Στρατηγική Διαχείρισης της Υπέρτασης: Διεθνείς Κατευθύνσεις

Στρατηγική Διαχείρισης της Υπέρτασης: Διεθνείς Κατευθύνσεις Θωμάς Κ. Μακρής, MD FACC, FESC Συντονιστής Διευθυντής Καρδιολογικού Τμήματος ΓΝΜ ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Τιμητική αμοιβή από τις εταιρείες Novartis και Bayer

Complications of Hypertension: Ischaemia Myocardial infarction Cardiac hypertrophy Congestive heart failure Stroke TIA (transient ischaemic attack) PRIND (prolonged, reversible, Ischaemic, neurological deficit) HYPERTENSION Nephrosclerosis Atrophy of nephrons Renal failure Retinopathy Lesions Swelling of optic disc Blindness

Hypertension Co-Morbidities % of patients with BP >140/90 mm Hg: 69% of patients with 1 st MI 77% of patients with 1 st stroke 74% of patients with HF Hypertension precedes HF in 91% of cases Hypertension is associated with a 2- to 3-times higher risk for HF - 80% of patients with CKD BP, blood pressure; HF, heart failure; MI, myocardial infarction. Thom T et al. Circulation. 2006;113:e85-e151.

Current Antihypertensive Therapy Reduces CV Events 0 Stroke Major CV Events CV Death CHF Average Reduction in Events, % 20 40 60 80 30% 40% 20% 30% 30% 40% 50% 100 Neal B et al. Lancet. 2000;356:1955 1964.

Blood Pressure Goals In Hypertension A SBP < 140 mmhg recommended/considered, regardless the level of risk Low/moderate risk (IB) Diabetes (IA) Diabetic/nondiabetic CKD (IIaB) Patients with CHD/previous stroke or TIA (IIaB) Elderly A SBP = 140 150 mmhg A DBP < 90 mmhg recommended Diabetic Patients A DBP < 85 mmhg recomended 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Lifestyle changes for hypertensive patients < 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Initiation Of Drug Treatment In Hypertension 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension Grade 2-3 Recommended (Promptly) I - A Grade 1 / High CV risk Recommended I - B Grade 1 / Low CV risk Elderly Should be considered Recommended if SBP 160 mmhg (also > 80 ys of age) May be considered if SBP 140-150 mmhg IIa - B I - A Iib - C High normal BP No drug treatment recommended III - A Lack of evidence does also not allow recommending to initiate antihypertensive drug therapy in young individuals with isolated elevation of brachial SBP, but these individuals should be followed closely with lifestyle recommendations. III A

Monotherapy Vs. Drug Combination Strategies To Achieve Target BP Choose between Mild BP elevation Low/moderate CV risk Marked BP elevation High/very high CV risk (Iib - C) Single agent Two-drug combination Switch to different agent Previous agent at full dose Previous combination at full dose Add a third drug Full dose monotherapy Two drug combination at full doses Switch to different twodrug combination Three drug combination at full doses Moving from a less intensive to a more intensive therapeutic strategy should be done whenever BP target is not achieved. 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Επιλογή αντιυπερτασικού φαρμάκου Ca ++ Antagonist Drug of choice?

Treatment strategies and choice of drugs Diuretics ( thiazides, chlorthalidone and indapamide ) Beta-blockers Calcium antagonists ACE inhibitors, and Αngiotensin receptor blockers Are all suitable and recommended for the initiation and maintenance of antihypertensive treatment, either as monotherapy or in some combinations with each other. Category I Level A 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Antihypertensive Drug Treatment Step 1 Aged <55yrs Aged 55yrs or Black AC ACEi or ARB CCB

JNC8 Initial treatment General nonblack population Thiazide-type diuretic, Calcium channel blocker ( CCB ), Angiotensin-converting enzyme inhibitor ( ACEI ),or Angiotensin receptor blocker ( ARB ) JAMA. 2014;311(5):507-520

Have we reached our BP goals? Control rates NHANES: 53% at goal <140/90 CKD: 37% at goal DM: 25% at goal Framingham: 48% at goal <140/90 In Europe: 19-40% of treated pts are at goal Kearney et al. J Hypertens 2004; 22: 11-19

Mean decrease in BP vs placebo (mm Hg) Effects of Low Dose Combination Therapy Meta-Analysis of 354 Studies (Treatment vs. Placebo) -1-3 -5-7 -9-11 -7,0-4,1-8,1-4,6-8,6-8,7-13 -15-17 Systolic BP Diastolic BP -14,6-15,1 One monotherapy Other monotherapy Combination therapy (actual) Combination therapy (expected) Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1427-34.

