων. 1. Συμμετέχοντες εγγεγραμμένοι στη μελέτη LIVES 2. Ασθενείς που λαμβάνουν πιταβαστατίνη για περισσότερο από 2 έτη 3. Γραπτή συγκατάθεση από τους συμμετέχοντες 1. Καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη που απαιτεί PCI ή νοσοκομειακή νοσηλεία) 2. Αγγειακά-εγκεφαλικά επεισόδια (εγκεφαλικό έμφραγμα εκτός του TIA, εγκεφαλική αιμορραγία, υπαρραχνοειδής αιμορραγία) 3. Αιφνίδιος θάνατος Πιταβαστατίνη 1-4 mg Περίοδος Δεκέμβριος 2003 Μάρτιος 2010 Κύριος ερευνητής UMIN-ID Prof. Tamio Teramoto (Dean and Chairman of Internal Medicine, Teikyo University School of Medicine) UMIN000000807 Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789 803.

LIVES Επέκταση: Οι μειώσεις των επιπέδων LDL-C διατηρούνται με την πάροδο του χρόνου -30.5% Μέση τιμή ± S.D. p<0,001 (ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) Αρ. ασθενών 3 μήνες 6 μήνες 1 έτος 2 έτη 3 έτη 4 έτη 5 έτη Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789 803.

LIVES Επέκταση (Υποανάλυση HDL-C) Τα επίπεδα της HDL-C συνεχίζουν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου Όλοι οι ασθενείς Χαμηλή αρχική HDL-C (<40 mg/dl) Μέση τιμή ±S.D. p<0,001 (ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) Αρ. ασθενών 3 μήνες 6 μήνες 1 έτος 2 έτη 3 έτη 4 έτη 5 έτη Όλοι οι ασθενείς Χαμηλή HDL-C Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789 803.

% μεταβολή της HDL-C LIVES Επέκταση: Σημαντικές περαιτέρω αυξήσεις της HDL-C μετά την αλλαγή από άλλες στατίνες σε πιταβαστατίνη Αλλαγή θεραπείας από άλλες στατίνες 35 30 *** 32,4% Όλοι Αρχική HDL-C <40 mg/dl * 26,1% 25 20 15 10 5 *** 6,4% *** 3,3% *** 14,8% 3,3% ** *** 13,6% * 16,3% * 12,7% * *** 3,1% 3,8% * 3,3% 0 (3736) (336) (1101) (83) (301) (32) (161) (7) (436) (27) (155) (7) Χωρίς προηγούμενες στατίνες Όλες οι άλλες στατίνες Ατορβαστατίνη Σιμβαστατίνη Πραβαστατίνη Φλουβαστατίνη *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 (έναντι έναρξης, t-test ενός δείγματος) Teramoto T. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(6):859-65.

Δράσεις της πιταβαστατίνης και της ατορβαστατίνης στα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης σε ασθενείς με υπερ-ldl χοληστερολαιμία και έλλειψη ανοχής στη γλυκόζη (μελέτη PIAT) Σκοπός: Να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ανοχή της πιταβαστατίνης και της ατορβαστατίνης σε Ιάπωνες συμμετέχοντες με υπερχοληστερολαιμία και έλλειψη ανοχής στη γλυκόζη Πληθυσμός: Ιάπωνες ενήλικοι ασθενείς με LDL-C 140 mg/dl Σχεδιασμός: Ανοιχτή, πολυκεντρική, καθοδηγούμενη από τον ερευνητή, παράλληλων ομάδων σύγκριση κατά την οποία 207 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε πιταβαστατίνη 2 mg ή ατορβαστατίνη 10 mg για 52 εβδομάδες Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Διαφορά στην % μεταβολή της HDL-C, σε σχέση με την έναρξη, μεταξύ πιταβαστατίνης και ατορβαστατίνης Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: % μεταβολή, σε σχέση με την έναρξη σε άλλες λιπιδικές παραμέτρους Sasaki J et al. Clin Ther 2008;30(6):1089 1101.

