Αλληλεπι δρασεις αντιθρομβωτικω ν με α λλα φα ρμακα. Γεώργιος Σ. Γκουμάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών
ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούμενα δύο χρόνια έχω λάβει τιμητικές αμοιβές ως σύμβουλος ή ομιλητής από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER, LILLY, BOEHRINGER, ELPEN, NOVARTIS
A British study of 18 820 admissions revealed that 16% were due to DDIs. This resulted in a mortality of 2% to 3%, not to mention increased length of stay and cost. A Swedish study of nine million people revealed that increased age and the use of five or more drugs were tightly correlated with increased risk of DDIs.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Πολλά είναι τα φάρμακα που μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη βαρφαρίνη και την ασενοκουμαρόλη κι επομένως το INR πρέπει να ελέγχεται πιο συχνά κάθε φορά που γίνεται έναρξη ή τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής στους ασθενείς που τα λαμβάνουν
Πρωτεϊνες μεταφοράς στις κυτταρικές μεμβράνες: P-gp Ρόλο-κλειδί στον καθορισμό τόσο των ενδοκυττάριων όσο και των συστηματικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. Η P-gp εντοπίζεται σε πολλά σημεία στο ανθρώπινο σώμα αλλά ειδικά οι μεταφορείς που εντοπίζονται στα εντερικά, νεφρικά και ηπατικά συστήματα είναι αυτοί που επηρεάζουν περισσότερο τη φαρμακοκινητική των NOAC.
Πρωτεϊνες μεταφοράς στις κυτταρικές μεμβράνες: P-gp Στο γαστρεντερικό περιορίζει την απορρόφηση των φαρμάκων μεταφέροντάς τα εκτός των κυττάρων Στο ήπαρ και τα νεφρικά σωληνάρια μεσολαβεί για την αποβολή των φαρμάκων Έτσι, οι αναστολείς της P-gp μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των φαρμάκων ενώ οι επαγωγείς της P-gp μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα του φαρμάκου και άρα και την αποτελεσματικότητά του
Σύστημα του κυτοχρώματος P450 Το ηπατικό σύστημα παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση και κάθαρση πολλών φαρμάκων Ομεταβολισμόςτων φαρμάκων γίνεται μέσω ηπατικών ενζύμων, των κυτοχρωμάτων (CYPs), τα οποία σε ένα καταλυτικό κύκλο μεταβολίζουν μεγάλη ποικιλία υποστρωμάτων
Σύστημα του κυτοχρώματος P450 Τα διάφορα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τα CYPs είτε αναστέλλοντας είτε επάγοντας τη λειτουργία τους. Οι αναστολείς των CYPs μειώνουν το μεταβολισμό των φαρμάκων στο ήπαρ και προκειμένου για τα NOAC την κάθαρσή τους με αποτέλεσμα την αύξηση της αντιπηκτικής τους δράσης και την αύξηση του κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών. Φάρμακα που επάγουν τη λειτουργία των CYPs μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση των NOAC και να μειώσουν την αντιπηκτική τους δράση με αποτέλεσμα την αύξηση του θρομβωτικού κινδύνου.
Inhibitors of both CYP3A4 of P-gp Since some drugs are both inhibitors of CYP3A4 and of P-gp, they may have an effect on plasma levels although either the P-gp or CYP3A4 effect by itself is minimal. In general, although the NOACs are substrates of CYP enzymes or P-gp, they do not inhibit those. Therefore, they can be coadministered with substrates of CYP3A4 (e.g. midazolam), P-gp (e.g. digoxin), or both (e.g. atorvastatin) without concern of changing the plasma levels of these drugs.
The bio-availability of dabigatran is markedly lower than that of the other drugs. This means that slight fluctuations in absorption or elimination may have a greater impact on the plasma levels than with other drugs. Absorption of dabigatran in the gastro-intestinal tract is dependent on an acid milieu, which is provided by the formulation of the drug. Concomitant use of PPIs and H2-blockers leads to a small reduced bioavailability but without effect on clinical efficacy. Therefore, antacid intake does not constitute a contraindication for dabigatran use.
Το Dabigatran etexilate αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταφορέα P-gp. Η σύγχρονη χορήγηση αναστολέων P-gp αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα. Απαιτείται στενή παρακολούθηση με τακτικό έλεγχο για σημεία αιμορραγίας ή αναιμία όταν το dabigatran συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς P-gp
Ισχυροί αναστολείς P-gp Η κετοκοναζόλη αυξάνει κατά 2.35-2.5 φορές, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας, τη συγκέντρωση του dabigatran. Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν για την ιτρακοναζόλη. Δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Η δρονεδαρόνη αυξάνει κατά 1.7 με 2 φορές τη συγκέντρωση του dabigatran, και δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Όχι συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους.
Μέτριοι αναστολείς P-gp Η κλαριθρομυκίνη αυξάνει λίγο τη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα, σε ταυτόχρονη χορήγηση όμως συστήνεται προσοχή ειδικά σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή χρειάζεται και με τους υπόλοιπους ήπιους προς μέτριους αναστολείς P-gp όπως είναι η αμιοδαρόνη, η κινιδίνη, η βεραπαμίλη και η τικαγκρελόρη.
Μέτριοι αναστολείς P-gp Με τη βεραπαμίλη παίζει ρόλο τόσο η μορφή της όσο και ο χρόνος λήψης σε σχέση με αυτόν του dabigatran: Κυρίως όταν προηγείται (και κυρίως όταν χορηγείται η μορφή immediate release) και βρίσκεται στο έντερο κατά το χρόνο λήψης του dabigatran, αλλά και όταν ακολουθεί μέσα σε 2 ώρες, ηαύξησητης συγκέντρωσης του dabigatran είναι η μεγαλύτερη δυνατή και μπορεί να φτάσει και το 2.8, ενώ δεν επηρεάζεται όταν η βεραπαμίλη χορηγηθεί μετά τις δυο ώρες. Επίσης η αύξηση είναι μικρότερη όταν χορηγηθεί η μορφή slow-release. Σε ταυτόχρονη λήψη βεραπαμίλης η δόση του dabigatran πρέπει να μειώνεται σε 220 mg την ημέρα.
Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του dabigatran με επαγωγει ςτηςp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτάλη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες συγκεντρω σεις του dabigatran στο πλα σμα μέχρι και 66% και άρα θα πρε πει να αποφεύγεται.
SSRIs-SNRIs Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας στη μελέτη RELY σε όλες τις ομάδες ασθενών.
Φαρμακοδυναμικέ ς αλληλεπιδράσεις Από τη μελέτη RELY γνωρίζουμε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran με αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, είτε ασπιρίνη είτε κλοπιδογρέλη, σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας τόσο συγκριτικά με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη. Στην ίδια μελέτη, ηταυτόχρονηχορήγησημηστεροειδών αντιφλεγμονωδών για σύντομο χρονικό διάστημα δε συνοδεύτηκε από αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο, όμωςηχρόνιαλήψηαύξησεκατά 50% τον κίνδυνο αιμορραγίας τόσο στην ομάδα του dabigatran όσο και της βαρφαρίνης.
Αναστολείς των P450 και P-gp ΗχρήσητουRivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσμα σε κλινικά σχετιζόμενο βαθμό (2.6 φορές κατά μέσο όρο), με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η φλουκοναζο λη αναμε νεται ο τι θα ε χει μικρο τερη επι δραση στην ε κθεση στο rivaroxaban και μπορει να συγχορηγηθει με προσοχη.
Αναστολείς των P450 και P-gp Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς απομάκρυνσης του rivaroxaban, είτε του P450 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (ισχυρός αναστολέας P450 και μέτριος αναστολέας P-gp), η ερυθρομυκίνη (μέτριος αναστολέας P450 και P-gp, και η φλουκοναζόλη (μέτριοςαναστολέαςτουp450), δεν προκαλούν αλληλεπιδράσεις κλινικά σημαντικές.
Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών στοιχείων με τη δρονεδαρόνη, οσυνδυασμόςμετο rivaroxaban θα πρέπει να αποφεύγεται.
Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του rivaroxaban με ισχυρου ς επαγωγει ςτουp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτα λη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες συγκεντρω σεις του rivaroxaban στο πλα σμα και άρα θα πρε πει να γίνεται με προσοχη.
Αναστολείς των P450 και P-gp ΗχρήσητουApixaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος P450 και της P-gp όπως είναι οι αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να διπλασιάσουν τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η αύξηση των συγκεντρώσεων του Apixaban και άρα και ο κίνδυνος μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερος παρουσία σοβαρής ΧΝΑ.
Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του Apixaban με ισχυρου ς επαγωγει ςτηςp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτα λη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες μέχρι και 54% συγκεντρω σεις του Apixaban στο πλα σμα και θα πρε πει να αποφεύγεται.
It seems that for edoxaban, CYP3A4 is only weakly involved, but caution is still warranted until more definitive interaction data are available. An increase in edoxaban levels in patients taking all sorts of verapamil, dronedarone and quinidine has been noted. Therefore, it is advised to reduce the dose when used in combination with these medications.
Dosing and dose evaluation for special populations ROCKET AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3 & AVERROES 4 ENGAGE AF-TIMI 48 5 Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban 20 mg od (15 mg od) 110 mg bid or 150 mg bid (randomized to two separate arms) 5 mg bid (2.5 mg bid) 30 mg od (15 mg od) or 60 mg od (30 mg od) (randomized to two separate arms) Dose adjustment for patients with: Moderate renal impairment CrCl 30 49 ml/min No dose adjustment Dose adjustment for patients fulfilling 2 of the following criteria at baseline: Age 80 years Body weight 60 kg Dose adjustment for patients fulfilling 1 of the following criteria at baseline: Concomitant verapamil or quinidine Serum creatinine 1.5mg/dl (133 µmol/l) Body weight 60 kg CrCl 30 50 ml/min 1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Lopes RD et al, 2010; 4. Connolly SJ et al, 2011; 5. Ruff CT et al, 2010.
Κλοπιδιγρέλη Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εν μέρει μέσω του CYP2C19 προκειμένου να προκύψει ο δραστικός μεταβολίτης της Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που αναστέλλουν τη δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται ότι θα έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του μεταβολίτη αυτού Χωρίς να έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης συστήνεται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 (ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, φλουβοξαμίνη, φλουοξετίνη, μοκλοβεμίδη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, σιπροφλοξασίνη, σιμετιδίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, χλωραμφενικόλη).
MAJOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS RR (95%CI) 29% with PPIs
Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS in Patients Taking Clopidogrel and PPI Proportion of Deaths or Recurrent ACS 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 Neither clopidogrel nor PPI PPI without clopidogrel Clopidogrel + PPI Clopidogrel without PPI 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 Days Since Discharge Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):937-944.
Πραζουγρέλη Τόσο οι αναστολει ς όσο και οι επαγωγείς του CYP450 δεν προβλε πεται να ε χουν σημαντικη επι δραση στη φαρμακοκινητικη του ενεργου μεταβολι τη της πραζουγρέλης
Ticagrelor Η τικαγρελο ρη ει ναι υπο στρωμα και ήπιος αναστολέας του CYP3A4, καθώς επι σης και της P-gp Ισχυροι αναστολει ςτουcyp3a4 όπως η κετοκοναζο λη, η κλαριθρομυκι νη, η νεφαζοδο νη, η ριτοναβι ρη και η αταζαναβι ρη δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτο χρονα με την τικαγρελο ρη.
Ticagrelor Συγχορη γηση τικαγρελο ρης με σιμβαστατι νη (που μεταβολι ζεται απο το CYP3A4) αυ ξησε τη Cmax της σιμβαστατι νης κατα 81% και την AUC κατα 56% Συγχορη γηση τικαγρελο ρης με δο σεις σιμβαστατι νης που ξεπερνου ν τα40 mg ημερησιώς μπορει να προκαλε σει ανεπιθυ μητες ενε ργειες της σιμβαστατι νης και πρε πει να σταθμι ζονται ε ναντι του δυνητικου οφε λους. Δεν υπη ρξε επι δραση της σιμβαστατι νης στα επι πεδα της τικαγρελο ρης στο πλα σμα.
Before Some advise
Some advise Genetic polymorphisms are at play So listen to your patient "Be suspicious that odd complaints might just represent a DDI
Some advise Be careful with the elderly Increased age is tightly correlated with increased risk of DDIs
Some advise God help any patient whose cardiologist uses clarithromycin a veritable Grand Central Station of important drug interactions It's best for us cardiologists to just leave clarithromycin alone
Some advise Extreme caution when these disease processes are coexistent in the cardiology patient: HIV (protease inhibitors) fungal infection (azole antimycotics) arrhythmia patients (dronedarone, verapamil, amiodarone) staph infections (rifampin) epilepsy ( carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) graft patients (cyclosporine)
Some advise "Don't trust your memory "Plug your drugs into some reputable interactive computer program"
Thank you very much for your attention!!