1 Ανηαγυνιζηέρ ηυν ςποδοσέυν 1 ηηρ αγγειοηενζίνηρ ΙΙ και καπκίνορ Λνπθία Γακβξίιε, Κσλζηαληίλνο Κνπινύζηνο, Βαζηιηθή Γνύξιηνπ, Κσλζηαληίλνο Τδηόκαινο Α Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή Αξηζηνηειείνπ Παλεπηζηεκίνπ Θεζζαινλίθεο, Ννζνθνκείν ΑΦΔΠΑ, Θεζζαινλίθε Βπασύρ ηίηλορ: Αληαγσληζηέο ηεο αγγεηνηελζίλεο θαη θαξθίλνο Υπεύθςνορ για αλληλογπαθία Κσλζηαληίλνο Τδηόκαινο Α Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή ΑΠΘ, Ννζνθνκείν ΑΦΔΠΑ Σηίιπσλνο Κπξηαθίδε 1, 54636, Θεζζαινλίθε Τειέθσλν: 2310994621 Φαμ: 2310274434 e-mail: ktziomalos@yahoo.com
2 Πεπίλητη Οη αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ 1 ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ (ΑΤ-1) απνηεινύλ θάξκαθα πξώηεο επηινγήο ζηελ αληηκεηώπηζε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο, ηεο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο, ηεο ρξόληαο λεθξηθήο λόζνπ θαη ηεο ζηεθαληαίαο λόζνπ. Ωζηόζν, κηα πξόζθαηε κεηα-αλάιπζε απνηέιεζε ην έλαπζκα γηα πνιιέο ζπδεηήζεηο γηα ηελ αζθάιεηα ησλ ΑΤ-1 θαη ζπγθεθξηκέλα γηα ηελ ζρέζε ηνπο κε ηελ εκθάληζε θαξθίλνπ. Αλαιύνληαη ηα απνηειέζκαηα ηεο ελ ιόγσ κεηα-αλάιπζεο θαη ζπδεηνύληαη ηα ηζρπξά ηεο ζεκεία θαη νη πεξηνξηζκνί ηεο. Σπκπεξαζκαηηθά, ε ζπγθεθξηκέλε κεηα-αλάιπζε παξέρεη θάπνηεο ελδείμεηο όηη νη ΑΤ-1 ζρεηίδνληαη κε κέηξηα αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ εκθάληζεο θαξθίλνπ. Ωζηόζν, ρξεηάδνληαη πεξηζζόηεξα ζηνηρεία γηα λα απνζαθεληζηεί αλ ε ζρέζε απηή είλαη αιεζήο θαη επίζεο αλ αθνξά όινπο ηνπο ΑΤ-1. Δπί ηνπ παξόληνο, ηα νθέιε από ηελ ρξήζε ησλ ΑΤ-1 θαίλεηαη όηη είλαη πεξηζζόηεξα από ηνπο δπλεηηθνύο θηλδύλνπο ηνπο θαη ηα θάξκαθά απηά ζα πξέπεη λα ζπλερίδνπλ λα ρνξεγνύληαη ζύκθσλα κε ηηο ηξέρνπζεο ελδείμεηο ηνπο. Ωζηόζν, θαη κε δεδνκέλν όηη νη ΑΤ-1 δελ θαίλεηαη λα ππεξηεξνύλ ησλ αλαζηνιέσλ ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο (ΑΜΔΑ) ζηελ ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ, ίζσο ζα ήηαλ ζθόπηκνο ν πεξηνξηζκόο ηεο ρξήζεο ησλ ΑΤ-1 ζηνπο αζζελείο κε δπζαλεμία ζηνπο ΑΜΔΑ, όπσο άιισζηε πξνηείλνπλ θαη νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο αληηκεηώπηζεο ησλ αζζελώλ κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ρξόληα λεθξηθή λόζν θαη ζηεθαληαία λόζν. Λέξειρ εςπεηηπίος: Αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ 1 ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ, αλαζηνιείο ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο θαη θαξθίλνο
3 Angiotensin receptors blockers and cancer Loukia Gamvrili, Konstantinos Koulousios, Vasiliki Dourliou, Konstantinos Tziomalos First Propedeutic Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki Short title: Angiotensin receptor blockers and cancer
4 Summary Angiotensin receptor blockers (ARB) are first-line agents for the management of hypertension, heart failure, chronic kidney disease and coronary heart disease. Nevertheless, a recent meta-analysis stimulated considerable dispute over the safety of these agents, and more specifically about their potential association with increased risk for cancer. We analyze the findings of this meta-analysis and discuss its strengths and limitations. Overall, this meta-analysis suggests that ARB are associated with a moderate increase in the risk for cancer. However, more data are required to clarify whether this association is valid and whether it represents a class effect. At this time, the benefits of ARB appear to outweigh their potential risks and these agents should continue to be used according to their indications. On the other hand, given that ARB do not appear to be more effective than angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I), it might be reasonable to restrict the use of ARB in patients who are intolerant to ACE-I, which is also the recommendation of current guidelines for the management of heart failure, chronic kidney disease and coronary heart disease. Keywords: Angiotensin receptor blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, cancer
5 Οη αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ 1 ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ (ΑΤ-1) απνηεινύλ θάξκαθα πξώηεο επηινγήο ζηελ αληηκεηώπηζε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο, ηεο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο, ηεο ρξόληαο λεθξηθήο λόζνπ θαη ηεο ζηεθαληαίαο λόζνπ (1-6). Δίλαη αζθαιή θάξκαθα κε παξόκνηα αλνρή κε ηνπο αλαζηνιείο ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο (ΑΜΔΑ), ρσξίο όκσο λα πξνθαινύλ βήρα πνπ κπνξεί λα παξαηεξεζεί κέρξη θαη ζην 15% ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ ΑΜΔΑ (3). Όπσο θαη νη ΑΜΔΑ, νη ΑΤ-1 αληελδείθλπληαη ζηελ εγθπκνζύλε θαη πξέπεη λα ρνξεγνύληαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε ρξόληα λεθξηθή αλεπάξθεηα ηειηθνύ ζηαδίνπ (3). Ωζηόζν, κηα κεηα-αλάιπζε πνπ δεκνζηεύηεθε πξόζθαηα ζην Lancet Oncology (7) απνηέιεζε ην έλαπζκα γηα πνιιέο ζπδεηήζεηο γηα ηελ αζθάιεηα ησλ ΑΤ-1 θαη ζπγθεθξηκέλα γηα ηελ ζρέζε ηνπο κε ηελ εκθάληζε θαξθίλνπ (8-12). Αθνξκή γηα ηελ κεηα-αλάιπζε ήηαλ ε παξαηήξεζε απμεκέλεο ζλεζηκόηεηαο από θαξθίλν ζηελ κειέηε CHARM (Candesartan In Heart Failure Assessment Of Reduction In Mortality And Morbidity) ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα πνπ έιαβαλ θαληεζαξηάλε ζε ζύγθξηζε κε εθείλνπο πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν θαη απμεκέλεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο θαξθίλνπ ζηηο κειέηεο ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone And In Combination With Ramipril Global Endpoint Trial) θαη TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study In ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease) ζε αζζελείο πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ πνπ έιαβαλ ηεικηζαξηάλε ζε ζύγθξηζε κε εθείλνπο πνπ έιαβαλ ηεικηζαξηάλε+ξακηπξίιε ή εηθνληθό θάξκαθν αληίζηνηρα (7,13). Σθνπόο ηεο κεηααλάιπζεο ήηαλ λα εμεηάζεη ηελ πηζαλόηεηα ύπαξμεο ζπζρέηηζεο ησλ ΑΤ-1 θαη ηεο εκθάληζεο θαξθίλνπ θαζώο θαη ζαλάησλ από θαξθίλν. Οη εξεπλεηέο ηεο κεηα-αλάιπζεο αλαδήηεζαλ ζην Medline, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews θαη
6 ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Ακεξηθαληθνύ Οξγαληζκνύ Διέγρνπ Τξνθίκσλ θαη Φαξκάθσλ (FDA) ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο ρνξήγεζεο ΑΤ-1 δεκνζηεπκέλεο κέρξη ην Ννέκβξην ηνπ 2009 (7). Από ηηο 2057 κειέηεο πνπ αλεπξέζεθαλ, απνθιείζηεθαλ όζεο είραλ δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο <12 κήλεο θαη αξηζκό αζζελώλ <100, θαζώο δελ είλαη πηζαλό ηέηνηεο κειέηεο λα θαηαιήμνπλ ζε ζπκπεξάζκαηα πεξί ζπζρέηηζεο κε απμεκέλν θίλδπλν εθδήισζεο θαξθίλνπ. Από ηηο 60 ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο πνπ πιεξνύζαλ ηα αλσηέξσ θξηηήξηα, ε εκθάληζε θαξθίλνπ θαηαγξάθεθε ζε 5 κειέηεο πνπ ζπκπεξηέιαβαλ 61.590 αζζελείο [ONTARGET, TRANSCEND, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension, ζύγθξηζε ινζαξηάλεο θαη αηελνιόιεο ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο), PROFESS (Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes, ζύγθξηζε ηεικηζαξηάλεο θαη εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην) θαη TROPHY (Trial Of Preventing Hypertension, ζύγθξηζε θαληεζαξηάλεο θαη εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε αξηεξηαθή πίεζε 130-139/85-89 mmhg)]. Σηηο κειέηεο ONTARGET, TRANSCEND θαη LIFE (n = 40.739 ή 66% ησλ αζζελώλ ησλ αλσηέξσ 5 κειεηώλ) ε εκθάληζε θαξθίλνπ ήηαλ πξνθαζνξηζκέλν ηειηθό ζεκείν, θαηαγξαθόηαλ ζπζηεκαηηθά θαη ε δηάγλσζε επηβεβαησλόηαλ από ηηο ειεγθηηθέο επηηξνπέο ησλ κειεηώλ. Η εληόπηζε ησλ λέσλ πεξηπηώζεσλ θαξθίλνπ θαηαγξάθεθε ζε 5 κειέηεο πνπ ζπκπεξηέιαβαλ 68.402 αζζελείο (ONTARGET, TRANSCEND, LIFE, PROFESS θαη CHARM) ελώ νη ζάλαηνη από θαξθίλν θαηαγξάθεθαλ ζε 9 κειέηεο πνπ ζπκπεξηέιαβαλ 93.515 αζζελείο [ONTARGET, TRANSCEND, LIFE, PROFESS, CHARM, VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction, ζύγθξηζε βαιζαξηάλεο θαη εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε νμύ έκθξαγκα κπνθαξδίνπ), VAL-HEFT (Valsartan Heart Failure Trial, ζύγθξηζε βαιζαξηάλεο θαη εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα) θαη OPTIMAAL (Optimal Trial In
7 Myocardial Infarction With The Angiotensin Antagonist Losartan, ζύγθξηζε ινζαξηάλεο θαη θαπηνπξίιεο ζε αζζελείο κε νμύ έκθξαγκα κπνθαξδίνπ)]. Σπλεπώο, ε κεηα-αλάιπζε εθηίκεζε ηελ ζρέζε ηεζζάξσλ ΑΤ-1 (βαιζαξηάλε, θαληεζαξηάλε, ινζαξηάλε θαη ηεικηζαξηάλε) θαη θαξθίλνπ ελώ δελ ππήξραλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηελ επξνζαξηάλε, ηξκπεζαξηάλε θαη νικεζαξηάλε. Τν 85,7% ησλ αζζελώλ ηεο κεηααλάιπζεο έιαβε ηεικηζαξηάλε (7). Σε όιεο ηηο κειέηεο εθηόο από ηελ PROFESS δηαπηζηώζεθε απμεκέλνο αξηζκόο λέσλ πεξηπηώζεσλ θαξθίλνπ ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ΑΤ-1. Η κεηααλάιπζε θαηέδεημε ζεκαληηθή αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ εκθάληζεο λένπ θαξθίλνπ θαηά 8% ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ΑΤ-1 ζε ζρέζε κε απηνύο πνπ αλήθαλ ζηελ νκάδα ειέγρνπ (95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 1,01-1,15, p=0,016)(7). Όηαλ αλαιύζεθαλ κόλν νη 3 κειέηεο όπνπ ν θαξθίλνο ήηαλ πξνθαζνξηζκέλν ηειηθό ζεκείν (ONTARGET, TRANSCEND θαη LIFE), δηαπηζηώζεθε θαη πάιη ζεκαληηθά απμεκέλνο θίλδπλνο εκθάληζεο λένπ θαξθίλνπ θαηά 11% ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ΑΤ-1 (95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 1,04-1,18, p=0,001). Απμεκέλε ζπρλόηεηα εκθάληζεο θαξθίλνπ παξαηεξήζεθε ηόζν ζε αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζπλδπαζκό ΑΤ- 1 θαη ΑΜΔΑ ζε ζύγθξηζε κε εθείλνπο πνπ ιάκβαλαλ κόλν ΑΜΔΑ (αύμεζε θαηά 13%, 95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 1,03-1,24, p=0,011) όζν θαη ζηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ΑΤ-1 αιιά όρη ΑΜΔΑ (αύμεζε θαηά 8% ζε ζύγθξηζε κε εθείλνπο πνπ δελ ιάκβαλαλ ΑΤ-1, 95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 1,00-1,16, p=0,041). Σύκθσλα κε ηα επξήκαηα ηεο κεηα-αλάιπζεο, γηα θάζε 143 αζζελείο πνπ ζα ιάβνπλ ΑΤ-1 γηα 4 ρξόληα (95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 76-793), έλαο ζα εκθαλίζεη θαξθίλν. Αλ ιεθζνύλ ππόςε κόλν νη 3 κειέηεο όπνπ ν θαξθίλνο ήηαλ πξνθαζνξηζκέλν ηειηθό ζεκείν, ν αξηζκόο απηόο ειαηηώλεηαη ζηνπο 105 (95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 63-271).
8 Όζνλ αθνξά ην είδνο ηνπ θαξθίλνπ πνπ παξαηεξήζεθε ζηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ΑΤ-1, δηαπηζηώζεθε ζεκαληηθή αύμεζε ηνπ θαξθίλνπ ηνπ πλεύκνλα θαηά 25% (95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 1,05-1,49, p=0,01)(7). Γελ παξαηεξήζεθε αύμεζε ηνπ θαξθίλνπ ηνπ πξνζηάηε (p=0,076) ή ηνπ καζηνύ (p=0,74). Οη άιινη θαξθίλνη (πιελ ηνπ πλεύκνλα, πξνζηάηε θαη καζηνύ) δελ θαηαγξάθνληαλ κε εληαία κεζνδνινγία ζηηο αλαιπζείζεο κειέηεο θαη όηαλ εμεηάζηεθαλ σο νκάδα δε δηαπηζηώζεθε αύμεζε ηεο επίπησζήο ηνπο ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ΑΤ-1 (p=0,33). Όζνλ αθνξά ηνλ θαξθίλν ηνπ πλεύκνλα, αύμεζε ηεο ζπρλόηεηάο ηνπ δηαπηζηώζεθε κόλν ζηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζπλδπαζκό ΑΤ-1 θαη ΑΜΔΑ (θαηά 32% ζε ζύγθξηζε κε εθείλνπο πνπ ιάκβαλαλ κόλν ΑΜΔΑ, 95% δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο 1,03-1,69, p=0,031) θαη όρη ζε εθείλνπο πνπ ιάκβαλαλ κόλν ΑΤ-1 (p=0,097). Σε αληίζεζε κε ηελ αύμεζε ηεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο θαξθίλνπ, δε δηαπηζηώζεθε αύμεζε ησλ ζαλάησλ από θαξθίλν ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ΑΤ-1 (p=0,18)(7). Η κεηα-αλάιπζε ησλ Sipahi et al έρεη αξθεηά ηζρπξά ζεκεία. Οη ζπγγξαθείο ρξεζηκνπνίεζαλ έγθπξεο θαη αμηόπηζηεο πεγέο γηα ηελ αλεύξεζε όισλ ησλ δηαζέζηκσλ ζηνηρείσλ γηα ηε ζρέζε ησλ ΑΤ-1 κε ηελ αλάπηπμε θαξθίλνπ (8). Σπκπεξηέιαβαλ κόλν ηπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο κειέηεο ζηελ αλάιπζή ηνπο θαη ν αξηζκόο ησλ αζζελώλ ζηελ κεηα-αλάιπζε είλαη αξθεηά κεγάινο γηα ηελ εμαγσγή ζπκπεξαζκάησλ (7). Ωζηόζν, ππάξρνπλ θαη ζεκαληηθνί πεξηνξηζκνί. Οη ίδηνη νη ζπγγξαθείο αλαγλσξίδνπλ ζηε ζπδήηεζε ησλ απνηειεζκάησλ ηνπο όηη νη κειέηεο πνπ πεξηιήθζεθαλ ζηελ κεηα-αλάιπζε δελ είραλ σο πξσηεύνλ ηειηθό ζεκείν ηελ επίπησζε θαη ζλεζηκόηεηα από θαξθίλν (7). Δπίζεο, ηα θξηηήξηα γηα ηελ επηβεβαίσζε ηεο δηάγλσζεο ηνπ θαξθίλνπ δελ ήηαλ εληαία ζε όιεο ηηο κειέηεο (7). Ωζηόζν, όηαλ αλαιύζεθαλ μερσξηζηά νη κειέηεο ζηηο νπνίεο ε εκθάληζε θαξθίλνπ ήηαλ
9 πξνθαζνξηζκέλν ηειηθό ζεκείν (θη επνκέλσο είραλ απζηεξά θξηηήξηα δηάγλσζεο λέσλ πεξηπηώζεσλ θαξθίλνπ), δηαπηζηώζεθε ζεκαληηθή αύμεζε ηεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο θαξθίλνπ ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ΑΤ-1 (7). Έλαο αθόκε πεξηνξηζκόο ηεο κεηα-αλάιπζεο πνπ αλαγλσξίδεηαη από ηνπο Sipahi et al είλαη όηη δε δηέζεηαλ ζηνηρεία γηα ηελ εκθάληζε θαξθίλνπ ζηνλ θάζε αζζελή κεκνλσκέλα αιιά βαζίζηεθαλ ζην ζύλνιν ησλ πεξηπηώζεσλ λένπ θαξθίλνπ (7). Σπλεπώο, δελ ήηαλ δπλαηή ε κειέηε ηνπ ρξόλνπ εκθάληζεο θαξθίλνπ πνπ ζα παξείρε πεξαηηέξσ ελδείμεηο ππέξ ή θαηά ηεο ζρέζεο ησλ AT-1 θαη ηνπ θαξθίλνπ (7). Αλ κηα ηέηνηα ζρέζε πξάγκαηη πθίζηαηαη, ζα αλακελόηαλ κεγαιύηεξνο αξηζκόο πεξηπηώζεσλ θαξθίλνπ κεηά από καθξό δηάζηεκα ζεξαπείαο. Αληίζεηα, αλ νη πεξηπηώζεηο θαξθίλνπ ήηαλ ζρεηηθά νκνηόκνξθα θαηαλεκεκέλεο ζηε δηάξθεηα ηεο παξαθνινύζεζεο ή εκθαλίδνληαλ ζύληνκα κεηά ηελ έλαξμε ηεο ρνξήγεζεο ΑΤ-1, ε πηζαλόηεηα λα νθείινληαη ζηνπο ΑΤ-1 ζα ήηαλ κηθξόηεξε. Καζώο νη Sipahi et al δε δηέζεηαλ πξόζβαζε ζηα αηνκηθά ζηνηρεία ησλ αζζελώλ, δελ ήηαλ δπλαηό λα δηεξεπλεζεί επίζεο θαη ε πηζαλή ζρέζε κεηαμύ ηεο αλάπηπμεο θαξθίλνπ θαη ηνπ θύινπ ή ηεο ειηθίαο ησλ αζζελώλ ή ηεο επίδξαζεο ηνπ θαπλίζκαηνο (7). Αθόκε, ζηηο πεξηζζόηεξεο κειέηεο ηεο κεηα-αλάιπζεο δελ θαηαγξάθνληαλ ζπζηεκαηηθά άιινη παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα θαξθίλν (π.ρ. νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό) νύηε δηελεξγείην ελδειερήο έιεγρνο γηα ύπαξμε ππνθιηληθήο θαθνήζεηαο (7). Δπηπιένλ, νη πεξηζζόηεξεο κειέηεο πνπ πεξηειήθζεζαλ ζηελ κεηααλάιπζε δηελεξγήζεθαλ ζε νκάδεο αζζελώλ κε πνιινύο παξάγνληεο θηλδύλνπ αλάπηπμεο θαξθίλνπ [θπξίσο άλδξεο κεγάιεο ειηθίαο κε ζρεηηθά απμεκέλε ζπρλόηεηα θαπληζηώλ (σο 21,2%)](7). Ωζηόζν, κε δεδνκέλν όηη αλαιύζεθαλ κόλν κεγάιεο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο, ε πηζαλόηεηα ζεκαληηθώλ δηαθνξώλ ζηα
10 παξαπάλσ ραξαθηεξηζηηθά ή ζην πνζνζηό ππνθιηληθήο θαθνήζεηαο κεηαμύ ησλ ζπγθξηλόκελσλ νκάδσλ ζηελ έλαξμε ησλ κειεηώλ είλαη κηθξή. Υπνζηεξίρζεθε επίζεο όηη ε δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο ησλ αζζελώλ ήηαλ ζρεηηθά κηθξή (1,9-4,8 έηε) γηα λα κπνξέζεη λα απνδνζεί ε απμεκέλε επίπησζε θαξθίλνπ ζηνπο ΑΤ-1 κε δεδνκέλε ηε βξαδεία αλάπηπμε ησλ πεξηζζνηέξσλ κνξθώλ θαξθίλνπ (9). Δληνύηνηο, νη κειέηεο ζηηο νπνίεο ε εκθάληζε θαξθίλνπ ήηαλ πξνθαζνξηζκέλν ηειηθό ζεκείν είραλ ηελ κεγαιύηεξε δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο (4,7-4,8 έηε) θαη έδεημαλ αύμεζε ηεο επίπησζε θαξθίλνπ. Έλαο αθόκε πεξηνξηζκόο ηεο κεηα-αλάιπζεο είλαη όηη από ηηο 60 ηπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο κειέηεο ρνξήγεζεο ΑΤ-1 πνπ πεξηέιαβαλ >100 αζζελείο κε δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο >12 κήλεο, ζηνηρεία γηα ηελ επίπησζε θαη ζλεζηκόηεηα από θαξθίλν ήηαλ δηαζέζηκα ζηνπο Sipahi et al κόλν γηα ηηο 9 κειέηεο (7). Σε ζρόιηό ηνπο, νη εξεπλεηέο ηεο κειέηεο VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation, ζύγθξηζε βαιζαξηάλεο θαη ακινδηπίλεο ζε 15.245 ππεξηαζηθνύο αζζελείο πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ) αλέθεξαλ όηη ζηελ ζπγθεθξηκέλε κειέηε (πνπ δελ πεξηιήθζεθε ζηελ κεηα-αλάιπζε ησλ Sipahi et al) παξαηεξήζεθαλ λέεο πεξηπηώζεηο θαξθίλνπ ζην 6,7% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ βαιζαξηάλε θαη ζην 7,8% πνπ έιαβαλ ακινδηπίλε (10). Γελ είλαη ζαθέο ινηπόλ αλ ε πξνζζήθε ησλ επξεκάησλ ηεο κειέηεο VALUE ή άιισλ από ηηο 51 ζρεηηθέο κειέηεο πνπ δελ πεξηιήθζεθαλ ζηελ κεηα-αλάιπζε ζα άιιαδε ηα επξήκαηα ηεο ηειεπηαίαο. Ωζηόζν, νη Sipahi et al δελ βξήθαλ ζηνηρεία κεξνιεπηηθήο δεκνζίεπζεο ησλ ζηνηρείσλ γηα ηελ ζρέζε ησλ ΑΤ-1 κε ηελ εκθάληζε θαθνεζεηώλ ζηελ αλάιπζή ηνπο (7). Έλαο ζεκαληηθόο πεξηνξηζκόο ηεο κεηα-αλάιπζεο είλαη όηη δελ ππάξρεη ζαθήο κεραληζκόο αύμεζεο ησλ πεξηπηώζεσλ θαξθίλνπ από ηνπο ΑΤ-1. Σε in vitro κειέηεο, ε ηεικηζαξηάλε αλέζηεηιε ηελ αλάπηπμε ηνπ θαξθίλνπ ηνπ πξνζηάηε (14). Πηινηηθέο
11 κειέηεο ζε αλζξώπνπο έδεημαλ ειάηησζε ηνπ εηδηθνύ πξνζηαηηθνύ αληηγόλνπ (PSA) κε ρνξήγεζε θαληεζαξηάλεο (15). Ωζηόζν, ε επίπησζε ηνπ θαξθίλνπ ηνπ πξνζηάηε δελ απμήζεθε ζηελ κεηα-αλάιπζε ησλ Sipahi et al (7). Σε κία άιιε πηινηηθή κειέηε, ε ηεικηζαξηάλε ρνξεγήζεθε ζε πάζρνληεο από θαξθίλν γηα ηελ πξόιεςε ηεο κπνθαξδηνπάζεηαο από αλζξαθπθιίλεο θαη δε δηαπηζηώζεθε δπζκελήο επίδξαζε ζηελ εμέιημε ηεο ππνθείκελεο θαθνήζεηαο (16). Ωζηόζν, in vitro κειέηεο έδεημαλ όηη ε νικεζαξηάλε (γηα ηελ νπνία δελ ππήξραλ ζηνηρεία θαη δελ πεξηιήθζεθε ζηελ κεηααλάιπζε ησλ Sipahi et al) αζθεί κεηαιιαμηνγόλν δξάζε (17). Δπίζεο, κειέηεο ζε πεηξακαηόδσα έδεημαλ όηη ν απνθιεηζκόο ή ε εμάιεηςε ησλ ππνδνρέσλ 2 ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ κπνξεί λα ειαηηώζεη ηνλ πνιιαπιαζηαζκό ησλ θαξθηληθώλ θπηηάξσλ, ηελ αγγεηνγέλεζε θαη ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο θαξθίλνπ ηνπ πλεύκνλα (18,19). Δίλαη γλσζηό όηη ε ρνξήγεζε ΑΤ-1 κπνξεί λα πξνθαιέζεη απμεκέλε δηέγεξζε ησλ ππνδνρέσλ απηώλ θαη ε δξάζε απηή κπνξεί λα απνηειεί κηα εμήγεζε γηα ηνλ απμεκέλν θίλδπλν αλάπηπμεο θαθνήζεηαο ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ΑΤ- 1 (11). Τέινο, έλα εξώηεκα πνπ πξνθύπηεη από ηελ κεηα-αλάιπζε ησλ Sipahi et al είλαη αλ ε ζπγρνξήγεζε ΑΤ-1 θαη ΑΜΔΑ απμάλεη ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο θαξθίλνπ πεξηζζόηεξν από ηελ κνλνζεξαπεία κε ΑΤ-1 θαη θαη επέθηαζε αλ νη ΑΜΔΑ ζρεηίδνληαη επίζεο κε ηελ αλάπηπμε θαθνεζεηώλ όηαλ ρνξεγνύληαη κεκνλσκέλα (12). Πξάγκαηη, ε ζπγρνξήγεζε ΑΜΔΑ θαη ΑΤ-1 θάλεθε λα απμάλεη ηνλ θίλδπλν γηα εκθάληζε θαθνήζεηαο πεξηζζόηεξν ζε ζρέζε κε ηελ κνλνζεξαπεία κε ΑΤ-1 (θαηά 13% θαη 8% αληίζηνηρα) ελώ αύμεζε ησλ πεξηπηώζεσλ θαξθίλνπ ηνπ πλεύκνλα παξαηεξήζεθε κόλν ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ζπλδπαζκό ΑΤ-1 θαη ΑΜΔΑ θαη όρη ζε εθείλνπο πνπ έιαβαλ κόλν ΑΤ-1 (7). Δπνκέλσο, ζα ήηαλ ζθόπηκε ε πεξαηηέξσ κειέηε ηεο πηζαλήο ζπζρέηηζεο ησλ ΑΜΔΑ κε ηελ εκθάληζε θαθνεζεηώλ (12). Μηα
12 παιαηόηεξε κεηα-αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ κειεηώλ δελ έδεημε ηέηνηα ζρέζε, σζηόζν δελ ζπκπεξηέιαβε ηελ κειέηε ONTARGET θαη δελ είρε δείμεη νύηε ζρέζε ησλ ΑΤ-1 κε ηελ εκθάληζε θαθνήζεηαο (20). Σπκπεξαζκαηηθά ε κεηα-αλάιπζε ησλ Sipahi et al παξέρεη θάπνηεο ελδείμεηο όηη νη ΑΤ-1 ζρεηίδνληαη κε κέηξηα αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ εκθάληζεο θαξθίλνπ (7). Ωζηόζν, ρξεηάδνληαη πεξηζζόηεξα ζηνηρεία γηα λα απνζαθεληζηεί αλ ε ζρέζε απηή είλαη αιεζήο θαη επίζεο αλ αθνξά όινπο ηνπο ΑΤ-1. Πξέπεη λα ζεκεησζεί επίζεο όηη ζην ζρόιηό ηνπ γηα ηελ κεηα-αλάιπζε, ν FDA ζεσξεί όηη ηα νθέιε από ηελ ρξήζε ησλ ΑΤ-1 είλαη πεξηζζόηεξα από ηνπο δπλεηηθνύο θηλδύλνπο ηνπο θαη όηη ηα θάξκαθα απηά ζα πξέπεη λα ζπλερίδνπλ λα ρνξεγνύληαη ζύκθσλα κε ηηο ηξέρνπζεο ελδείμεηο ηνπο (21). Από ηελ άιιε, θαη κε δεδνκέλν όηη νη ΑΤ-1 δελ θαίλεηαη λα ππεξηεξνύλ ησλ ΑΜΔΑ ζηελ ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ, ίζσο ζα ήηαλ ζθόπηκνο ν πεξηνξηζκόο ηεο ρξήζεο ησλ ΑΤ-1 ζηνπο αζζελείο κε δπζαλεμία ζηνπο ΑΜΔΑ, όπσο άιισζηε πξνηείλνπλ θαη νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο αληηκεηώπηζεο ησλ αζζελώλ κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ρξόληα λεθξηθή λόζν θαη ζηεθαληαία λόζν (2-6).
13 Βιβλιογπαθία 1. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121-58. 2. Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009, 119:1977-2016. 3. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1):S1-290. 4. Fraker TD Jr, Fihn SD, Gibbons RJ et al; American College of Cardiology; American Heart Association; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007, 116:2762-72.
14 5. Anderson JL, Adams CD, Antman EM et al; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction); American College of Emergency Physicians; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; Society for Academic Emergency Medicine. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. Circulation 2007, 116:e148-304. 6. Antman EM, Hand M, Armstrong PW et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST- Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines
15 for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008, 117:296-329. 7. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010, 11:627-36. 8. Nissen SE. Angiotensin-receptor blockers and cancer: urgent regulatory review needed. Lancet Oncol 2010, 11:605-6. 9. Meredith PA, McInnes GT. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:819; author reply 821-2. 10. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:820-1; author reply 821-2. 11. Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzetta F. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:817-8; author reply 821-2. 12. Böhm M, Laufs U, Pfreundschuh M. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:818-9; author reply 821-2. 13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM- Overall programme. Lancet 2003, 362:759-66. 14. Ishiguro H, Ishiguro Y, Kubota Y et al. Regulation of prostate cancer cell growth and PSA expression by angiotensin II receptor blocker with peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand like action. Prostate 2007, 67:924-32.
16 15. Uemura H, Hasumi H, Kawahara T et al. Pilot study of angiotensin II receptor blocker in advanced hormone-refractory prostate cancer. Int J Clin Oncol 2005, 10:405-10. 16. Dessi M, Madeddu C, Serpe R et al. Cardioprotective effect of telmisartan in cancer patients treated with telmisartan. J Clin Oncol 2010, 28:S9153 (Abstract). 17. http://www.benicar.com/pdf/prescribing_information.pdf 18. Clere N, Corre I, Faure S et al. Deficiency or blockade of angiotensin II type 2 receptor delays tumorigenesis by inhibiting malignant cell proliferation and angiogenesis. Int J Cancer 2010, 127:2279-91. 19. Kanehira T, Tani T, Takagi T et al. Angiotensin II type 2 receptor gene deficiency attenuates susceptibility to tobacco-specific nitrosamine-induced lung tumorigenesis: involvement of transforming growth factor-betadependent cell growth attenuation. Cancer Res 2005, 65:7660-5. 20. Coleman CI, Baker WL, Kluger J et al. Antihypertensive medication and their impact on cancer incidence: a mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2008, 26:622-29. 21. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationfor PatientsandProviders/ucm218845.htm#Safety_Announcement