Μεταβολή από την έναρξη (%) Μεταβολή από την έναρξη (%) Σημαντική αύξηση της HDL-C και της Apo-A1 με την πιταβαστατίνη 2 mg έναντι της ατορβαστατίνης 10 mg στους 12 μήνες HDL-C ApoA1 Πιταβαστατίνη 2 mg (n = 88) Ατορβαστατίνη 10 mg (n = 85) p=0,031 p=0,019 Και οι δύο θεραπείες ήταν καλά ανεκτές Adapted from Sasaki J et al. Clin Ther 2008;30(6):1089 1101.

COMPACT-CAD Σύγκριση της πιταβαστατίνης και της ατορβαστατίνης ως προς την αύξηση της HDL-χοληστερόλης και της αδιπονεκτίνης σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία και στεφανιαία νόσο (CAD) Πληθυσμός Πρωτεύον καταλ. σημείο Φάρμακο της μελέτης Αρ. ασθενών Υπερχοληστερολαιμία με CAD Μεταβολές της HDL-C, της αδιπονεκτίνης (αδιπονεκτίνη υψηλού μοριακού βάρους) Πιταβαστατίνη 2 4 mg/ημέρα έναντι ατορβαστατίνης 10 20 mg/ημέρα 200 (100 σε κάθε ομάδα) Διάρκεια Σεπτέμβριος 2008 Μάρτιος 2012 Κύριος ερευνητής Prof. Hisao Ogawa (Kumamoto University) Συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης Τυχαιοποίηση Πιταβαστατίνη 2 4 mg/ημέρα Ατορβαστατίνη 10 20 mg/ημέρα 30 μήνες ClinicalTrials. gov ID:NCT00861861

Επίπεδο HDL-C (mg/dl) % μεταβολή της HDL-C 65 Η πιταβαστατίνη αυξάνει την HDL-C σημαντικά περισσότερο από ό,τι η ατορβαστατίνη μετά από 30 μήνες P<0,001 Πιταβαστατίνη Ατορβαστατίνη P=0,713 P=0,044 P=0,013 Πιταβαστατίνη Ατορβαστατίνη 60 P<0,001 55 P<0,001 20,11 50 45 40 P=0,99 P=0,08 P=0,014 9,41 10,69 15,76 9,31 35 6,27 30 25 Έναρξη (n=129) P<0,001 P<0,001 6 μήνες (n=112) P=0,084 12 μήνες (n=103) 30 μήνες (n=71) 6 μήνες (n=112) 12 μήνες (n=103) 30 μήνες (n=71) Kurogi K et al J. Cardiology 2013;62(2):87-94

Επίπεδο Apo A1 (mg/dl) % μεταβολή της Apo A1 Η πιταβαστατίνη αυξάνει την Apo-A1 σημαντικά περισσότερο από ό,τι η ατορβαστατίνη μετά από 30 μήνες Πιταβαστατίνη Ατορβαστατίνη Πιταβαστατίνη Ατορβαστατίνη 170 P<0,001 P<0,001 P=0,63 P=0,07 P=0,034 150 P<0,001 20,84 130 110 P=0,81 P=0,05 P=0,049 7,92 9,3 12,95 7,68 11,36 90 70 Έναρξη (n=129) P<0,001 P<0,001 6 μήνες 12 μήνες (n=112) (n=103) P=0,001 30 μήνες (n=71) 6 μήνες (n=112) 12 μήνες (n=103) 30 μήνες (n=71) Kurogi K et al J. Cardiology 2013;62(2):87-94