Rationale: INITIAL 2-DRUG vs DELAYED 2-DRUG Rx 75% need 2 drugs, 30% need 3 drugs Especially if BP 160/100, obese, CKD, DM Low-dose 2- drug vs High dose 1 drug: Greater SBP reduction ( 3-4 mm Hg ) Fewer side effects Benefits in studies: year 1 HTN control rates 20-50% ( RCTs, cohorts ) year 1 CVD events 11-34% ( cohort, case-control studies ) health care costs 10% Caution: frail elderly, baseline orthostatic BP Hypertension 2012; 59:1124 Hypertension 2013; 61 (Feb) Curr Opin Neph Hypertens 2012; 21:486

Συνδυασμοί φαρμάκων Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρμάκων Ο συνδυασμός δυο αντιυπερτασικών φαρμάκων μπορεί να προσφέρει πλεονεκτήματα στην έναρξη της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με υψηλό κκ κίνδυνο η αυξημένα επίπεδα ΑΠ κατά την έναρξη της θεραπείας, στους οποίους είναι επιθυμητή η έγκαιρη ρύθμιση της ΑΠ. Η χρήση των σταθερών συνδυασμών πρέπει να προτιμάται διότι η απλοποίηση της θεραπείας και η μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών προσφέρει πλεονεκτήματα για καλύτερη συμμόρφωση στη θεραπεία. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Συμμόρφωση στην κλινική πράξη 15% συμμορφώνονται πλήρως στην αγωγή 35% έχουν πλημμελή συμμόρφωση 50% διακόπτουν τη θεραπεία τον πρώτο χρόνο 75% διακόπτουν τη θεραπεία στην πενταετία Benedict et al. J Hypertens 2006;24(Suppl 4);

Συμμόρφωση στην κλινική πράξη Κακή συμμόρφωση και μειωμένη παραμονή στη θεραπεία είναι σημαντικά εμπόδια στην αντιμετώπιση της ΑΥ και οδηγούν σε : 1. Υποθεραπεία ΑΥ 2. Μειωμένη καρδιαγγειακή προστασία 3. Αυξημένο οικονομικό κόστος Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45 Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

As Adherence Goes Down, Health Care Costs and Hospitalizations Go Up 1%-19% Adherence Level 80%-100% Adherence Level 25000 20000 $ All-Cause Health Care Costs 100 % All-Cause Hospitalization Risk 80 15000 10000 60 40 5000 20 0 0 Sokol MC, et al. Med Care. 2005;43:521-530.

Change in CV risk (hazard ratio) Persistence with antihypertensive treatment significantly reduces long-term CV risk 0% Continued use of therapy 37% 25% RR: (95% CI 34-40%, ( p<0.0001) 50% 242,594 patients newly treated for hypertension during 2000-2001 No history of cardiovascular (CV) disease Mean follow-up: 6 years Analysis of hospitalisation for coronary or cerebrovascular disease Corrao et al. J Hypertens 2011;29:610-8

Πτωχή συμμόρφωση στη θεραπεία Μακρά διάρκεια θεραπείας Ασυμπτωματική φύση της υπέρτασης Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίπλοκα φαρμακευτικά σχήματα Μη κατανόηση της σπουδαιότητας της θεραπείας. Οικονομικό κόστος Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45

Fixed-dose (Single Tablet) Combinations Evidence Class Level IIb B Combinations of two antihypertensive drugs at fixed doses in a single tablet may be recommended and favoured, because reducing the number of daily pills improves adherence which is low in patients with hypertension 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Συνδυασμένη αντιυπερτασική θεραπεία ΚΑΝΟΝΑΣ Γνώση των σχετικών και απόλυτων αντενδείξεων των αντιυπερτασικών φαρμάκων. Γνώση αλληλεπιδράσεων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Γνώση ανεπιθύμητων ενεργειών αντιυπερτασικών φαρμάκων.

Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß- blockers AT 1 - receptor antagonists ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT 1 - receptor antagonists athers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Compelling Possible ACE inhibitors Angiotensin receptor blockers Mineralocorticoid receptor antagonists Pregnancy Angioneurotic edema Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Pregnancy Angioneurotic edema Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Acute or severe renal failure (egfr <30 ml/min) Hyperkalaemia Women with child bearing potential Women with child bearing potential 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compensatory mechanisms of action of CCBs, Diuretics and RAS blockers on vascular and renal function, SNS activity and RAS activity. Natriuresis Vasodilation CCB Diuretic RAS blockers RAS SNS Sever P S, Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Diuretics (thiazides) Compelling Gout Possible Metabolic syndrome Glucose intolerance Calcium antagonists (dihydropyridines) Tachyarrhythmia Heart failure 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Efficacy: Blood Pressure Reduction with Valsartan/HCTZ Compared with Valsartan Monotherapy in Mild-to-Moderate Hypertension Patients with mild-to-moderate hypertension not adequately controlled by monotherapy 0 Diastolic BP Systolic BP -5-10 -15-10,8-12,8 * -14,2 **, -15,7-20 -25 Valsartan 160 mg Valsartan/HCTZ 12.5 mg Valsartan/HCTZ 25 mg -19,4 * -21,7 **, Mallion et al. Blood Press 2003;12(Suppl. 1):36 43

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΘΕΙΖΙΔΙΚΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Στο παρελθόν χρησιμοποιήθηκαν μεγάλες δόσεις με αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ - ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ - ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Σήμερα χρησιμοποιούνται μικρές δόσεις με λιγότερες παρενέργειες. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic No hypokalemia / K + depletion No dyslipidemia No greater risk of new onset diabetes 2009 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

ACCOMPLISH SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction 650 526 130 mmhg p = 0.0002 Difference of 0.7 mmhg p<0.05* 129.3 mmhg Pts. Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) *Mean values are taken at 30 months F/U visit HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8 N Engl J Med 2008;359:2417-28

N Engl J Med 2008;359:2417-28

RAAS + CCB vs RAAS + Diuretic αποδεικνύεται ανώτερο σε όλες τις υπoομάδες του BMI RAΑS + Diuretic RAΑS + CCB p= 0,0034 N Engl J Med 2008;359:2417-28

The combination of an RAAS + CCB, compared with its combination with Diuretic, was more effective in preventing fatal and nonfatal cardiovascular outcomes in hypertensive diabetic patients R R R R R R R Weber et al. N JACC Engl J Vol. Med 56, 2008;359:2417-28 No. 1, 2010June 29, 2010:77 85

SBP Change From Baseline* (mmhg) Effects of Amlodipine/Valsartan Fixed Combination Compared with Monotherapy on SBP Amlodipine Valsartan Amlodipine/Valsartan Fixed Combination 0 Placebo 5mg 160mg 320mg 5/160mg (n=128) (n=128) (n=128) (n=128) (n=127) 5/320mg (n=127) 5 10-6.7 SBP at Week 8 15 20 25-15.1-15.1-15.7-19.5-22.7 Amlodipine/Valsartan Fixed Combination doses statistically superior vs monotherapy components (p<0.05) All active agents statistically superior vs placebo (p<0.05) * Least squares mean reduction Mean Study Baseline SBP=152.8 Philipp mmhg T et al. Clin Ther. 2007;29(4):1-18 from baseline in sitting SBP SBP=systolic blood pressure

Mean Change in SBP from baseline (mm Hg) SBP Reductions in Difficult-to-Treat Patient Groups SBP Reductions at Week 8 Elderly ISH Severe Obese Diabetic 0-5 -10-15 -20-20.8-25 -30-24.0-28.1-25.7-27.0 (p=0.101) -35-40 -45-36.7* -33.8* -37.2 *Amlodipine/valsartan group significantly different (p<0.001) from respective amlodipine (p=0.108) -33.2* Amlodipine Amlodipine/valsartan Mean Baseline SBP 174.2 172.0 n/a n/a 187.0 187.5 n/a n/a 170.7 171.8 Mean Endpoint SBP 151.3 135.9 n/a n/a 153.0 147.4 n/a n/a 141.0 149.5 Smith et al. J Clin Hypertens. 2007;9:355-364 -43.5 post-hoc subgroup analyses (not pre-specified) Elderly defined as 65 yrs ISH defined as SBP 140 mmhg and DBP <90 mmhg Severe defined as SBP 180 mm Hg,

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials ACEI / D ACEI / CCB HOPE PROGRESS ADVANCE HYVET Syst-Eur Syst-China INVEST ASCOT HOT ACCOMPLISH ARB / D ARB / CCB LIFE SCOPE IRMA IDNT RENAAL (with D as well)

ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic Ο συνδυασμός RAAS Blocker και CCB είναι αποτελεσματική και ευεργετική λύση στη θεραπεία πολλών υπερτασικών. Προς το παρόν όμως, δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις του συνδυασμού διουρητικού με RAAS Blocker ότι υπερέχει J of hypertension 2009;27:2121 58

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic RAΑS Blocker CCB Thiazide diuretic Metabolic syndrome Impaired fasting glucose Family history of diabetes Lipid profile alterations Need to avoid hypokalemia Elderly No metabolic problems Low risk of developing diabetes Hypervolemia Advanced nephropathy Elderly 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Antihypertensive Drug Treatment Aged <55yrs Aged 55yrs or Black AC Step 1 A C* Step 2 A + C* A = ACEi or ARB C = CCB C* = CCB preferred but D is an alternative in people intolerant of C or at high risk of heart failure

Δόκιμος Συνδυασμός ( υπό προϋποθέσεις ) Beta-blocker + Thiazide diuretic Drug Diuretics (thiazides) Compelling Gout Possible Metabolic syndrome Glucose intolerance Βeta-blockers Asthma A V block ( grade 2 or 3 ) Metabolic syndrome Glucose intolerance Nebivolol and Carvedilol have recently been shown not to worsen glucose tolerance compared with placebo and when added to hydrochlorothiazide. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials CCB / D CCB (d) / BB FEVER 27% CV events P<0.001 ELSA VALUE CONVINCE ΗΟΤ Δόκιμος συνδυασμός Elderly Hypervolemia COPD ISH

Therapeutic strategies in hypertensive patients without heart disease BB/ACE BB/ARBs ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ Those that affect hormone systems ( SNS, RAAS ) Two drug combinations of beta blockers, ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers have not been proven to have additive hypotensive effects. Therefore these potential two drug combinations should not be used unless there is a compelling (non blood pressure lowering) indication J of hypertension 2009;27:2121 58

Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß- blockers AT 1 - receptor antagonists ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT 1 - receptor antagonists athers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Not recommended combinations Combination of two RAS blockers, though potentially more effective in reducing proteinuria, is not recommended. Simultaneous administration of two blockers of the RAS is not recommended and should be avoided in patients with diabetes. Mineralocorticoid receptor antagonists cannot be recommended in CKD, especially in combination with an RAS blocker, because of the risk of excessive reduction in renal function and hyperkalemia 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε ποσοστό τουλάχιστον 15-20% των υπερτασικών ασθενών, η ρύθμιση της ΑΠ δεν μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δύο φαρμάκων. Όταν απαιτούνται τρία φάρμακα, ο λογικότερος συνδυασμός φαίνεται να είναι. - ACE inhibitor or ARB - Calcium channel blocker - Thiazide diuretic 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ

NICE clinical guideline Aged under 55 years Aged over 55 years or black person of African or Caribbean family origin of any age RAAS BLOCKER CCBs 2 Step 1 RAAS BLOCKER + CCBs Step 2 RAAS BLOCKER +CCBs + Thiazide-like diuretic Step 3

Θεραπεία Δύσκολα Ρυθμιζόμενης ΑΥ Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69 Τριπλός Σταθερός Συνδυασμός Βαλσαρτάνης/ Αμλοδιπίνης / HCTZ

Τριπλός σταθερός συνδυασμός Βαλσαρτάνης / Αμλοδιπίνης / HCTZ Aποτελεσματικότητα Συμμόρφωση Ασφάλεια Κόστος

Συμπεράσματα Η ρύθμιση της ΑΠ είναι αυτή που προσφέρει το μέγιστο θεραπευτικό όφελος. Η επιλογή φαρμάκων με πλειοτροπικές δράσεις έχει σημαντικά πλεονεκτήματα. Οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς για την επίτευξη των στόχων της ΑΠ χρειάζονται συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή ιδιαιτερα οι ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η επιλογή των σταθερών συνδυασμών έχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς την αποτελεσματικότητα, την συμμόρφωση και την παραμονή στη θεραπεία των υπερτασικών ασθενών.

Συμπεράσματα Οi σταθεροί συνδυασμοί φαρμάκων του άξονα με διουρητικό η ανταγωνιστή Ca είναι δόκιμοι, ασφαλείς, αποτελεσματικοί και καλά ανεκτοί με ευεργετική επίδραση στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ο συνδυασμός με ανταγωνιστή Ca δεν προκαλεί μεταβολικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές και φαίνεται να έχει καλύτερη συμπεριφορά σε ότι αφορά τη μείωση του κκ κινδύνου συγκριτικα με τον αντίστοιχο με διουρητικό. Ο σταθερός τριπλός συνδυασμός φαρμάκων του άξονα με διουρητικό και ανταγωνιστη Ca είναι ιδανικός για την ρύθμιση ασθενών με δύσκολη ΑΥ.

Δύσκολα Ρυθμιζόμενη (και η Ανθεκτική ) Αρτηριακή Υπέρταση All drug classes with mechanisms of action partially or totally different from those of the existing three drug regimens can lower BP in at least some resistant hypertensive individuals Mineralocorticoid receptor antagonists. Amiloride. alpha-1-blocker doxazosin should be considered, if no contraindication exists Further increase in diuretic dose. Loop diuretic replacing thiazides or chlorthalidone if renal function is impaired IΙa -- B Centrally-acting Antihypertensive Drugs VASODILATORS 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή ΣΦΑΛΜΑ Η ΠΡΟΣΘΗΚΗ η ΑΛΛΑΓΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΧΩΡΙΣ ΕΛΕΓΧΟ 24ωρη καταγραφή ΑΠ Αιτίες ανθεκτικής υπέρτασης Measurement artifacts Lifestyle issues Obstructive sleep apnea Medication adherence Interfering or exogenous substances Drug-related causes: med changes Secondary hypertension J.Hypertens 2007, 25:1105 1187 ESC/ESH 2007

Συμπεράσματα Η ρύθμιση της ΑΠ είναι αυτή που προσφέρει το μέγιστο θεραπευτικό όφελος. Η επιλογή φαρμάκων με πλειοτροπικές δράσεις έχει σημαντικά πλεονεκτήματα. Οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς για την επίτευξη των στόχων της ΑΠ χρειάζονται συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή. Η επιλογή των σταθερών συνδυασμών έχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς την αποτελεσματικότητα, την συμμόρφωση και την παραμονή στη θεραπεία των υπερτασικών ασθενών. Η έναρξη της αντιυπερτασικής αγωγής με σταθερό συνδυασμό προτείνεται για ασθενείς υψηλού κινδύνου. Οi σταθεροί συνδυασμοί της Βαλσαρτάνης με διουρητικό η ανταγωνιστή Ca είναι ασφαλείς,αποτελεσματικοί και καλά ανεκτοί με ευεργετική δράση στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ο σταθερός τριπλός συνδυασμός της Βαλσαρτάνης με διουρητικό και ανταγ Ca είναι ιδανικός για την ρύθμιση ασθενών με δύσκολη ΑΥ.

Σε υπερτασικούς που δεν ελέγχονται με συνδυασμό Valsartan/HCTZ, η προσθήκη Amlodipine αποτελεί μια αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία 136,9 87,2 Ελάττωση ΑΠ με Amlodipine 5 mg επιπροσθέτως V160 mg + HCTZ 25 mg Braun et al. Poster presented at the Congress of the German Society for Internal Medicine, April 2009, Wiesbaden, Germany

Η Μείωση της Αρτηριακής Πίεσης κατά 2 mmhg Ελαττώνει τον Κίνδυνο Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων κατά 7-10% Μεταανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης 1 εκατομμύριο ενήλικες 12.7 εκατομμύρια ανθρωποέτη Μείωση κατά 2 mmhg της μέσης ΣΑΠ 7% μείωση του κινδύνου θνητότητας από ισχαιμική καρδιακή νόσο 10% μείωση του κινδύνου θνητότητας από εγκεφαλικό Lewington et al. Lancet 2002;360:1903 13

Θεραπεία συνδυασμού αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη/hctz: Σχεδιασμός κεντρικής μελέτης Σχεδιασμός της μελέτης: Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή υπέρταση (MSDBP 100 <120 mmhg, MSSBP 145 < 200 mmhg) Κύριος στόχος: να εκτιμηθεί κατά πόσο ο τριπλός συνδυασμός είναι καλύτερος από τους αντίστοιχους διπλούς συνδυασμούς για την ελάττωση της MSDBP ή της MSSBP Τυχαιοποίηση (N=2.271 ασθενείς) HCTZ/αμλοδιπίνη 12,5/5 mg HCTZ/αμλοδιπίνη 25/10 mg Μονά τυφλή περίοδος προσαρμογής με εικονικό φάρμακο Βαλσαρτάνη/HCTZ 160/12,5 mg Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη 5/160 mg Βαλσαρτάνη/HCTZ 320/25 mg Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη 10/320 mg Βαλσαρτάνη/HCTZ 160/12,5 mg Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη/ HCTZ 5/160/12,5 mg Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη/HCTZ 10/320/25 mg 4 εβδομάδες 1 εβδομάδα 1 εβδομάδα 6 εβδομάδες Calhoun et al. Hypertension 2009

LSM μεταβολή MSSBP σε σχέση με την έναρξη της μελέτης (mmhg) Μελέτη VEA 2302: Ο τριπλός συνδυασμός παρείχε σημαντικές πτώσειςστη ΣΑΠ και στη ΔΑΠ Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (N=2.271) Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη/HCTZ 10/320/25 mg 0 10 ΔΑΠ ΣΑΠ ΣΑΠ/στάδιο 3 n=583 n=559 n=568 n=561 20 30-24.7* 40-50 -39.7* -49.6* *p<0,0001 έναντι όλων των άλλων συνδυασμών LSM = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων, MSSBP = μέση συστολική ΑΠ σε καθιστή θέση Calhoun et al. Hypertension 2009

LSM ελάττωση MSSBP (mmhg) Μελέτη VEA 2302 - Ο τριπλός συνδυασμός είναι ανώτερος από όλους τους διπλούς συνδυασμούς σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση 0 Αμλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη/ HCTZ 10/320/25 mg Βαλσαρτάνη / HCTZ 320/25 mg Αμλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη 10/320 mg n=168 n=155 n=155 HCTZ/ αμλοδιπίνη 25/10 mg n=168 post-hoc ανάλυση 10 20 30 40 50 49.6* Δ 9,7 mmhg 39.9 Δ 6,0 mmhg 43.6 42.5 Δ 7,2 mmhg *p=0,0019 έναντι όλων των άλλων συνδυασμών # LSM = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων, MSDBP = μέση συστολική ΑΠ σε καθιστή θέση Ορίζεται ως ΣΑΠ 180 mmhg στην έναρξη # Προσαρμογή Hochberg Calhoun et al. Hypertension 2009

Μέση μεταβολή MSSBP σε σχέση με την έναρξη της μελέτης (mmhg) Μελέτη VEA 2302 Ταχεία έναρξη δράσης μεταβολή MSSBP έπειτα από 2 εβδομάδες θεραπείας σε σχέση με την έναρξη της μελέτης Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (N=2.271) 0 Αμλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη/ HCTZ 5/160/12,5 mg Βαλσαρτάνη/ HCTZ 160/12,5 mg Αμλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη 5/160 mg n=583 n=559 n=568 HCTZ/ αμλοδιπίνη 12,5/5 mg n=561 10 20 23.6 30 29.6* Δ 5,0 mmhg 24.6 Δ 3,4 mmhg 26.3 Δ 6,0 mmhg *p<0,0001 έναντι όλων των άλλων συνδυασμών MSSBP = μέση συστολική ΑΠ σε καθιστή θέση Calhoun et al. Hypertension 2009

Calhoun et al. Hypertension 2009

ASBP (mm Hg) Μελέτη VEA 2302: ABPM Μέση περιπατητική συστολική πίεση στο καταληκτικό σημείο ανά ώρα και θεραπεία (πληθυσμός ABPM) 140 Αμλο/Βαλ/HCTZ 25/320/10 mg Αμλο/Βαλ 320/10 mg Βαλ/HCTZ 320/25 mg Αμλο/HCTZ 10/25 mg 130 120 110 100 0 4 Ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης 8 12 16 20 24 Calhoun et al. Hypertension 2009

Ο τριπλός συνδυασμός υψηλής δόσης* με aml/val/hct είναι καλά ανεκτός: Παρόμοιες ΑΕ/ΣΑΕ με τον διπλό συνδυασμό AE, % Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτ άνη/hctz Βαλσαρτάνη/ HCTZ Αμλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη HCTZ/ αμλοδιπίνη Όλες 45.2 45.3 44.9 48.3 Ζάλη 7.7 7.0 2.3 3.9 Περιφερικό οίδημα 4.5 0.9 8.5 8.9 Πονοκέφαλος 4.3 5.4 4.9 7.0 Δυσπεψία 2.2 0.9 1.1 0.4 Κόπωση 2.2 2.7 2.1 1.4 Μυϊκοί σπασμοί 2.2 1.3 1.2 0.9 Πόνος στην πλάτη 2.1 2.3 0.9 2.1 Ρινοφαρυγγίτιδα 2.1 2.3 2.3 2.1 Ναυτία 2.1 1.3 1.8 2.1 ΣΑΕ 0.9 1.3 0.7 0.9 Οι ΑΕ ήταν οι αναμενόμενες για τον συγκεκριμένο πληθυσμό και κατηγορίες φαρμάκων Ως επί το πλείστον ήπιες και παροδικές, χωρίς ένδειξη τοξικότητας οργάνου στόχου * Τριπλός συνδυασμός υψηλής δόσης Αμλ/Βαλ/HCTZ 10/320/25 Calhoun et al. J Hypertens 2009;27(Suppl 4)

RAAS Blocker/CCB Combinations Ευεργετικές συνέπειες και αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων του RAAS συμπληρώνεται από την νατριουρητική δράση των CCBs Κατά συνέπεια υπάρχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από την μονοθεραπεία Η συνδυαστική αγωγή εξασφαλίζει λιγότερες παρενέργειες συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος 1. Kaplan NM. Am J Cardiol. 1995;76(8):595-597.2. 2. Pool J et al. J Hum Hypertens. 2001;15(7):495-498. 3. Gradman AH et al. Am J Cardiol. 1997;79:431-435.

CCB : Clinical outcome studies HBP ASCOT-BPLA/CAFE ΗΟΤ ALLHAT VALUE ΑCTION CAD PREVENT CAMELOT NORMALISE INVEST SIDE EFFECTS Headache Abdominal discomfort Peripheral edema Flashing Μείωση νοσηρότητας και θνησιμότητες

ARBs and DHP-CCBs are Recommended for Complementary Indications ( ESC/ESH 2013 Guidelines ) ARBs DHP-CCBs Essential hypertension Heart failure Post-MI Diabetic nephropathy Proteinuria/microalbuminuria Atrial fibrillation Metabolic syndrome ACE-I-induced cough LVH Isolated systolic hypertension CAD Angina pectoris Hypertension in Blacks (Pregnancy) LVH Asymptomatic atherosclerosis Metabolic syndrome Peripheral artery disease 68 Σταθερός συνδυασμός valsartan/amlodipine

SBP Change From Baseline (mm Hg) SBP Change From Baseline (mm Hg) SBP Reductions in Patients Older Than 65 Years Age <65 years: Week 8 Age 65 years: Week 8 Amlodipine/valsartan Amlodipine/valsartan 0 5/160 mg 10/160 mg (n=308) (n=309) 0 5/160 mg 10/160 mg (n=132) (n=140) 5 5 10 10 15 15 20-16.8-20.0 20-17.7-20.0 25 25 Baseline SBP= Ending SBP= 148.7 131.9 148.9 128.9 Baseline SBP= Ending SBP= 152.3 134.7 153.8 133.8 Allemann Y, et al. J Clin Hypertens, 2007; in press Data on file. Study CVAA489A2401. Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Επίπτωση περιφερικού οιδήματος (%) Αμλοδιπίνη/Βαλσαρτάνη: Επίδραση στο Επαγόμενο από την Αμλοδιπίνη Περιφερικό Οίδημα p=0.0138 10 8 6 8.7% 38% διαφορά 5.4% 4 2 0 3.0% n=337 n=460 n=1,437 Placebo Amlodipine Amlo/Val Συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο κλινικές μελέτες με δόσεις Αμλοδιπίνης/ Βαλσαρτάνης έως 10/320 mg και αμλοδιπίνης έως 10 mg Novartis data on file

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic Valsartan CCB Thiazide diuretic Metabolic syndrome Impaired fasting glucose Family history of diabetes Lipid profile alterations Need to avoid hypokalemia Elderly No metabolic problems Low risk of developing diabetes Hypervolemia Advanced nephropathy Elderly

Η συμμόρφωση μειώνεται όσο αυξάνει ο αριθμός των φαρμάκων Αριθμός υφιστάμενων Rx φαρμάκων Μη προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων για τη συμμόρφωση (>80%) με αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιμή p) 0 1 2 3 5 1,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) 6 0.5 1 1.5 2 2.5 Μειωμένη συμμόρφωση Αυξημένη συμμόρφωση CI = διάστημα εμπιστοσύνης, LLT = αντιλιπιδαιμική θεραπευτική αγωγή Αναδρομική μελέτη σε ομάδα του πληθυσμού MCO. n=8.406 ασθενείς με υπέρταση στους οποίους προστέθηκε αντιυπερτασική αγωγή και LLT σε υφιστάμενα συνταγογραφούμενα φάρμακα σε χρονικό διάστημα 90 ημερών. Συμμόρφωση με τη συγχορηγούμενη θεραπευτική αγωγή: επαρκή αντιυπερτασικά και αντιλιπιδαιμικά συνταγογραφούμενα φάρμακα για την κάλυψη 80% των ημερών ανά περίοδο 91 ημερών Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 52

Adherence and Frequency of Doses Minimizing the total number of daily doses has been found to be more important in promoting adherence than minimizing the total number of medications Osterberg, L. et al. N Engl J Med 2005;353:487-497 and Claxton et col, Clin Therap 2001

Blood Pressure Goals:NICE People aged < 80 years People aged > 80 years <140/90mmHg <150/90mmHg Population with diabetes or CKD 18 years <140/90mmHg

Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) Goals Goals Goals SBP <150 mm Hg and DBP <90 mmhg SBP <140 mm Hg and DBP <90 mm Hg Population with diabetes or CKD 18 years SBP <140 mm Hg and DBP <90 mm Hg JAMA. 2014;311(5):507-520

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Diuretics (thiazides) Compelling Gout Possible Metabolic syndrome Glucose intolerance Βeta-blockers Asthma A V block ( grade 2 or 3 ) Metabolic syndrome Glucose intolerance Nebivolol and Carvedilol have recently been shown not to worsen glucose tolerance compared with placebo and when added to hydrochlorothiazide. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Δόκιμος Συνδυασμός ( υπό προϋποθέσεις ) Beta-blocker + Thiazide diuretic

Erectile dysfunction ED is prevalent in HT and predicts future CV events Screening and treatment of ED is useful After initiation treatment with PDE-5-inhibitors patients are more likely to take antihypertensive medications and BP control is improved Older antihypertensive drugs (diuretics / BBs / central agents) exert negative effects ( ED ) Combination of them must be avoided especially in young hypertensives Newer drugs have either neutral (CA / ACEIs) or beneficial (ARBs) effects

Assessment of cardiovascular risk 1. Blood pressure category 2. Other cardiovascular risk factors 3. Asymptomatic organ damage 4. Presents of Diabetes mellitus 5. Established CV or renal disease 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Stratification of CV Risk in Four Categories Blood Pressure (mmhg) Other risk factors, asymptomatic organ damage or disease High Normal SBP 130-139 or DBP 85-89 Grade 1 HT SBP 140-159 or DBP 90-99 Grade 2 HT SBP 160-179 or DBP 100-109 Grade 3 HT SBP 180 or DBP 110 No other risk factors Low risk Moderate risk High risk 1-2 risk factors high to Low risk Moderate risk Moderate to high risk Ηigh risk 3 RF Low to Moderate risk Moderate to high risk High risk Ηigh risk OD, CKD stage 3 or diabetes Moderate to high risk Ηigh risk Ηigh risk Ηigh to Very high risk Symptomatic CVD, CKD stage 4 or diabetes with OD/RFs Very high risk Very high risk Very high risk Very high risk 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Δόκιμος φαρμακευτικός συνδυασμός Ρύθμιση ΑΠ Καλή Ανοχή Απλό Δασολογικό Σχήμα Επίτευξη Στόχου Καθημερινή Συμμόρφωση Μακροχρόνιας Συμμόρφωση ΚΑΝΟΝΑΣ

Selection of Antihypertensive Drug Level of blood pressure + Presence of other risk factors for CVD & target organ damage + Coexisting diseases ( CVD,CKD,DM ) Antihypertensive Therapy 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Σχεδιασμός χορήγησης συνδυασμένης αντιυπερτασικής θεραπείας ΚΑΝΟΝΑΣ Αποτυχία μονοθεραπείας στην optimal δόση Ασθενείς υψηλού η πολύ υψηλού κινδύνου

Incremental SBP reduction ratio of observed to expected additive effects Ratio of observed to expected incremental blood pressure-lowering effects* of adding a drug or doubling the dose according to the class of drug 1.5 1.16 (0.93-1.39) 1.0 0.5 1.04 (0.88-1.20) 0.19 (0.08-0.30) 1.00 (0.76-1.24) 0.23 (0.12-0.34) 0.20 (0.14-0.26) 0.89 (0.69-1.09) 0.37 (0.29-0.45) 1.01 (0.90-1.12) 0.22 (0.19-0.25) Adding a drug from another class (on average standard doses) Doubling dose of same drug (from standard dose to twice standard) 0.0 Thiazide Betablocker ACEinhibitor Calcium channel blocker All classes * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the other Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290

Χαρακτηριστικά ασθενών με δύσκολα ρυθμιζόμενη ΑΥ ΑΠ πριν την έναρξη θεραπευτικής παρέμβασης Ηλικιωμένοι Παχύσαρκοι Αυξημένη πρόσληψη αλατιού Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Ασθενείς με ΣΔ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension American Heart Association 2008

Good adherence is associated with lower risk of CHF, CAD and cerebrovascular events Compared with patients with low (<80%) adherence, those with high ( 80%) adherence showed Relative risk of CHF Relative risk of CAD Relative risk of CD -11% -10% -22% (RR: 0.89; CI 0.80 0.99) 1 (RR: 0.90; CI 0.84 0.95) 2 (RR: 0.78; CI 0.70 0.87) 3 Adherence calculated using medication possession ratio: total number of days supply of dispensed medication divided by duration of follow up 1. Perreault et al. J Intern Med 2009;266:207-18 2. Perreault et al. Br J Clin Pharmacol 2010;69:74-84 3. Kettani et al. Stroke 2009;40:213-20

Drug Combinations in Hypertension: Preferred 2-drug combinations Acceptable 2-drug combinations Unacceptable 2-drug combinations ACE inhibitor/diuretic* Beta-blocker/diuretic* ACE inhibitor/arb ARB/diuretic* CCB/diuretic CCB (nonhydropyridine)/ beta blocker ACE inhibitor/ccb* Thiazide diuretic/potassiumsparing diuretic ACE inhibitor/beta blocker ARB/CCB* CCB/dihydropyridine/ Beta-blocker ARB/beta blocker ΑΝΕΠΙΠΛΕΚΤΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension. Initiation of Antihypertensive Treatment Blood Pressure (mmhg) Other Risk Factors and Disease History High Normal SBP 130-139 or DBP 85-89 Grade 1 SBP 140-159 or DBP 90-99 Grade 2 SBP 160-179 or DBP 100-109 Grade 3 SBP 180 or DBP 110 No other risk factors No BP intervention Lifestyle changes for several months Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes ImmediateBP Drugs targeting <140/90 1-2 risk factors Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes for several tweeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 >3RF Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes for several weeks Then add BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 OD, CKD stage 3 or diabetes Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90 Symptomatic CVD,CKD stage 4 or diabetes with OD/RFs Lifestyle changes No BP intervention Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes BP drugs targeting <140/90 Lifestyle changes Immediate BP drugs targeting <140/90

RAAS blockers ACE inhibitors Heart failure LV dysfunction Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Non-diabetic nephropathy LV hypertrophy Carotid atherosclerosis Proteinuria / Microalbuminuria Atrial fibrillation Angiotensin receptor antagonists Heart failure Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Proteinuria / Microalbuminuria LV hypertrophy Atrial fibrillation Metabolic syndrome ACEI-induced cough Metabolic syndrome 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Selection of Antihypertensive Drug Level of blood pressure + Presence of other risk factors for CVD & target organ damage + Coexisting diseases Antihypertensive Therapy 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension