GLP-1 ΑΓΩΝΗΣΔ ΜΑΚΡΑ ΓΡΑΖ: ΔΝΣΑΣΗΚΟΠΟΗΖΖ ΣΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΜΔ ΣΖΝ ΠΡΟΘΖΚΖ ΔΝO GLP-1 ΠΡΗΝ ΣΖΝ ΔΝΑΡΞΖ ΣΖ ΗΝΟΤΛΗΝΖ

GLP-1 ΑΓΩΝΗΣΔ ΜΑΚΡΑ ΓΡΑΖ: ΔΝΣΑΣΗΚΟΠΟΗΖΖ ΣΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΜΔ ΣΖΝ ΠΡΟΘΖΚΖ ΔΝO GLP-1 ΠΡΗΝ ΣΖΝ ΔΝΑΡΞΖ ΣΖ ΗΝΟΤΛΗΝΖ Αιέμαλδξνο Κόθθηλνο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Α Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ, ΓΝΑ «Λατθό» Γηεπζπληήο: Καζεγεηήο Πέηξνο Π. θεθάθεο 5 ν Παλειιήλην πλέδξην ΔΜΔΓΗΠ Αζήλα, 6 Φεβξνπαξίνπ 2016

ΔΗΛΩΗ ΤΓΚΡΟΤΗ ΤΜΦΕΡΟΝΣΩΝ (Disclosures) Σιμητική αμοιβή για αυτή την παρουςίαςη από την εταιρεία ASTRA ZENECA υμβουλευτικζσ υπηρεςίεσ/διαλζξεισ/ερευνητική υποςτήριξη την τελευταία διετία ΦΑΡΜΑΕΡΒ-ΛΙΛΛΤ, SANOFI-AVENTIS, NOVO NORDISK, MSD, BOEHRINGER-INGELHEIM, ASTRA ZENECA

Οι παρουςιάςεισ ςτοχεφουν ςε εκπαιδευτικοφσ ςκοποφσ και μόνο και δεν αντικακιςτοφν τθν ανεξάρτθτθ επιςτθμονικι κρίςθ. Οι τοποκετιςεισ ωσ προσ τα δεδομζνα και οι απόψεισ που εκφράηονται προζρχονται αποκλειςτικά από τουσ ομιλθτζσ ατομικϊσ και, εκτόσ από τθν περίπτωςθ που δθλϊνεται ρθτά το αντίκετο, δεν αποτελοφν άποψθ ι κζςθ των AZ. Η AZ δεν υποςτθρίηουν ι εγκρίνουν οφτε και αναλαμβάνουν καμία ευκφνθ για το περιεχόμενο, τθν ακρίβεια ι τθν πλθρότθτα των πλθροφοριϊν που παρουςιάηονται.

Diabetes: A global emergency

Diabetes around the world

Σα νθέιε ηνπ πξώηκνπ απζηεξνύ ειέγρνπ: UKPDS 10εηήο παξαθνινύζεζε κεηά ηε κειέηε Εντατικοποιθμζνθ ζναντι υμβατικισ Θεραπείασ 10ετισ Παρακολοφκθςθ Μετά τθ Μελζτθ (Μθ Παρεμβατικι) Συχαιοποίθςθ (20 ζτθ) 2 Λιξθ τθσ Μελζτθσ (30 ζτθ) 3 Οιοδιποτε ςχετιηόμενο με το διαβιτθ τελικό ςθμείο Μικροαγγειακι νόςοσ Ζμφραγμα του μυοκαρδίου Εντατικοποιημζνη (Εντατική) ζναντι υμβατικήσ Θεραπείασ Holman RR, et al. N Eng J Med 2008;359:1577 89.

Κιάζε Οη 9 θαηεγνξίεο ησλ ππνγιπθαηκηθώλ νπζηώλ Φαξκαθεπηηθέο Οπζίεο Αλαζηνιείο α-γιπθνζηδαζώλ Θεηαδνιηδηλεδηόλεο Γηγνπαλίδηα Μεγιηηηλίδεο νπιθνλπινπξίεο Αλάινγα GLP-1 Αλαζηνιείο DPP4 Αλαζηνιείο SGLT2 Αθαξβόδε [κηγιηηόιε, βνγιηκπόδε] Πηνγιηηαδόλε [ξνζηγιηηαδόλε] Μεηθνξκίλε [θαηλθνξκίλε] Ρεπαγιηλίδε, Ναηεγιηλίδε Γιηβελθιακίδε, Γιηθιαδίδε, Γιηκεπηξίδε Δμελαηίδε, Ληξαγινπηίδε, Λημηζελαηίδε ηηαγιηπηίλε, Βηιδαγιηπηίλε, αμαγιηπηίλε, Ληλαγιηπηίλε, Αινγιηπηίλε Γαπαγιηθινδίλε, Δκπαγιηθινδίλε Ηλζνπιίλε

Νζα φάρμακα για τον διαβήτη τφπου 2 TZD Γλιπτίνεσ SGLT-2i Γλινίδεσ Ρεπαγιηλίδε Πηνγιηηαδόλε Ναηεγιηλίδε Βηιληαγιηπηίλε Γαπαγιηθινδίλε αμαγιηπηίλε Δκπαγιηθινδίλε ηηαγιηπηίλε Ληλαγιηπηίλε 2000 2003 2006 2009 2012 2015 Ινςουλίνεσ υπερταχείασ δράςθσ Lispro Aspart Glulysine Νεόηεξα κείγκαηα Δμελαηίδε GLP-1RA Ληξαγινπηίδε Δμελαηίδε LAR Λημηζελαηίδε Ινζοσλίνες μακράς & ζηαθερής δράζης Glargine Detemir Degludec

ΠΟΑ ΟΠΛΑ ΥΡΔΗΑΕΟΜΑΣΔ ΔΠΗΣΔΛΟΤ;

Επίπτωση ασθενών με HbA1c <7% και <8% στην NHANES 2007-2010

Αίτια αςτοχίασ επίτευξησ μακροπρόθεςμησ γλυκαιμικήσ ρφθμιςησ Η νόςοσ Χρονιότητα προοδευτική εξζλιξη τησ νόςου Ζλλειψη ςυμπτωμάτων Πολυφαρμακία Ο αςθενήσ Δημογραφικοί παράγοντεσ Κοινωνικοί παράγοντεσ Οικονομικοί παράγοντεσ Ψυχολογικοί παράγοντεσ Η θεραπεία Αςτοχία Πολυπλοκότητα Πόνοσ (ενζςεισ-μετρήςεισ) Τπογλυκαιμίεσ Αφξηςη ςωματικοφ βάρουσ Άλλεσ ανεπιθφμητεσ ενζργειεσ