Οι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔΤ2 Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (n=91.140) n Στατίνη Εικ. φάρμ. ή μάρτυρας OR (95% CI) Βάρος (%) Ατορβαστατίνη ASCOT-LLA 7773 154 134 1,14 (0,89-1,46) 7,07% Σιμβαστατίνη HPS 14573 335 293 1,15 (0,98-1,35) 13,91% 4S 4242 198 193 1,03 (0,84-1,28) 8,88% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,445) 1,11 (0,97-1,26) 22,80% Ροσουβαστατίνη JUPITER 17802 270 216 1,26 (1,04-1,51) 11,32% CORONA 3534 100 88 1,14 (0,84-1,55) 4,65% GISSI HF 3378 225 215 1,10 (0,89-1,35) 9,50% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,607) 1,18 (1,04-1,33) 25,46% Πραβαστατίνη WOSCOPS 5974 75 93 0,79 (0,58-1,10) 4,24% LIPID 6997 126 138 0,91 (0,71-1,17) 6,53% PROSPER 5023 165 127 1,32 (1,03-1,69) 6,94% MEGA 6086 172 164 1,07 (0,86-1,35) 8,03% ALLHAT-LLT 6087 238 212 1,15 (0,95-1,41) 10,23% GISSI PREVENZIONE 3460 96 105 0,89 (0,67-1,20) 4,94% Υποσύν. (I 2 =47,5%, p=0,090) 1,03 (0,90-1,19) 40,91% Λοβαστατίνη AFCAPS/TexCAPS 6211 72 74 0,98 (0,70-1,38) 3,76% Σύνολο (I 2 =11,2%) 1,09 (1,02-1,17) 100% Sattar et al. Lancet 2010; 375: 735-42 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 Μειωμένος κίνδυνος διαβήτη Αυξημένος κίνδυνος διαβήτη

Οι υψηλές δόσεις στατίνης αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη Συγκεντρωτική ανάλυση 5 μελετών στατίνης (n=32.752) Περιστατικά/Σύνολο, Αρ. (%) Διαβήτης Εντατική δόση Μέτρια δόση OR (95% CI) PROVE IT-TIMI 22 101/1707 (5,9) 99/1688 (5,9) 1,01 (0,76-1,34) A to Z 65/1768 (3,7) 47/1736 (2,7) 1,37 (0,94-2,01) TNT 418/3798 (11,0) 358/3797 (9,4) 1,19 (1,02-1,38) IDEAL 240/3737 (6,4) 209/3724 (5,6) 1,15 (0,95-1,40) SEARCH 625/5398 (11,6) 587/5399 (10,9) 1,07 (0,95-1,21) Συγκεντρωτικός λόγος πιθανοτήτων 1449/16.408 (8,8) 1300/16.344 (8,0) 1,12 (1,04-1,22) Ετερογένεια: I 2 =0%, p=0,60 0,5 1,0 2,0 Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) PROVE-IT: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι πραβαστατίνης 40 mg, A to Z: σιμβαστατίνη 40/80 mg έναντι 20 mg, TNT: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι 10 mg, IDEAL: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι σιμβαστατίνης 20 mg, SEARCH: σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg Preiss et al. JAMA 2011;305:2556-64

Ασθενείς με νεοεμφανιζόμενο διαβήτη (%) Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη διαβήτη με υψηλή δόση ατορβαστατίνης Ανάλυση από τη μελέτη TNT* (n=7.595) 25 20 Απουσία χαρακτηριστικού Παρουσία χαρακτηριστικού 15 10 5 0 Γλυκόζη νηστείας >100 mg/dl Τριγλυκερίδια >150 mg/dl ΔΜΣ >30kg/m 2 Ιστορικό υπέρτασης Waters et al. JACC. 2011;57(14):1535-1545 *TNT: Treat to New Targets (Θεραπεία έως νέους στόχους)

Πιθανοί μηχανισμοί διαβητογόνου δράσης των στατινών

Μελέτη PATROL Πληθυσμός της μελέτης Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Φάρμακα της μελέτης Επιζητούμενος αρ. ασθενών Υπερχοληστερολαιμία (LDL 140 mg/dl ή δεν πέτυχαν την LDL-C-στόχο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της JAS Επίπτωση ADR (%), Μεταβολή της LDL-C Επίπτωση των AE και παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων ADR σχετιζόμενα με παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Μεταβολές σε λιπιδικές παραμέτρους Δόση έναρξης της πιταβαστατίνης 2 mg/ημέρα (2 4 mg/ημέρα) Δόση έναρξης της ατορβαστατίνης 10 mg/ημέρα (10 20 mg/ημέρα) Δόση έναρξης της ροσουβαστατίνης 2,5 mg/ημέρα (2,5 5 mg/ημέρα) 300 (100 ανά ομάδα) Περίοδος μελέτης Φεβρουάριος 2007 Μάρτιος 2009 Κύριος ερευνητής Prof. Saku Keijirou (Fukuoka University) Συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης Έκπλυση # Τυχαιοποίηση Πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα Ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα Ροσουβαστατίνη 2,5 mg/ημέρα 2,4 * mg/ημέρα 10, 20 * mg/ημέρα 2,5, 5 * mg/ημέρα -4 εβδομάδες 0 εβδομάδες 1 2 εβδομάδες 16 εβδομάδες * Εάν δεν έχει επιτευχθεί η LDL-C-στόχος μετά από 4 εβδομάδες, τιτλοποίηση σε υψηλότερη δόση από τις 8 εβδομάδες # Μόνο οι ασθενείς που λάμβαναν αντιλιπιδαιμικά φάρμακα (4 εβδομάδες έκπλυσης) UMIN ID: 000000586

Η πιταβαστατίνη δεν έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στα επίπεδα γλυκόζης αίματος (mg/dl) 180 160 140 120 100 80 162 ±25 171 ±29 164 ±24 LDL-C HbA1c CPK *** 90 *** *** 99 93 ±18 ±26 (%) 5,8 5,6 5,4 5,68 ±1,06 5,52 ±0,91 5,75 ±1,01 5,58 ±0,80 5,39 5,42 ±22 5,2 ** ** ±0,53 ±0,52 (IU/L) 140 120 100 116 ±64 108 ±49 117 ±93 * 132 ±113 110 ±45 122 ±75 0 έναρξη 16 εβδ. 0 έναρξη 16 εβδ. 0 έναρξη 16 εβδ. Μέση τιμή±sd ***p<0,001, **p<0,01, *p<0,05 έναντι έναρξης (Wilcoxon signed-rank test) Πιταβαστατίνη n=93 Ατορβαστατίνη n=96 Ροσουβαστατίνη n=96 Saku K et al. Circ J. 2011;75(6):1493-1505.

HbA1c (%) LIVES Μελέτη επέκτασης (ασθενείς με ΣΔ) Τα επίπεδα HbA1c μειώνονται σημαντικά στη διάρκεια του χρόνου με την πιταβαστατίνη 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 7,2 ± 1,5 6,8 ± 1,3 6,5-0,4± 1,5 6,0 5,5 0 0 3 μήνες Μέση τιμή ±S.D. p<0,001 (ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) 6 μήνες 1 έτος 2 έτη 3 έτη 4 έτη 5 έτη Αρ. ασθενών 1.544 1.274 1.339 1.519 1.691 1.703 1.713 1.663 Teramoto T et al. Jn Pharmacol Ther 2011;39:789-803.

Μελέτη J-PREDICT Ιαπωνική μελέτη πρόληψης του διαβήτη με πιταβαστατίνη σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη Πληθυσμός Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Φάρμακο της μελέτης Επιζητούμενος αρ. ασθενών Διάρκεια Κύριος ερευνητής IGT Αθροιστική επίπτωση του διαβήτη Επίπτωση οποιασδήποτε καρδιαγγειακής νόσου κ.λπ. Πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα έναντι ομάδας ελέγχου 1.240 (620 σε κάθε ομάδα) Απρίλιος 2004 Μάρτιος 2015 (εγγραφή έως τον Μάρτιο 2010) Prof. Takashi Kadowaki (Tokyo University) Πριν τον προκαταρκτικό έλεγχο IC Προκαταρκτικός έλεγχος Τυχαιοποίηση Παρέμβαση στον τρόπο ζωής μόνο Παρέμβαση στον τρόπο ζωής + πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα <6 μήνες <2 μήνες 60 μήνες (μέγ. 108 μήνες) ClinicalTrials. gov ID: NCT00301392 UMIN ID: UMIN000000394

Αθροιστικός λόγος κινδύνου για την κύρια έκβαση H πιταβαστατίνη μείωσε την επίπτωση του διαβήτη κατά 18% στους ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη 1,00 0,75 HR 0,82 (95% CI: 0,68-0,99) p=0,041 (διαστρωματωμένο log-rank test) Ομάδα ελέγχου 0,50 Πιταβαστατίνη 0,25 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Μήνες από την τυχαιοποίηση Arnaboldi L et al. Atherosclerosis Supplements 2015; 161:1-27

Η πιταβαστατίνη έχει ουδέτερη επίδραση στη γλυκόζη αίματος από την έναρξη έως το τέλος της παρακολούθησης στους μη διαβητικούς συμμετέχοντες Μελέτη I-V Συνολικά (I 2 = 1,7%, p=0,432) Vellejo-Vaz A et al. Atherosclerosis 2015. Η παρέμβαση μειώνει τη γλυκόζη αίματος Η παρέμβαση αυξάνει τη γλυκόζη αίματος

Δεν φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη με την πιταβαστατίνη στους μη διαβητικούς συμμετέχοντες Πιταβαστατίνη Έλεγχος Μέση διαφορά Μελέτη ή υποομάδα Συμβάντα Σύνολο Συμβάντα Σύνολο Βάρος M-H, Τυχαία, 95%CI PREVAIL-US 0 143 0 131 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί PEACE 0 70 0 81 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί VISION 0 21 0 21 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί Eriksson M et al, 2011 0 318 0 111 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί NK-104-203 0 202 0 49 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί Stender S et al, 2013 0 597 0 288 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί NK-104-202 0 206 0 54 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί PAPAGO-T 0 50 0 50 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί INTREPID 0 123 4 124 8,2% 0,11 [0,01, 2,06] Budinski D et al, 2009 1 576 2 179 12,1% 0,16 [0,01, 1,70] COMPACT-CAD 1 36 3 35 14,2% 0,32 [0,04, 2,97] TRUTH 2 38 2 31 19,3% 0,83 [0,12, 5,46] Saito Y et al, 2002 1 84 1 81 9,2% 0,96 [0,06, 15,16] Ose L et al, 2009 1 592 0 202 6,8% 1,03 [0,04, 25,11] NK-104-4.01CH 9 280 2 142 30,2% 2,28 [0,50, 10,42] Σύνολο (95% CI) 3236 1579 100% 0,70 [0,30, 1,61] Ετερογένεια: Tau* 0,00, Chi* 5,97, df = 6 (P=0,43), I*= 0% Δοκιμή συνολικής επίδρασης: z=0,84 (P=0,40) 0,01 0,1 1 Υπέρ της πιταβαστατίνης 10 100 Υπέρ του παράγοντα ελέγχου Vellejo-Vaz A et al. Atherosclerosis 2015.

Οι στατίνες μειώνουν σημαντικά τα καρδιαγγειακά (CV) επεισόδια, ανεξάρτητα από τη ρύθμιση του διαβήτη Ποσοστό CV επεισοδίων ανά mmol/l μείωσης της LDL-C μετά από 4,3 έτη Υποανάλυση του διαβήτη από τη CTTC (n=18.686) Μείζον αγγειακό επεισόδιο και προηγούμενος διαβήτης Επεισόδια (%) Θεραπεία Μάρτυρας RR (CI) Μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Με διαβήτη 776 (8,3%) 979 (10,5%) 0,78 (0,69-0,87) Χωρίς διαβήτη 2561 (7,2%) 3441 (9,6%) 0,77 (0,73-0,81) Οποιοδήπ. μείζον στεφανιαίο επεισ. 3337 (7,4%) 4420 (9,8%) 0,77 (0,74-0,80) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,1, p=0,8 Επαναγγείωση στεφανιαίων Με διαβήτη 491 (5,2%) 627 (6,7%) 0,75 (0,64-0,88) Χωρίς διαβήτη 2129 (6,0%) 2807 (7,9%) 0,76 (0,72-0,81) Οποιαδ. επαναγγείωση στεφανιαίων 2620 (5,8%) 3434 (7,6%) 0,76 (0,73-0,80) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,1, p=0,8 Εγκεφαλικό επεισόδιο Με διαβήτη 407 (4,4%) 501 (5,4%) 0,79 (0,67-0,93) Χωρίς διαβήτη 933 (2,7%) 1116 (3,2%) 0,84 (0,76-0,93) Οποιοδήποτε εγκεφαλικό επεισόδιο 1340 (3,0%) 1617 (3,7%) 0,83 (0,77-0,88) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,8, p=0,4 Μείζον αγγειακό επεισόδιο Με διαβήτη 1465 (15,6%) 1782 (19,2%) 0,79 (0,72-0,93) Χωρίς διαβήτη 4889 (13,7%) 6212 (17,4%) 0,79 (0,76-0,82) Κάθε μείζον αγγειακό επεισόδιο 6354 (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,0, p=0,9 RR (99% CI) RR (95% CI) CTTC. Lancet 2008;371(9607):17-125 Θεραπεία καλύτερη 0,5 1,0 1,5 Μάρτυρας καλύτερος

Πιταβαστατίνη και μεταβολισμός γλυκόζης Η πιταβαστατίνη δείχνει να έχει ουδέτερη ή και ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα σε ασθενείς με διαβήτη, με κίνδυνο διαβήτη και χωρίς διαβήτη. Τα δεδομένα είναι συγκρίσιμα με αυτά της πραβαστατίνης 40 mg. Τα επίπεδα HbA1c δείχνουν να μειώνονται όταν ασθενείς με ΣΔΤ2 λαμβάνουν θεραπεία με πιταβαστατίνη.

Ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών DDI αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση στατινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 και ενός αναστολέα του CYP Πιθανές DDI Οι στατίνες μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4: Ατορβαστατίνη *Πραβαστατίνη **Λοβαστατίνη Σιμβαστατίνη Αναστολείς πρωτεάσης Αμπρεναβίρη Αταζαναβίρη Δαρουναβίρη Φοσαμπρεναβίρη Ιντιναβίρη Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη Νελφιναβίρη Ριτοναβίρη Σακουιναβίρη Τιπραναβίρη Ορμόνες Δαναζόλη Μιφεπριστόνη Αποκλειστές των διαύλων Ca 2+ Βεραπαμίλη Διλτιαζέμη Αντιλοιμώδη (άλλο) Χλωραμφενικόλη Μετρονιδαζόλη Νορφλοξασίνη Κινίνη Φάρμακα για το έλκος Σιμετιδίνη Ομεπραζόλη Αντιμυκητιασικά Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Κετοκοναζόλη Μικοναζόλη Βορικοναζόλη Αναστολείς του κυτοχρώματος P450 CYP3A4 Ανοσοκατασταλτικά Κυκλοσπορίνη Αναλγητικά οπιοειδή Προποξυφαίνη Αντικαταθλιπτικά Φλουοξετίνη Φλουβοξαμίνη Νεφαζοδόνη Σερτραλίν Αντιεμετικά Απρεπιτάντη Αντιαρρυθμικά Αμιοδαρόνη Αντιασθματικά Ζαριφλουκάστη Μακρολίδες & κετολίδες Κλανθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη Τελιθρομυκίνη Τρολεανδομυκίνη DDI: αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων *Μέτριος μεταβολισμός πρώτης διόδου **Μη εγκεκριμένη για χρήση στο Ηνωμένο Βασίλειο. Ming EE et al. J Clin Lipidol 2008;2:453 463.

ΠΧΠ: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της πιταβαστατίνης (1) Φάρμακο Επίδραση στην έκθεση στην Συγχορήγηση με πιταβαστατίνη πιταβαστατίνη Κυκλοσπορίνη Σημαντικά αυξημένη Αντενδείκνυται Συνδυασμός λοπιναβίρης/ ριτοναβίρης Μπορεί να την αυξήσει σημαντικά (βάσει δεδομένων με άλλη στατίνη με παρόμοιο προφίλ φαρμακοκινητικής) Αντενδείκνυται Ερυθρομυκίνη Σημαντικά αυξημένη Προσωρινή διακοπή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη ή άλλα αντιβιοτικά μακρολίδης Ριφαμπικίνη Σημαντικά αυξημένη Δεν πρέπει να υπερβαίνεται μια δόση πιταβαστατίνης 2 mg O/D Εζετιμίμπη Καμία επίδραση Δεν υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπιδράσεων Διγοξίνη Καμία επίδραση Δεν υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπιδράσεων Ευρωπαϊκή ΠΧΠ.

ΠΧΠ: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της πιταβαστατίνης(2) Φάρμακο Γεμφιμπροζίλη ή άλλες φιμπράτες Νιασίνη Βαρφαρίνη (R- και S-) Φουσιδικό οξύ Ιτρακοναζόλη/ χυμός γκρέιπφρουτ Επίδραση στην έκθεση στην πιταβαστατίνη Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας (βάσει μελετών με άλλες στατίνες) Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ΑΕ στους σκελετικούς μύες Καμία σημαντική επίδραση στο χρόνο προθρομβίνης (PT) και στη διεθνή κανονικοποιημένη αναλογία (INR) Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών μυϊκών προβλημάτων όταν συγχορηγείται με στατίνες Καμία κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα πλάσματος της πιταβαστατίνης Συγχορήγηση με πιταβαστατίνη Χρήση με προσοχή Χρήση με προσοχή Παρακολούθηση των PT και INR Προσωρινή διακοπή της πιταβαστατίνης στη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ Μπορεί να συγχορηγηθεί Ευρωπαϊκή ΠΧΠ.

5ετής μελέτη επέκτασης LIVES: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADR) Αρ. ασθενών Ποσοστό επίπτωσης (%) ADR 415/6.582 6,31 Μείζονες ADR CK ορού (CPK) 142 2,16 ALT (GPT) 85 1,29 AST (GOT) 74 1,12 γ GTP 59 0,90 LDH 32 0,49 Μυαλγία 27 0,41 Ραβδομυόλυση 1 0,02 Περίοδος παρακολούθησης 5,31 ετών (διάμεση τιμή) Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789 803.

Υποψήφιοι παράγοντες κινδύνου για ADR Επιλεγμένη συμμεταβλητή Λόγος κινδύνου 95% CI Τιμή p Φύλο Άνδρες/Γυναίκες 1,081 (0,985 έως 1,187) 0,102 Ηλικία 65/<65 1,064 (0,975 έως 1,162) 0,165 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Παρουσία/Απουσία 1,264 (0,913 έως 1,748) 0,158 Συνυπάρχουσα ηπατική νόσος Παρουσία/Απουσία 1,324 (1,147 έως 1,530) <0,001 Συνυπάρχουσα νεφρική νόσος Παρουσία/Απουσία 1,313 (1,067 έως 1,616) 0,010 Συνυπάρχων σακχαρώδης Παρουσία/Απουσία 1,197 (1,059 έως 1,353) 0,004 διαβήτης Ιστορικό φαρμακευτικής Παρουσία/Απουσία 2,071 (1,688 έως 2,541) <0,001 αλλεργίας Ταυτόχρονη χρήση SU Παρουσία/Απουσία 0,892 (0,754 έως 1,055) 0,182 Ταυτόχρονη χρήση Παρουσία/Απουσία 0,756 (0,595 έως 0,961) 0,022 παραγώγων θειαζολιδίνης Ταυτόχρονη χρήση διγουανιδών Παρουσία/Απουσία 0,705 (0,550 έως 0,905) 0,006 Ταυτόχρονη χρήση ARB Παρουσία/Απουσία 0,869 (0,787 έως 0,961) 0,006 Ημερήσια δόση κατά την πρώτη έναρξη 2 mg/1 mg 0,921 (0,843 έως 1,005) 0,065 4 mg/1 mg 0,570 (0,335 έως 0,971) 0,039 ADR: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου SU: σουλφονυλουρίες, ARB: αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II. Kurihara Y et al. Jpn Pharmacol Ther. 2008;36(8):709 731.

Συμπεράσματα Η πιταβαστατίνη είναι μια μέτριας έντασης στατίνη. Σε δόσεις αντίστοιχες σε ό,τι αφορά τη μείωση της LDL-C φαίνεται να επιτυγχάνει μεγαλύτερη αύξηση της HDL-C σε σύγκριση με την ατορβαστατίνη και τη σιμβαστατίνη. Το ποσοστό αύξησης της HDL-C είναι μεγαλύτερο σε ασθενείς με HDL-C<40mg/dl. Η επίδραση της πιταβαστατίνης στο μεταβολισμό της γλυκόζης φαίνεται να είναι ουδέτερη. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας είναι τυπικό για την κατηγορία. Λείπουν δεδομένα μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου και της θνησιμότητας από RCTs. Πολλές από τις μελέτες είναι κυρίως σε μη Καυκάσιους πληθυσμούς.