Αυξημένα τριγλυκερίδια: Αποτελούν θεραπευτικό στόχο; ΧΡΗΣΤΟΣ Ν. ΠΑΝΑΓΟΥΛΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ ΙΑΤΡΕΙΟ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ
ΔΕΝ ΕΧΩ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
Η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι βιοδείκτης κινδύνου ή θεραπευτικός στόχος μείωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων; Είναι υπεύθυνες οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες, η επίδρασή τους στις LDL και HDL ή οι υποκείμενες διαταραχές, που οδηγούν σε εκτροπή του μεταβολισμού των τριγλυκεριδίων και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο;
Trans Assoc Am Physicians. 1958;71:162-73. Serum triglycerides in coronary artery disease. ALBRINK MJ, MANN EB. PMID: 13603514 [PubMed - indexed for MEDLINE] Hypertriglyceridemia appeared to be more important than hypercholesterolemia in its association with CAD in men.
Relative Risk for CHD Elevated Triglycerides Increase CHD Risk Framingham Heart Study 2.5 Women Men 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 50 Meta-analysis of 17 prospective studies 100 150 200 250 300 TGs in VLDL and IDL 350 400 For every increase in serum TG level of 89 mg/dl, risk of CHD increases 30% in men and 69% in women2 1. Castelli WP. Can J Cardiol. 1988;4(suppl A):5A-10A. 2. Hokanson JE. Curr Cardiol Rep. 2002;4:488-493.
Hypertriglyceridemia Increases CHD Risk in Patients with Low HDL-C Levels Incidence per 1,000 (in 6 years) Prospective Cardiovascular Münster Study 250 TG < 200 mg/dl 200 TG 200 mg/dl * 245 150 100 116 50 0 31 24 > 5.0 5.0 LDL-C/HDL-C ratio * Bar represents 5% of subjects in which 25% of CHD events occurred. Assmann G, Schulte H. Am J Cardiol 1992;70:733 737. Copyright 1992, with permission from Excerpta Medica Inc.
Triglyceride Level Is Independent CVD Risk Factor Meta-Analysis of 17 Studies Men (n = 46 413) Relative CVD Risk 2 Women (n = 10 864) * 1,76 1,8 Men (n = 22 293) Women (n = 6345) 1,6 1,4 * * 1,32 1,37 * 1,14 1,2 1 Nonadjusted Nonadjusted Associated with an 89 mg/dl increase in triglyceride *P<.05 Adjusted for Adjusted HDL-C Level Austin MA, et al. Am J Cardiol. 1998;81:7B-12B.
Possible Atherogenic Changes Accompanying Hypertriglyceridemia Increased VLDL cholesterol-rich remnants Low HDL Small, dense LDL Hypertriglyceridemia Coagulation Changes ( plasminogen activator inhibitor (PAI-1) factor VIIc Insulin Res. Diabetes Increased chylomicron remnants Activation of prothrombin to thrombin ) Miller M. Eur Heart J. 1998;19(Suppl H):H18-H22.
Remants LPs = IDL + small VLDL Remnants Chol = TC (HDL-C + LDL-C)
Hypertriglyceridaemia, triglyceride-rich lipoproteins, and atherogenesis. Demystifying the management of hypertriglyceridaemia. G. F. Watts, et all: Nature Reviews Cardiology 10, 648 661 (2013)
Apolipoprotein C3 regulates triglyceride-rich lipoprotein concentrations and can promote inflammation. Peter Libby Eur Heart J 2014;eurheartj.ehu500
Specific Dyslipidemias: Elevated Triglycerides Classification of Serum Triglycerides Normal Borderline high High Very high <150 mg/dl 150 199 mg/dl 200 499 mg/dl 500 mg/dl
Remnant Cholesterol as a Causal Risk Factor for Ischemic Heart Disease Risk for ischemic heart disease as a function of lipoprotein levels in quintiles in the prospective Copenhagen Study controls combined. The p values are for trends across quintiles. CI = confidence interval; J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):427-436. doi:10.1016/j.jacc.2012.08.1026 Date of download: 10/26/2015 Copyright The American College of Cardiology. All rights reserved.
Triglyceride Level Is Significant CVD Risk Factor Recent Meta-Analysis of 29 Studies Groups Duration of follow-up 10 years <10 years Sex Male Female Fasting status Fasting CHD Cases 5902 4256 Top Tertile of TG defined as > 181 mg/dl 7728 1994 Lowest Tertile of TG defined as < 120 mg/dl 7484 Nonfasting 2674 Adjusted for HDL Yes 4469 No N = 262 525 5689 1.72 (1.56-1.90) *Individuals in top versus bottom third of usual log- triglyceride values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most) 1 2 CHD Risk Ratio* (95% CI) Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115:450-458.
Highest therapeutical benefit of fenofibrate in patients with elevated TG and low HDL cholesterol (FIELD study) 5-year total CVD event rate (%) 0.85 0.88 Hazard ratio: 0.89 0.74 (95%) Cl: (0.80-0.99) (0.74-0.97) (0.75-1.01) (0.59-0.92) P=0.02 P=0.07 P-value: P=0.035 P=0.01 20 15 17.8 13.9 12.5 15.1 13.0 15.4 13.6 13.5 10 5 0 *HDL-c: <40 mg/dl(men) and <50 mg/dl (women) All patients Low HDL-C TG Low HDL-C + >150mg/dL TG>200 mg/dl Scott R et al Diabetes Care 2009; 32:493-498
0.08 High Residual CVD Risk Remains Even with High-dose Rosuvastatin (JUPITER) Placebo 251 / 8901-44 % HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69 P < 0.00001 0.04 Cumulative Incidence 0.06 Primary trial endpoint: MI, Stroke, UA/ Revascularization, CV Death 0.02 Rosuvastatin 20 mg/d 142 / 8901 0.00 Number Needed to Treat (NNT5) = 25 0 1 2 Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin Placebo 8,901 8,901 8,631 8,621 8,412 8,353 6,540 6,508 3,893 3,872 1,958 1,963 3 1,353 1,333 4 983 955 544 534 157 174 Ridker PM. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
Triglyceride Level Remains a Cardiovascular Disease (CVD) Risk Factor in Patients Treated With Statins - CARE and LIPID Placebo CVD event rate* Slope=0.018 p=0.02 Pravastatin Slope=0.029 p<0.001 <98 99-126 127-158 159-207 >207 Triglyceride levels (mg/dl) n=13,173 *Coronary heart disease death, nonfatal myocardial infarction, coronary artery bypass graft, percutaneous transluminal coronary angioplasty Adapted from Sacks FM et al. Circulation 2000; 102: 1893-900
The high-density lipoprotein/triglyceride seesaw. Peter Libby Eur Heart J 2014;eurheartj.ehu500
Focused Treatment for Hypertriglyceridemia Serum TG (mg/dl) Primary Goal Secondary Goal Intervention <150 Lower LDL None 150-199 Lower LDL None 200-499 Lower LDL Lower non HDL-C >500 Lower serum TG level to prevent pancreatitis Prevent CHD NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143-3421. None Lifestyle changes Evaluate for metabolic syndrome Modify lifestyle Evaluate for metabolic syndrome Consider drug therapy Modify lifestyle Omega-3 acid ethyl esters, fibrates, niacin Re-evaluate LDL-lowering efforts when TG <500 mg/dl In extreme cases, no alcohol, very low-fat diet
Αλλαγές τρόπου ζωής για μείωση των τριγλυκεριδίων Επίπτωση Επίπεδο Σχόλια Σωματικό Βάρος +++ Α Ελάττωση κατά 20-30% Αλκοόλ +++ Α Σωματική δραστηριότητα ++ A Υδατάνθρακες ++ Α Συμπληρώματα ω-3 λιπαρών ++ A Μονο- και πολυακόρεστα λιπαρά αντί κορεσμένων + Β 2-3 g/ημ ελάττωση 25-30% Reiner Z. Eur Heart J 2011;32:1769-818
Φάρμακα για την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας 1) Φιμπράτες Τριγλυκερίδια: έως 60% HDL χολ: 15% 2) Νικοτινικό οξύ HDL χολ: έως 35% Τριγλυκερίδια: έως 50% LDL χολ: έως 20% 3) Ω3 λιπαρά οξέα (4 g) Τριγλυκερίδια: έως 40% 4) Στατίνες Τριγλυκερίδια: έως 30%
VA-HIT: Gemfibrozil Effect on Primary Endpoint - Lipids LDL cholesterol % TG: triglycerides *Nonfatal myocardial infarction or death from coronary causes 22% TG Change from baseline (%) Primary endpoint occurrence* HDL cholesterol relative risk reduction (95% CI: 7% 35%, p=0.006) Placebo Gemfibrozil Adapted from Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341: 410-8
SAFARI: Combination Therapy in Patients With Combined Hyperlipidemia * Simvastatin 20 Simvastatin 20 + Fenofibrate 160 * * * n=618 *p<0.001 vs. simvastatin Reprinted from The American Journal of Cardiology, Vol 95, Grundy SM et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial), 462-8 Copyright (2005), with permission from Elsevier
General schedule of dyslipidemia treatment Life style Pharmacotherapy 1 statins LDL-c statins HDL-c, TG 2 non-hdl-c, apo-b + Niacin +Fibrate Lipid modifying drugs combination +ezetimibe
Niacin Reduces CVD stat sig 27% Many of these trials were tests of drug combinations that included niacin. Bruckert E et al. Atherosclerosis. 2010;210:353-361.
Νιασίνη Αυξάνει την HDL-χ κατά 15 35% Μειώνει την LDL-χ κατά 20% Μειώνει τα TG κατά 20 40% Μειώνει την Lp(a) Παρενέργειες: έξαψη, υπεργλυκαιμία, υπερουριχαιμία, ηπατοτοξικότητα. Αντενδείξεις: ηπατική νόσος, πεπτικό έλκος, ουρική αρθρίτις. Η αύξηση της παραγωγής, η μείωση της κάθαρσης της apoa1 και μια πιθανή αναστολή της δράσης της CETP έχουν προταθεί ως πιθανοί μηχανισμοί για την αύξηση της HDL-χ. Η μείωση της λιπόλυσης, η κατευθείαν αναστολή της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων και η μείωση της παραγωγής VLDL από το ήπαρ είναι οι κύριοι μηχανισμοί αύξησης των τριγλυκεριδίων.
Αίτια Υπερτριγλυκεριδαιμίας Πρωτοπαθείς Δευτεροπαθείς 1. Οικογενής χυλομικροναιμία (1/106) υπολειπόμενος χαρακτήρας τριγλ > 1000 mg/dl 1) Παχυσαρκία 2. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (5-10%) επικρατών χαρακτήρας τριγλ = 250-800 mg/dl 5) Νεφρωσικό σύνδρομο 3. Οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία 2) Αλκοολισμός 3) ΣΔ 4) Χρόνια νεφρική νόσος 6) Υποθυρεοειδισμός 7) Φάρμακα: β-αποκλειστές οιστρογόνα αναστολείς πρωτεάσης διουριτικά ταμοξιφένη γλυκοκορτικοστεροειδή
Trends in hazard ratios for CHD according to triglyceride, HDL-C, and non-hdl cholesterol levels Robertson, J. et al. Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.91
Coronary Drug Project: Niacin Effects on 6-Year Cardiovascular Disease (CVD) and 15-Year Mortality Hazard 0.83 ratio p<0.005 0.71 p<0.005 0.84 p<0.005 0.86 p<0.05 Niacin Placebo CHD: coronary heart disease MI: myocardial infarction Reprinted from Am J Cardiol, Vol 95, Canner PL et al. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project), 254-7 Copyright 2005, with permission from Elsevier
Primary Prevention With Gemfibrozil The Helsinki Heart Study Incidence of cardiac events per 1,000 person-years Incidence of coronary heart disease events 20 Gemfibrozil 15 Placebo 10 TG: triglycerides 5 0 TG 200 TG 200 HDL cholesterol 42 TG 200 TG 200 HDL cholesterol 42 mg/dl Adapted from Manninen V et al. Circulation 1992; 85: 37-45 Source: www.myhealthywaist.org