Μεηαβνιή ζην βάξνο (kg) Μεηαβνιή ηνπ βάξνπο ζε κηα κέζε πεξίνδν παξαθνινύζεζεο 34,5 κελώλ (kg) Οξηζκέλεο ηξέρνπζεο ζεξαπείεο νδεγνύλ ζε αύμεζε ηνπ βάξνπο κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ 8 UKPDS: Έσο θαη 8 kg ζε 12 έηε 1 Μειέηε PROactive: Μέζε αύμεζε βάξνπο 3,6 kg ζε δηάζηεκα 34,5 κελώλ αλαθέξζεθε κε ηελ πηνγιηηαδόλε 2 7 Ηλζνπιίλε (n=409) 6 +3,6 kg P<0,0001 5 4 Γιηβελθιακίδε (n=277) 3 2 πκβαηηθή (n=411)* -0,4 kg 1 0 Μεηθνξκίλε (n=342) 0 3 6 9 12 Έηε Οκάδα πηνγιηηαδόλεο (n=2605) Οκάδα εηθνληθνύ θαξκάθνπ (n=2633) πκβαηηθή ζεξαπεία, αξρηθά δίαηηα θαη ελ ζπλερεία ζνπιθνλπινπξίεο, ηλζνπιίλε ή/θαη κεηθνξκίλε εάλ ε γιπθόδε πιάζκαηνο λεζηείαο >15 mmol/l (>270 mg/dl). n=θαηά ηελ έλαξμε. ηε κειέηε PROactive, νη αζζελείο κε δηαβήηε Σύπνπ 2 θαη καθξναγγεηαθή λόζν ηπραηνπνηήζεθαλ ζε πηνγιηηαδόλε (ηαρεία ηηηινπνίεζε ζηα 45 mg εκέξα) (n=2605) ή εηθνληθό θάξκαθν (n=2633), επηπξόζζεηα ζε άιιεο πθηζηάκελεο ππνγιπθαηκηθέο ζεξαπείεο. Ζ κέζε δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο ήηαλ 34,5 κήλεο. 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854 65; 2. Dormandy JA, et al. Lancet 2005;366:1279 89.

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1994 (*BMI 30) No Data <10% 10% 14% 15% 19% Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC.

Prevalence* of Self-Reported Obesity Among U.S. Adults by State and Territory, BRFSS, 2013 *Prevalence estimates reflect BRFSS methodological changes started in 2011. These estimates should not be compared to prevalence estimates before 2011. WA CA OR NV ID UT MT WY CO ND SD NE KS MN IA MO WI IL VT NY MI PA IN OH WV VA KY ME NH MA RI CT NJ DE MD DC AZ NM OK AR TN NC SC AK TX LA MS AL GA FL HI GUAM PR Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC. 15% <20% 20% <25% 25% <30% 30% <35% 35%

ΟΛΟΗ ΟΗ ΚΑΛΟΗ ΥΩΡΑΝΔ

Σν GLP-1 δξα ζε έλα κεγάιν αξηζκό δηαθνξεηηθώλ ηζηώλ Σα GLP-1 Αλάινγα έρνπλ ηε δπλαηόηεηα γηα επξεία ζεξαπεπηηθή δξάζε Καξδηνπξνζηαηεπηηθή δξάζε Καξδηαθή ιεηηνπξγία Καξδηά Δγθέθαινο Νεπξνπξνζηαηεπηηθή δξάζε Όξεμε Γαζηξεληεξηθό ύζηεκα ηόκαρνο Γαζηξηθή θέλσζε Σν GLP-1 εθθξίλεηαη από ηα L-θύηηαξα Μύεο GLP-1 Ήπαξ Πάγθξεαο Έθθξηζε ηλζνπιίλεο Έθθξηζε γιπθαγόλεο Βηνζύλζεζε Ηλζνπιίλεο Πνιιαπιαζηαζκόο β-θπηηάξσλ Απόπησζε β-θπηηάξσλ Δπαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε Πξνζαξκνζκέλν από Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165 Παξαγσγή γιπθόδεο

GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 (GLP-1) Υξόληα ρνξήγεζε: απώιεηα βάξνπο Θεσξείηαη όηη επηδξά ζην εγθεθαιηθό ζηέιερνο θαη κέζσ πξνβνιώλ πξνο ηνλ ππνζάιακν Γνζνεμαξηώκελε πξόζιεςεο ηξνθήο ζε αλζξώπνπο Πξνγεπκαηηθή ππνδόξηα ρνξήγεζε ζε παρύζαξθνπο εζεινληέο: 15% ηεο πξνζιήςεσο, απώιεηα 0.55 kg ζε 5 εκέξεο Σαρεία απνδόκεζε ζηελ θπθινθνξία (DPP4) Αξλεηηθή ζπζρέηηζε κε ην ζσκαηηθό βάξνο Παρύζαξθνη: ζπγθεληξώζεηο, δηαηήξεζε αλνξεμηνγόλνπ επηδξάζεσο GLP-1 αγσληζηέο θαη DPP4 αλαζηνιείο: ζεξαπεία Γ2 (θαη παρπζαξθίαο;) Gardiner JV et al, J Neuroendocrinol 2008;20:834-841 Stanley S et al, Physiol Rev 2005;85:1131-1158 Naslund E et al, Br J Nutr 2004;91:439-446

φγκριςθ του GLP-1 και των αναςτολζων DPP-4 ςτθν Πακοφυςιολογία του Διαβιτθ Σφπου 2 Μείωςθ πρόςλθψθσ τροφισ 1,2 Αγωνιςτισ Τποδοχζα GLP-1 1-4 Αναςτολι DPP-4 1 Επιβράδυνςθ Γαςτρικισ κζνωςθσ 1-3 Βελτιϊνει τθν πρϊτθ φάςθ απόκριςθσ τθσ ινςουλίνθσ 1,4 Καταςτζλλει τθν ζκκριςθ γλυκαγόνθσ, μειϊνοντασ τθν απελευκζρωςθ γλυκόηθσ 1-3 Διεγείρει τθν εξαρτϊμενθ από τθ γλυκόηθ ζκκριςθ ινςουλίνθσ 1-4 Stonehouse 2008; Nielsen 2004; Kolterman 2003; Fehse 2005

ΓΗΑΣΗ ΟΗ DPP4 ΑΝΑΣΟΛΔΗ ΔΗΝΑΗ ΛΗΓΟΣΔΡΟ ΓΡΑΣΗΚΟΗ ΣΖ ΓΛΤΚΟΕΖ ΚΑΗ ΟΤΓΔΣΔΡΟΗ ΣΟ ΒΑΡΟ; ΠΟΛΤ ΥΑΜΖΛΟΣΔΡΖ GLP-1 ΓΡΑΣΗΚΟΣΖ ΔΝΑΝΣΗ ΑΓΩΝΗΣΩΝ DPP4: ΔΝΔΡΓΟΠΟΗΔΗ ΣΟ ΑΝΟΡΔΞΗΟΓΟΝΟ ΠΔΠΣΗΓΗΟ PYY

ΠΔΠΣΗΓΗΟ ΣΤΡΟΗΝΖ-ΣΤΡΟΗΝΖ (PYY) Μέινο ηεο νηθνγέλεηαο πεπηηδίσλ κε παξόκνηα δνκή (NPY, PP, PYY) Πεπηίδην 36 ακηλνμέσλ, παξαγόκελν από ηα L θύηηαξα ηνπ εληέξνπ, κε πςειόηεξεο ζπγθεληξώζεηο ζηελ πεξηθέξεηα (νξζό) DPP4: απόζπαζε 2 ακηλνμέσλ PYY 3-36 (πην ελεξγόο κνξθή) Σν PYY 3-36 δηαπεξλά ηνλ αηκαηνεγθεθαιηθό θξαγκό θαη επηδξά κε κεγάιε ζπγγέλεηα ζηνλ απηναλαζηαιηηθό πξνζπλαπηηθό ππνδνρέα Τ2 ησλ NPY λεπξώλσλ Αλνξεμηνγόλνο δξάζε κέζσ: - Αλαζηνιήο NPY λεπξώλσλ - Μείσζεο ηεο GABA κεζνιαβνύκελεο ηνληθήο θαηαζηνιήο ησλ POMC λεπξώλσλ PYY 3-36 Τ2R Simpson KA, Bloom SR, Endocrinol Metab Clin N Am 2010;39:729-743 Gardiner JV et al, J Neuroendocrinol 2008;20:834-841

Γηαθνξέο Αγσληζηώλ ηνπ Τπνδνρέα ηνπ GLP-1 θαη Αλαζηνιέσλ ηνπ DPP-4 Αλάινγα GLP-1 Αλαζηνιείο DPP-4 Σξόπνο ρνξήγεζεο Τπνδόξηα έλεζε Γηζθία Αύμεζε GLP-1 24-σξε 2-4 ώξεο κεηά ην γεύκα Δπάγεη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο ++ + Μείσζε HbA1c 0,5-1,5% 0,5-0,9% Καηαζηέιιεη ηελ έθθξηζε γιπθαγόλεο ++ + Καζπζηεξεί ηε γαζηξηθή θέλσζε + ή ++ Κακία επίδξαζε Μεηαβνιή βάξνπο Αύμεζε θνξεζκνύ θαη απώιεηα βάξνπο Κακία επίδξαζε πρλόηεηα ήπηαο/κέηξηαο ππνγιπθαηκίαο 0-12% (όρη ζπρλά) 0-4% (ζπάληα) Κύξηα Αλεπηζύκεηε Δλέξγεηα-Ναπηία 26-28% (ζπρλά) 0-1% (ζπάληα) Πξνζαξκνζκέλν από Ahren Bo., Curr Diab Reports. 2007, 7: 340-347 θαη Cobble M Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012, 4: 8, 1-10

GLP-1 ΑΓΩΝΗΣΔ ΛΟΗΠΟΝ Trujillo JM et al, Ther Adv Endocrinol Metab 2015;6:19-28

Σύγκριζη ηων βραχείας διάρκειας με ηα μακράς διάρκειας GLP-1 RAs Δράζεις Βραχέα GLP-1 RAs Μακρά GLP-1 RAs Γιπθόδε λεζηείαο Μέηξηα ειάηηωζε Ιζρπξή ειάηηωζε Μεηαγεπκαηηθά Ιζρπξή ειάηηωζε ζην έλα γεύκα Μέηξηα ειάηηωζε Ιλζνπιίλε Μέηξηα δηέγεξζε λεζηείαο Έθθξηζε Ειάηηωζε Ειάηηωζε γιπθαγόλεο Γαζηξηθή θέλωζε Ειάηηωζε Παξνδηθή Ναπηία Ιζρπξή δηέγεξζε ΑΠ Ειάηηωζε Ειάηηωζε Καξδηαθόο ξπζκόο 20 50%, αξγή ύθεζε (εβδνκάδεο-πνιινί κήλεο) Σωκαηηθό βάξνο 1 5 kg 2 5 kg Χωξίο δξάζε 20 40%, ηαρεία ύθεζε (~4 8 εβδνκάδεο) Μέηξηα αύμεζε (2 5 bpm) bpm, beats per minute Adapted from Meier. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728 42

Δβδνκαδηαία εμελαηίδε: Βξαδεία απειεπζέξσζε κέζσ ρξήζεο κηθξνζθαηξηδίσλ ηαζεξά επίπεδα ζηελ θπθινθνξία, κε απνηέιεζκα: Καιύηεξε γιπθαηκηθή ξύζκηζε, κε επκελή επίδξαζε ηόζν ζηηο πξνγεπκαηηθέο όζν θαη ζηηο κεηαγεπκαηηθέο ηηκέο γιπθόδεο Καιύηεξε απνδνρή θαη ζπκκόξθσζε από ηνπο αζζελείο: Μεησκέλνο αξηζκόο ελέζεσλ Ληγόηεξεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ιόγσ ηεο ζηαδηαθήο αύμεζεο ηεο ζπγθέληξσζεο ζην πιάζκα

Μεραληζκόο δξάζεο θαη Σερλνινγία κηθξν-ζθαηξηδίσλ υνεχι και ςτακερά επίπεδα εξενατίδθσ με μία υποδόρια ζνεςθ μία φορά τθν εβδομάδα Σα βηναπνηθνδνκήζηκα κηθξνζθαηξίδηα παξέρνπλ ζπλερή θαη ζηαζεξά επίπεδα εμελαηίδεο 1,2 Σα θαηνρπξσκέλα κε δίπισκα επξεζηηερλίαο κηθξνζθαηξίδηα Medisorb απνηεινύλ έλα βηναπνηθνδνκήζηκν πνιπκεξέο πνπ δηαιύεηαη ζε CO 2 θαη λεξό 2 Καιύηεξν πξνθίι αλεθηηθόηεηαο ζε ζρέζε κε ηελ εμελαηίδε BID εμαηηίαο ηεο ζηαδηαθήο απειεπζέξσζεο ηεο εμελαηίδεο ζην πιάζκα 1,3 Τπνδόξηα έλεζε ελαησξήκαηνο κηθξνζθαηξηδίσλ εμελαηίδεο 2 πζζώξεπζε ησλ επηκέξνπο κηθξνζθαηξηδίσλ θαη αξρηθή απνδέζκεπζε ηεο εμελαηίδεο 2 Απνηθνδόκεζε ησλ κηθξνζθαηξηδίσλ θαη ζπλερήο απνδέζκεπζε εμελαηίδεο 2 Ζ πεξαηηέξσ απνηθνδόκεζε θαη κεηαβνιηζκόο ησλ πνιπκεξηθώλ κηθξνζθαηξηδίσλ παξέρνπλ ζηαζεξά επίπεδα εμελαηίδεο 2 1. Kim et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-1493. 2. DeYoung et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13(11):1145-1154. 3. Blevins T., Pullman J., Malloy J., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011,96(5):1301-1310.

Plasma exenatide (pg/ml) Μεραληζκόο δξάζεο θαη Σερλνινγία κηθξν-ζθαηξηδίσλ Σα ζηαζεξά επίπεδα ζπγθέληξσζεο ηεο εμελαηίδεο ζην πιάζκα επηηπγράλνληαη κεηά από 6-7 εβδνκάδεο 450 400 Δβδνκαδηαία δόζε Δμελαηίδεο Μέζε ζπγθέληξσζε Δμελαηίδεο ζην πιάζκα 350 300 250 200 150 100 50 N=15 Week 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Microsphere diffusion over time 1. Kim et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-1493.

Eμελαηίδε (pm) H εμελαηίδε LAR παξέρεη ηζρπξό θαη δηαξθή γιπθαηκηθό έιεγρν ζηε δηάξθεηα ηεο εβδνκάδαο δηαηεξώληαο ηα επίπεδα ηεο εμελαηίδεο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε 1.Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240-1250; Δμελαηίδε (pm) 100 Δμελαηίδε 2 mg QW 80 60 40 100 90 80 Έθζεζε θαηά ηε δηάξθεηα 1 εβδνκάδαο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε 70 20 60 50 50 0 29 30 Υξόλνο (εβδνκάδεο) 0 0 5 10 15 20 25 Υξόλνο (εβδνκάδεο) Σο παραπάνω διάγραμμα αποτελεί πιςτή αναπαραγωγή των ςτοιχείων που περιλαμβάνονται ςτο γράφημα 2Α ςτη ςελ.1243, όπωσ ζχει δημοςιευθεί ςτη μελζτη Drucker DJ, et al., Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomized, open-label, non-inferiority Study Lancet 2008;372:1240-1250; 29 30

Μεραληζκόο δξάζεο θαη Σερλνινγία κηθξν-ζθαηξηδίσλ πγθεληξώζεηο εληόο ηνπ ζεξαπεπηηθνύ εύξνπο επηηπγράλνληαη ζε 2 πεξίπνπ εβδνκάδεο ελώ ε ΜΔΓΗΣΖ ΓΡΑΣΗΚΟΣΖΣΑ επηηπγράλεηαη κεηά από 6-7 εβδνκάδεο Μεηώζεηο ησλ ζαθράξσλ λεζηείαο παξαηεξήζεθαλ ζηηο 2 εβδνκάδεο ελώ ζεκαληηθέο κεηώζεηο ηεο HbA 1c έλαληη ηεο πηνγιηηαδόλεο θαη ηεο ζηηαγιηπηίλεο ζηηο 4 θαη 6 εβδνκάδεο,αληίζηνηρα 1,2 Θεξαπεπηηθά νθέιε EXE LAR HbA 1c Μεηώζεηο ησλ ζαθράξσλ λεζηείαο (FPG) 1 εκαληηθή κείσζε ηεο HbA 1c 2 ηαζεξά επίπεδα ζπγθέληξσζεο 3 2 εβδ. 4 θαη 6 εβδ. a 6 κε 7 εβδ. a Οη αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ εμελαηίδε LAR είραλ ζεκαληηθή κείσζε ηεο HbA 1c θαη ηελ εβδνκάδα 6 ζε ζύγθξηζε κε ηε ζηηαγιηπηίλε 2 ηελ εβδνκάδα 4 ζε ζύγθξηζε κε ηελ πηνγιηηαδόλε 1. Kim et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-1493. 2. Bergenstal et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439. 3. Bydureon. Πεξίιεςε Υαξαθηεξηζηηθώλ ηνπ Πξντόληνο, Οθηώβξηνο 2014

Ζ εμελαηίδε βειηηώλεη ηηο δηαηαξαρέο πνπ ραξαθηεξίδνπλ ην Γ2 ηόζν ζηε λεζηεία όζν θαη κεηαγεπκαηηθά Γηαηαξαρή Δμελαηίδε BID Δμελαηίδε LAR Γιπθνδνεμαξηώκελε έθθξηζε ηλζνπιίλεο Ηλζνπιίλε λεζηείαο 1 ε θαη 2 ε θάζε έθθξηζεο ηλζνπιίλεο Μεηαγεπκαηηθή έθθξηζε ηλζνπιίλεο Γιπθνδνεμαξηώκελε έθθξηζε γιπθαγόλεο Γιπθαγόλε λεζηείαο Μεηαγεπκαηηθή γιπθαγόλε Γαζηξηθή θέλσζε Πξόζιεςε ηξνθήο Aronoff 2004; Drucker 2008

Δμελαηίδε LAR ζε αζζελείο κε Γηαβήηε ηύπνπ 2 Σν πξόγξακκα DURATION Diet & Exercise Oral Agents Insulin DURATION-4 Met, Pio, & Sita DURATION-2 Pio & Sita Add-on to Met DURATION-1 Exenatide BID Add-on to D&E, Met, TZD, SU DURATION-3 Insulin Glargine Add-on to Met+SU DURATION-5 Exenatide BID Add-on to D&E, Met, TZD, SU DURATION-6 Liraglutide Add-on to D&E, Met, TZD, SU Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1c, Weight, and Other Factors Through Intervention With Exenatide ONce Weekly

Μέζε κεηαβνιή ζηελ HbA 1c (%) DURATION-1 Απνηειεζκαηηθόηεηα ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ του γλυκαιμικού ελέγχου: -2% μείωση της HbA1c μετά από 1 έτος 0,0 DURATION-1 ExLAR(n=120), αξρηθή ηηκή = 8,3% Ex BID (n=121), αξρηθή ηηκή = 8,2% ExLAR(n=121), αξρηθή ηηκή= 8,2% Πεξίνδνο θιεηζηήο επηζήκαλζεο Πεξίνδνο αλνηθηήο επηζήκαλζεο 0,5 1,0 1,5 * 1,5% 2,0 2,5 0 *p<0,05 6 10 * 14 * 18 * * 22 26 * * * 1,9% 30 33 36 40 44 48 52 2,0% 2,0% Υξόλνο (εβδνκάδεο) Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240 50; Modified from Buse JB, et al. Diabetes Care 2010;33:1255 61.

Μέζε κεηαβνιή ειάρηζησλ ηεηξαγώλσλ ζηελ FPG (mmol/l) Γιπθόδε πιάζκαηνο (mmol/l) H εμελαηίδε LAR είλαη απνηειεζκαηηθή ζηα πξσηλά θαη ζηα κεηαγεπκαηηθά ζάθραξα Μεηαβνιή ζηελ FPG*, n=148 Αξρηθή ηηκή 9,9 mmol/l Μεηαβνιή ζηελ PPG αθνινύζσο δνθηκαζίαο αλνρήο κεηά από γεύκα (n=27) 0,0 0,5 Μεηαβνιή ζηελ FPG γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ EXE LAR 15,0 Αξρηθά επίπεδα γιπθόδεο Γιπθόδε ηελ Δβδνκάδα 14 ππό ζεξαπεία κε EXE LAR 1,0 12,5 1,5 2,0 2,5 3,0 0 6 10 14 18 22 26 30 Υξόλνο (εβδνκάδεο) 2.3 mmol/l 10,0 7,5 5,0 1 0 1 2 3 4 5 Υξόλνο (ώξεο) Σο παρόν γράφημα αποτελεί πιςτή αναπαραγωγή των ςτοιχείων που περιλαμβάνονται ςτο γράφημα 4,όπωσ ζχουν δημοςιευθεί ςτη μελζτη των Drucker et, al. Lancet 2008;372:1240 50,ςελ 1245 *Πιεζπζκόο κε πξόζεζε ζεξαπείαο (ITT) Τπνζύλνιν αζζελώλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε δνθηκαζία αλνρήο κεηαγεπκαηηθά. FPG, γιπθόδε πιάζκαηνο λεζηείαο; PPG, κεηαγεπκαηηθή γιπθόδε.

Γ FPG (mgdl) Μεηαβνιή ηεο FPG κε ηελ Δμελαηίδε LAR πγθξηηηθά κε ηελ Δμελαηίδε BID ExLAR; BL = 173 mg/dl, (n=129) ExBID; BL = 165 mg/dl, (n=123) 0 FPG At Week 30-10 -20-12 mg/dl 142 mg/dl -30-40 * * * * * -35 mg/dl 128 mg/dl - 50 0 4 8 14 20 Υξόλνο (εβδνκάδεο) Σα δεδνκέλα είλαη κέζε ηηκή LS ± SE *P<0,05 Δμελαηίδε LAR έλαληη Δμελαηίδεο BID 24 Blevins 2011

Γ Glucagon (pg/ml) Γ FPG (mg/dl) Δμελαηίδε LAR έλαληη Δμελαηίδεο BID: Μείσζε ηεο γιπθαγόλεο λεζηείαο 5 0-5 -10 Exenatide LAR n = 148; BL = 18.3 µiu/ml Exenatide BID n = 147; BL = 16.6 µiu/ml 0-10 -20-30 -40-50 0 6 10 14 18 22 26 30 6 pg/ml * * * * * Time (wk) * * -15-20 -25 * * * 0 3 6 10 14 18 22 26 30 Time (wk) *P < 0.05. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250. * 18 pg/ml

Μέζε Μεηαβνιή LS ± SE ζηελ A 1C (%) Δπέθηαζε ηεο DURATION-1 ΓΗΑΣΖΡΖΖ ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ: -1,6% κείσζε ηεο HbA1c κεηά από 6 έτη 0 0,5 1,0 1,5 2,0 * 2,24 * 1,94 * 1,80 * 1,78 * 1,59 * 1,62 Παξαηεξήζεθαλ ζεκαληηθέο βειηηώζεηο ζηελ HbA 1c από ηελ έλαξμε ζε θάζε εηήζηα ρξνληθή ζηηγκή, θαζώο θαη ζηα 6 ρξόληα (Μέζε κεηαβνιή LS 1,6% [95% CI 1,9 έσο 1,4], Δηθόλα 2) 2,5 Έλαξμε Έηνο 1 Έηνο 2 Έηνο 3 Έηνο 4 Έηνο 5 Έηνο 6 Απόιπηεο ηηκέο (%) 8,15 6,49 6,81 6,90 6,84 7,03 7,10 Πιεζπζκόο πνπ νινθιήξσζε 6 ρξόληα αληηκεηώπηζεο (N=127 ζε όιεο ηηο ρξνληθέο ζηηγκέο). CI, δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο, LOCF, ηειεπηαία παξαηήξεζε, LS, ηηκή ειαρίζησλ ηεηξαγώλσλ, SE, ηππηθό ζθάικα. *P<0,05 γηα ηε κεηαβνιή από ηελ έλαξμε.

Μέζε Μεηαβνιή LS ± SE ζην σκαηηθό Βάξνο (kg) Δπέθηαζε ηεο DURATION-1 ΓΗΑΣΖΡΖΖ ηεο απώιεηαο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο: έσο θαη 4,3 kg ζηα 6 έηε 1 0 1 2 3 4 5 * 4,73 * 2,30 * 1,48 * 1,48 * 2,83 * 4,33 Παρατηρήθηκαν ςημαντικζσ βελτιϊςεισ ςτο ςωματικό βάροσ από την ζναρξη ςε κάθε ετήςια χρονική ςτιγμή καθϊσ και ςτα 6 χρόνια (Μέζε κεηαβνιή LS 4,3 kg [95% CI 6,0 έσο 2,6]) 6 Έλαξμε Έηνο 1 Έηνο 2 Έηνο 3 Έηνο 4 Έηνο 5 Έηνο 6 Απόιπηεο ηηκέο (kg) 101,4 96,8 98,7 99,3 98,8 98,2 97,3 Πληθυςμόσ που ολοκλήρωςε 6 χρόνια αντιμετϊπιςησ (N=127 ςε όλεσ τισ χρονικζσ ςτιγμζσ). CI, διάςτημα εμπιςτοςφνησ, LOCF, τελευταία παρατήρηςη, LS, τιμή ελαχίςτων τετραγϊνων, SE, τυπικό ςφάλμα. *P<0,05 για τη μεταβολή από την ζναρξη.

Γηάκεζε κείσζε ηεο HbA 1c (%) Exenatide LAR ζπγθξηηηθά κε ηε ζηηαγιηπηίλε: Ηζρπξόηεξε κείσζε ηεο HbA 1c. Μεηαβνιή ηεο HbA 1c από ηελ έλαξμε 1-0.0 Πεξίνδνο θιεηζηήο επηζήκαλζεο Πεξίνδνο αλνηθηήο επηζήκαλζεο -0.5 ύγθξηζε κε ηηαγιηπίλε Όινη νη αζζελείο ιάκβαλαλ EXE LAR EXE LAR ηηαγιηπηίλε -1.0 N=116, BL=8,5% -1.5 N=103, BL=8,6% -2.0 0 4 6 10 14 18 22 26 30 34 40 46 52 Υξόλνο (εβδνκάδεο) Σo παραπάνω διάγραμμα αποτελεί πιςτή αναπαραγωγή των ςτοιχείων που περιλαμβάνονται ςτο γράφημα 3a, όπωσ ζχει δημοςιευθεί ςτη μελζτη DUR ATION -2: efficacy and safety of switching from maximum daily sitagliptin or pioglitazone to once-weekly exenatide, Diabet Med, 2011;28(6):705-714,ςελ.709. εκαληηθά κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA 1c ζε ζύγθξηζε κε ηελ ζηηαγιηπηίλε ζηηο 26 εβδνκάδεο (-1.5% vs -0.9%,αληηζηνίρσο; P < 0.0001) 2 Δπηπιένλ ζεκαληηθή κείσζε ηεο HbA 1c πέηπραλ νη αζζελείο νη νπνίνη άιιαμαλ από ζηηαγιηπηίλε ζε EXE LAR (-0.3% επηπιένλ κείσζε ηεο HbA 1c ζηηο 52 εβδνκάδεο; P = 0.001)* 1 Σν 53% ησλ αζζελώλ πνπ ιάκβαλαλ ζηηαγιηπηίλε θαη άιιαμαλ ζε εμελαηίδε πέηπραλ HbA 1c <7 1 * Αζζελείο πνπ αμηνινγήζεθαλ ζηηο 52 εβδνκάδεο 1. Wysham et al. Diabet Med. 2011;28(6):705-714. 2. Bergenstal et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439.

HbA 1c % εκαληηθά κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ζηελ HbA 1c κε ηελ Δμελαηίδε LAR έλαληη ηλζνπιίλεο glargine κεηά από 26 εβδνκάδεο ζεξαπείαο ΓΗΑΣΖΡΖΖ γηα ηνπιάρηζηνλ 3 ρξόληα 8,5 Αξρηθό θαηαιεθηηθό ζεκείν Διεγρόκελε επέθηαζε 8,0 Δμελαηίδε LAR, N=233 Ηλζνπιίλε Glargine QD, N=223 7,5 7,0 6,5 0 8 18 26 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Υξόλνο (εβδνκάδεο) = -0,20±0,10% 95% CI [-0,39 έσο -0,02] P=0,033* Ζ δηαθνξά ζηε κεηαβνιή από ηελ έλαξμε έσο ηελ Δβδνκάδα 156, κεηαμύ ησλ νκάδσλ, πξνζδηνξίδεηαη κε ηε ρξήζε ελόο MMRM κνληέινπ Trautmann 2013; Diamant 2014-1,3% (n=233) -1,5% a (n=233) -0,8% (n=147) -1,0% b (n=140)

% ησλ αζζελώλ % ησλ αζζελώλ Δπίηεπμε ηνπ ηόρνπ γηα ηελ HbA 1c Μεηά από 3 Υξόληα Θεξαπείαο κε ηελ Δμελαηίδε LAR πγθξηηηθά κε ηελ Ηλζνπιίλε Glargine 60 ITT πιεζπζκόο 60 Πιεζπζκόο πνπ νινθιήξσζε ηε κειέηε P = 0,02 50 50 52 P = 0,12 40 40 40 P = 0,03 39 30 20 10 P = 0,02 24 15 33 30 20 10 28 18 Δμελαηίδε QW Ηλζνπιίλε glargine 0 0 6.5% <7.0% 6.5% <7.0% ηόρνη A1c ηόρνη A 1c Σειεπηαία κέηξεζε πνπ έγηλε κεηά ηελ έλαξμε, πεξηιακβάλνληαο κόλν ηνπο ΗΣΣ αζζελείο κε βαζηθή A 1C >ζηόρν Diamant 2010; Trautmann 2013

Γ ζην ζσκαηηθό βάξνο (kg) εκαληηθή Μείσζε θαη Γηαηήξεζε ηνπ σκαηηθνύ Βάξνπο Μεηά από 3 Υξόληα Θεξαπείαο κε ηελ Δμελαηίδε LAR ζπγθξηηηθά κε ηελ Ηλζνπιίλε Glargine 3 2 Δμελαηίδε LAR, N=233 Ηλζνπιίλε Glargine, N=223 +2.01±0.28 kg 1 0-1 Δ = -4,51 ± 0,37 kg 95% CI = [-5,23 ζωσ -3,79] P < 0,001 * -2-3 -4 0 8 18 26 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Υξόλνο (εβδνκάδεο) -2,49 ± 0,28 kg Οη ηηκέο είλαη ε κέζε ηηκή LS ± SE * Ζ δηαθνξά ζηε κεηαβνιή από ηελ έλαξμε έσο ηελ Δβδνκάδα 156, κεηαμύ ησλ νκάδσλ, πξνζδηνξίδεηαη κε ηε ρξήζε ελόο MMRM κνληέινπ Diamant 2014 *Ζ Δμελαηίδε LAR δελ ελδείθλπηαη γηα ηε δηαρείξηζε ηεο παρπζαξθίαο, ελώ ε κεηαβνιή βάξνπο ήηαλ έλα δεπηεξεύνλ θαηαιεθηηθό ζεκείν ζηηο θιηληθέο δνθηκέο.

Μεταβολι ςτθν HbA 1c (%) από το baseline Πεξηζζόηεξνη αζζελείο ζε Exenatide LAR ζπγθξηηηθά κε ηε γιαξγηληθή ηλζνπιίλε* πέηπραλ ην δηπιό ζηόρν κείσζεο ηεο HbA1c θαη απώιεηαο ζσκαηηθνύ βάξνπο ζε 84 εβδνκάδεο 6 4 8.8% 3.6% 4.8% 10.9% Exenatide QW 2mg Γλαργινική Ινςουλίνη 2 0-2 -4-6 59.6% 24.5% 26.8% 60.9% -30-20 -10 0 10 20 Απϊλεια βάρουσ από το baseline (kg) Από τουσ 456 αςθενείσ(itt), 346 ολοκλήρωςαν την επζκταςη τησ μελζτησ των 84 εβδομάδων. * H ExenatideQW 2mg δεν ενδείκνυται για την αντιμετϊπιςη τησ παχυςαρκίασ, και η μεταβολή ςτο ςωματικό βάροσ ήταν δευτερεφον τελικό ςημείο ςτισ κλινικζσ μελζτεσ. Adapted from Diamant et al. Diabetes Care. 2012;35(4):683-689.

LS mean blood glucose (mmol/l) Δμελαηίδε LAR ζπγθξηηηθά κε ηε βαζηθή ηλζνπιίλε: Μείσζε ησλ δηαθπκάλζεσλ ηεο γιπθόδεο Self-monitored Blood Glucose Profiles 13 Exenatide QW Baseline Exenatide QW Endpoint 12 11 10 9 8 7 13 Insulin Glargine Baseline Insulin Glargine Endpoint 12 11 10 9 8 7 6 0300 hour Prebreakfast Postbreakfast Prelunch Postlunch Predinner Postdinner Bedtime 6 0300 hour Prebreakfast Postbreakfast Prelunch Postlunch Predinner Postdinner Bedtime ITT sample; Mean daily glucose concentration at baseline: exenatide QW, 10.8 (SE 0.2); insulin glargine 10.6 (0.2) mmol/l Diamant M, et al. Lancet. 2010; 375: 2234-43

% of patients reporting 1 minor hypoglycemic episode Υακειόηεξε επίπησζε ειάζζνλνο ππνγιπθαηκίαο κεηά 3 έηε γηα ηελ Δμελαηίδε LAR έλαληη ηεο ηλζνπιίλεο Glargine 70 P <0.001 60 63 50 P <0.001 40 30 20 40 30 Exenatide LAR, N=233 Insulin glargine, N=223 10 12 0 Treatment + metformin Treatment + metformin + SU Background oral antihyperglycemic medication Γελ ππήξραλ πεξηζηαηηθά κείδνλνο ππνγιπθαηκίαο πνπ λα είρε σο απνηέιεζκα απώιεηα ησλ αηζζήζεσλ ή ζπαζκνύο ζηε κειέηε Diamant 2010; Trautmann 2013

Μικρότερη επίπτωςη υπογλυκαιμιϊν ςε όλη τη διάρκεια τησ ημζρασ Diamant M, et al. Lancet. 2010; 375: 2234-43

Conclusions: HbA1c reduction with the GLP-1RAs appears at least equivalent to that with basal insulin, irrespective of baseline HbA1c. This suggests that liraglutide and exenatide LAR may be appropriate alternatives to basal insulin in type 2 diabetes, including when baseline HbA1c is very high ( 9.0%). This post hoc analysis shows similar or numerically greater HbA1c reduction with GLP-1RA as compared to glargine in people with type 2 diabetes, even at baseline HbA1c levels as high as 11.9%. Although data are derived from two different clinical trials involving two long-acting GLP-1RAs, the results are remarkably similar.

Buse JB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:145-151

Buse JB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:145-151

Απνηειεζκαηηθόηεηα Δμελαηίδε LAR: Απνηειεζκαηηθόηεηα έλαληη ησλ ππνινίπσλ αληηδηαβεηηθώλ θαηεγνξηώλ 1 218 RCTs 78.945 άηνκα κε Γ ΗΗ O παραπάνω πίνακασ αποτελεί πιςτή αναπαραγωγή των ςτοιχείων που περιλαμβάνονται ςτον πίνακα 1 ςτη ςελ.231, όπωσ ζχει δημοςιευθεί ςτη μελζτη Κ. Esposito et al, Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients Diab. Obes.& Metab. 2012;14:228-233 1.Κ. Esposito et al Diab. Obes.& Metab. 2012;14:228-233

ΤΓΚΡΗΖ GLP-1 ΑΓΩΝΗΣΩΝ Trujillo JM et al, Ther Adv Endocrinol Metab 2015;6:19-28

ΤΓΚΡΗΖ GLP-1 ΑΓΩΝΗΣΩΝ Trujillo JM et al, Ther Adv Endocrinol Metab 2015;6:19-28

ADA Standards of Medical Care in Diabetes - 2015 WWW.DIABETES.ORG/DIABETES

ΑΝΔΠΗΘΤΜΖΣΔ ΔΝΔΡΓΔΗΔ;;;

Αζθάιεηα θαη Αλεθηηθόηεηα Δμελαηίδε LAR: Πίλαθαο ησλ πην ζπρλώλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ 1 Πνιύ ζπρλέο πρλέο Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο ζξέςεο Τπνγιπθαηκία* (κε κηα ζνπιθνλπινπξία) Μεησκέλε όξεμε Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ Γηάξξνηα Ναπηία Έκεηνο Γπζθνηιηόηεηα Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Κλεζκόο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο Γπζπεςία Κνηιηαθό άιγνο Νόζνο γαζηξννηζνθαγηθήο παιηλδξόκεζεο Κνηιηαθή δηάηαζε Δξπγέο Μεηεσξηζκόο Κόπσζε Δξύζεκα ζηελ πεξηνρή ηεο έλεζεο Δμάλζεκα ζηελ πεξηνρή ηεο έλεζεο Τπλειία Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Κεθαιαιγία Εάιε *Όηαλ ε Δμελαηίδε LAR πξνζηίζεηαη ζε ζεξαπεία κε κηα ζνπιθνλπινπξία, ζα πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερόκελν κείσζεο ηεο δόζεο ηεο ζνπιθνλπινπξίαο γηα ηε κείσζε ηνπ θηλδύλνπ ππνγιπθαηκίαο. 1 Πεξίιεςε Υαξαθηεξηζηηθώλ ηνπ Πξντόληνο, Οθηώβξηνο 2014

Αζθάιεηα θαη Αλεθηηθόηεηα Δμελαηίδε LAR: εκαληηθή κεησκέλε εκθάληζε λαπηίαο ζε ζύγθξηζε κε ηε ρνξήγεζε ιηξαγινπηίδεο 1 Δμελαηίδε LAR ζε ζύγθξηζε κε ιηξαγινπηίδε 1.8 mg 1 ExLAR n=461 Λιραγλουτίδθ 1,8mg n=450 Σο παρόν διάγραμμα αποτελεί πιςτή αναπαραγωγή των ςτοιχείων που περιλαμβάνονται ςτον πίνακα 3, όπωσ ζχει δημοςιευθεί ςτη μελζτη των Buse J.B., Nauck M., Forst T., et al., Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DUR ATION -6): a randomised,open-label study, Lancet, 2013,381(9861):117-124,ςελ.121 Γηαθνπή ηεο ζεξαπείαο ιόγσ λαπηίαο ή εκέηνπ ζπλέβε ζε <1% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ Δμελαηίδε LAR 2 Σα πεξηζζόηεξα επεηζόδηα λαπηίαο ήηαλ ήπηα ή κέηξηα θαη κεηώζεθαλ κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ 2 1. Buse et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124. 2.Πεξίιεςε Υαξαθηεξηζηηθώλ ηνπ Πξντόληνο, Οθηώβξηνο 2014

Αζθάιεηα θαη Αλεθηηθόηεηα Δμελαηίδε LAR: εκαληηθή κείσζε όισλ ησλ γαζηξεληεξηθώλ δηαηαξαρώλ ζε ζύγθξηζε κε ηε ρνξήγεζε ιηξαγινπηίδεο 1 Δμελαηίδε LAR 2 mg (N = 461) Ληξαγινπηίδε 1.8 mg (N = 450) Ναπηία 9% 21% Γηάξξνηα 6% 13% Έκεηνο 4% 11% Γπζπεςία 2% 6% Ο παραπάνω πίνακασ αποτελεί πιςτή αναπαραγωγή των ςτοιχείων που περιλαμβάνονται ςτον πίνακα 3 ςτη ςελ.121 όπωσ ζχει δημοςιευθεί ςτη μελζτη Buse et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study, Lancet. 2013;381(9861):117-124. 1. Buse et al., Lancet. 2013;381(9861):117-124.

Αζθάιεηα θαη Αλεθηηθόηεηα Αληηδξάζεηο ζηε ζέζε ηεο έγρπζεο 1,2,3,4,5 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ηεο ζέζεο έλεζεο Οη αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο θαηεγνξηνπνηήζεθαλ σο αλεπηζύκεηα ζπκβάληα εάλ ε ζέζε έλεζεο ζπζρεηηδόηαλ κε ζπκπηώκαηα (π.ρ. εξύζεκα, 1 θλεζκόο 1 ή κώισπεο 2 ) Αληηδξάζεηο ζηε ζέζε έλεζεο εκθαλίζηεθαλ ζην 16% όισλ ησλ αζζελώλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε Δμελαηίδε LAR ζε κειέηεο Φάζεο III 3 Πνζνζηό κηθξόηεξν ηνπ 1% ησλ αζζελώλ δηέθνςαλ ηε ζεξαπεία κε Δμελαηίδε LAR ιόγσ αληηδξάζεσλ ζην ζεκείν ηεο έλεζεο 4 Σα ζπκβάληα απηά ήηαλ ζε γεληθέο γξακκέο κέηξηα 3 Οδίδηα ζηε ζέζε έλεζεο Πνιύ ζπρλά παξαηεξήζεθαλ κηθξά ππνδόξηα νδίδηα ζηε ζέζε έλεζεο ηα νπνία είλαη ζπκβαηά κε ηηο γλσζηέο ηδηόηεηεο ησλ θαξκαθνηερληθώλ κνξθώλ ησλ ζθεπαζκάησλ από πνιπκεξή κηθξνζθαηξίδηα (D,L-lactide co-glycolide). 3 πλήζσο εκθαλίδνληαη 2 κε 4 εβδνκάδεο κεηά ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Δμελαηίδε LAR 5 Σα πεξηζζόηεξα κεκνλσκέλα νδίδηα ήηαλ αζπκπησκαηηθά, δελ επεξέαζαλ ηε ζπκκεηνρή ζηε κειέηε θαη απέδξακαλ ζε 4 έσο 8 εβδνκάδεο 5 1. Blevins et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310. 2. Drucker et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250. 3. Πεξίιεςε Υαξαθηεξηζηηθώλ ηνπ Πξντόληνο Οθηώβξηνο 2014. 4.Grimm et al. PostGrad Med. 2013;3(125):47-57. 5. DeYoung et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13(11):1145-1154

Exposure-Adjusted Annual Event Rates of Nausea and Injection Site Reactions Over Time Nausea (mostly mild) was the most common AE with exenatide LAR during the initial controlled period, but decreased over time, as did injection site pruritus and injection site erythema 60 ITT patients receiving Exenatide LAR during the controlled period (N=148) and the extension period (N=258). ITT, intent-to-treat; LAR, Long Acting Release. 1.8% of AEs were not coded at the time of this presentation and are not included in total AEs.

ΑΔ ιόγσ Θεξαπείαο θαη Δπηιεγκέλεο Καξδηαθέο, ΓΔ θαη Νεθξηθέο/Οπξνπνηεηηθέο Δπηπηώζεηο Μεηά από 6 Μήλεο Αληηκεηώπηζεο 61 Διεγρόκελεο δνθηκέο DURATION (N = 3223) Πξνηηκώκελνο Όξνο Δμελαηίδε LAR (N = 1379) Δμελαηίδε BID (N = 268) Ληξαγινπηίδε (N = 450) ηηαγιηπηίλε (N = 329) Πηνγιηηαδόλε (N = 328) Ηλζνπιίλε (N = 223) Μεηθνξκίλε (N = 246) ΑΔ ιόγσ Θεξαπείαο 3,1% 3,7% 1,3% 2,4% 5,8% 7,2% 5,3% Δπηιεγκέλεο πρλόηεηεο Δκθάληζεο ΑΔ (%) Καξδηαθέο Γηαηαξαρέο 0,4% 1,1% 0,4% 0,0% 1,5% 0,9% 0,8% ΓΔ Γηαηαξαρέο 0,4% 0,4% 0,4% 0,0% 1,5% 0,9% 0,0% Νεθξηθέο θαη Οπξνπνηεηηθέο Γηαηαξαρέο 0,2% 0,4% 0,0% 0,0% 0,3% 0,0% 0,4% ηηο θιηληθέο δνθηκέο ε παξαηεηακέλε έθζεζε ζηελ Δμελαηίδε δελ παξέηεηλε ηελ θιηληθή πνξεία ηεο παγθξεαηίηηδαο Οη αζζελείο πνπ βίσζαλ ΑΔ αληηκεησπίζηεθαλ αλά ηα ζπλήζε πξόηππα θξνληίδαο, ελώ νη ζεξαπεπηηθέο ζπγθεληξώζεηο ηνπ θαξκάθνπ ήηαλ ζηελ θπθινθνξία Exenatide LAR Πεξίιεςε Υαξαθηεξηζηηθώλ Πξντόληνο, 24 Ννεκβξίνπ 2013

ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ Ζ έθπησζε ησλ β-θπηηάξσλ θαη ε αύμεζε ηνπ βάξνπο απνηεινύλ ηξνρνπέδε ζηε ξύζκηζε ηνπ Γ2 Μαθξάο δξάζεο GLP-1 αγσληζηέο: ηδηαίηεξα απνηειεζκαηηθή, αζθαιήο επηινγή Πιενλέθηεκα: απώιεηα βάξνπο, απνθπγή ππνγιπθαηκίαο Δμελαηίδε LAR: ηζρπξή επίδξαζε ζηε γιπθαηκία θαη ην ζσκαηηθό βάξνο έσο θαη 6 έηε Πιενλέθηεκα: εβδνκαδηαία ρνξήγεζε, κεησκέλε επίπησζε λαπηίαο Δπηινγή ζε αξξύζκηζηνπο αζζελείο πξν ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο