Από την αποτελεσματική γλυκαιμική ρύθμιση στην αποδεδειγμένη ΚΡΔ ασφάλεια

Από την αποτελεσματική γλυκαιμική ρύθμιση στην αποδεδειγμένη ΚΡΔ ασφάλεια ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΜΑΚΡΥΛΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ & ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΛΑΪΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

Σύγκρουση συμφερόντων Συμμετοχή σε επιχορηγούμενες ομιλίες για το διαβήτη των εταιρειών Takeda, Φαρμασέρβ-ΛΙΛΛΥ/Boehringer Ingelheim, Astra Zeneca/BMS, Sanofi, MSD/Βιανέξ, Novartis Hellas, Novo Nordisk Hellas. Συμμετοχή σε Advisory Boards των εταιρειών Takeda, Astra Zeneca/BMS, Novo Nordisk Hellas, MSD.

Κλάση Οι 9 κατηγορίες των υπογλυκαιμικών ουσιών Φαρμακευτικές Ουσίες Σουλφονυλουρίες Θειαζολιδινεδιόνες Διγουανίδια Μεγλιτινίδια Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Γλιβενκλαμίδη, Γλικλαζίδη, Γλιμεπιρίδη Πιογλιταζόνη Μετφορμίνη Ρεπαγλινίδη, Νατεγλινίδη Ακαρβόζη Ινκρετίνες α) Αγωνιστές GLP-1 Εξενατίδη, Λιραγλουτίδη, Λιξισενατίδη β) DPP-IV αναστολείς Σιταγλιπτίνη, Βιλνταγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ινσουλίνη SGLT2 αναστολείς Νταπαγλιφλοζίνη, (Καναγλιφλοζίνη, Εμπαγλιφλοζίνη, Ερταγλιφλοζίνη)

Κλάση Οι 9 κατηγορίες των υπογλυκαιμικών ουσιών Φαρμακευτικές Ουσίες Σουλφονυλουρίες Θειαζολιδινεδιόνες Διγουανίδια Μεγλιτινίδια Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Γλιβενκλαμίδη, Γλικλαζίδη, Γλιμεπιρίδη Πιογλιταζόνη Μετφορμίνη Ρεπαγλινίδη, Νατεγλινίδη Ακαρβόζη Ινκρετίνες α) Αγωνιστές GLP-1 Εξενατίδη, Λιραγλουτίδη, Λιξισενατίδη β) DPP-IV αναστολείς Σιταγλιπτίνη, Βιλνταγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη, Αλογλιπτίνη Ινσουλίνη SGLT2 αναστολείς Νταπαγλιφλοζίνη, (Καναγλιφλοζίνη, Εμπαγλιφλοζίνη, Ερταγλιφλοζίνη)

Καρδιαγγειακή ασφάλεια αντιδιαβητικών ουσιών

Διαβητολογικο Κεντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομειο UGDP 1970 DIABETES 19(SUPPL 2):789,1970

Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis Phung OJ, et al. Diabetic Medicine 2013, May 8

Σύγκριση πρόσφατων μεγάλων μελετών Outcomes, intensive vs. standard ACCORD ADVANCE VADT A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.0* 6.9 vs. 8.4* Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 NA Death from CV event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7 Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3 Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7* Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs. -1.0* 9.0 vs 4.0 Predicted rate of events 2.9% 3,9% 6,7% Observed rate of events 2.3% 2,2% 5,6% Statistical difference between groups (P 0.05)

Nissen ES. Ann Intern Med. 2012;157:671-672.

Απαιτήσεις του FDA για μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων για νέους αντιδιαβητικούς παράγοντες Οι κατευθυντήριες οδηγίες του FDA του 2008 ανέβασαν ουσιαστικά το κατώφλι έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων από την τεκμηρίωση της μείωσης της γλυκόζης στην ισχυρή αξιολόγηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας Εκτίμηση κινδύουν CV σε δεδομένα φάσης 2/3 για όλες τις αντιδιαβητικές θεραπείες που διατίθενται στην αγορά και που πρόκειται να διατεθούν: απαιτούμενο ανώτατο όριο του αμφίπλευρου 95% (CI) για τον εκτιμώμενο λόγο κινδύνου >1.8: τα δεδομένα δεν επαρκούν για την έγκριση; πρέπει να διεξαχθεί μία μεγάλη δοκιμή ασφαλείας 1.3 1.8: ενδέχεται να υπάρχει η πιθανότητα καρδιαγγειακής βλάβης. Είναι απαραίτητη μία μελέτη με επαρκή στατιστική ισχύ μετά τη διάθεση στην αγορά για να δείξει ένα ανώτατο όριο <1.3 <1.3: μία συνολική ανάλυση κινδύνου-οφέλους στηρίζει την έγκριση. Δεν είναι γενικά απαραίτητη η μελέτη μετά τη διάθεση στην αγορά Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από: www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014]

Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 C-SCADE 8 Empagliflozin N=7000 Began 2010; Ending 2018 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; Accessed on Aug 12, 2013. 15

Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 C-SCADE 8 Empagliflozin N=7000 Began 2010; Ending 2018 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; Accessed on Aug 12, 2013. 16

DPP-4 Αναστολείς Μελέτες Καρδιαγγειακής ασφάλειας

No increased CV risk observed in a pooled analysis of Phase 2/3 studies of alogliptin Integrated analysis of 11 pooled studies, including subjects who received at least one dose of study drug Incidence of any MACE, n (%) Hazard ratio vs comparator (97.5% onesided CI) Adjudicated MACE Alogliptin (N=4,168) 13 (0.3) 0.64 (0,1.406) Total comparators (including placebo) (N=1,860) 10 (0.5) CV death, n (%) Non-fatal MI, n (%) Non-fatal stroke, n (%) 5 (0.1) 6 (0.1) 2 (0.1) 1 (0.1) 4 (0.2) 5 (0.3) ALO=alogliptin; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; INS=insulin; MACE=major acute coronary event; MET=metformin; MI=myocardial infarction; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea; TZD=thiazolidinedione 1. White WB, et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:668 673

Σχεδιασμός μελέτης Διεθνής, τυχαιοποιημένη, προοπτική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σύγκρισης της προσθήκης αλογλιπτίνης σε πρότυπη θεραπεία για το διαβήτη έναντι προσθήκης εικονικού φαρμάκου σε πρότυπη θεραπεία για διαβήτη και καρδιαγγειακά νοσήματα Αλογλιπτίνη* άπαξ ημερησίως + πρότυπη θεραπεία (N=2701) Περίοδος θεραπείας (4,5 έτη) Εικονικό φάρμακο* άπαξ ημερησίως + πρότυπη θεραπεία (N=2679) Ημέρες -14 έως -1 Ημέρα 1 Μήνας 1 Μήνας 12 Τέλος της μελέτης Παρακολούθηση 2 εβδομάδων Επίσκεψη αρχικού ελέγχου Έναρξη μελέτης/τυχαιοπ οίηση Επισκέψεις τους μήνες 3, 6 και 9 Επισκέψεις κάθε 4 μήνες Διάμεση διάρκεια έκθεσης στην αλογλιπτίνη: 18 μήνες * Κατά την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε 25, 12,5 ή 6,25mg ΟD, με βάση τη νεφρική λειτουργία. Μετά την τυχαιοποίηση, επιτράπηκαν προσαρμογές της δόσης με βάση μεταβολές στη νεφρική λειτουργία. Επετράπη στους ερευνητές να προσαρμόσουν οποιαδήποτε αντιδιαβητική θεραπεία στα σκέλη της αλογλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου, εφόσον απαιτείται (με την εξαίρεση της προσθήκης αναστολέα DPP-4 ή αναλόγου GLP-1) White WB et al. Am Heart J. 2011;162(4):620 626

Εγγραφή ανά περιοχή (Ν=5380) White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335 Εμπιστευτικό-μόνο για εσωτερική χρήση, απαγορεύεται η διανομή

Η EXAMINE σχεδιάστηκε ως μία μελέτη μη κατωτερότητας Η EXAMINE 1 σχεδιάστηκε με σκοπό να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις του FDA, δηλ. να καταδείξει ότι η αλογλιπτίνη δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Η μελέτη σχεδιάστηκε για να αναδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα MACE σύνθετου καταληκτικού σημείου CV έναντι του εικονικού φαρμάκου Η ανωτερότητα της αλογλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για τα πρωτεύοντα MACE σύνθετου καταληκτικού σημείου θα αξιολογούνταν αν καταδεικνύετο η μη κατωτερότητα για το καταληκτικό σημείο ασφαλείας. Ορισμένες δοκιμές περιλαμβάνουν αξιολόγηση της ανωτερότητας στον στατιστικό τους σχεδιασμό, π.χ Η SAVOR-TIMI 2 είχε μία ιεραρχική διαδικασία ελέγχου η οποία περιλαμβάνει κύριες αναλύσεις ασφαλείας για μη-κατωτερότητα και (αν ικανοποιούνται η μη-κατωτερότητα) περιλάμβαναν κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας για την ανωτερότητα. Ο έλεγχος ανωτερότητας κατέστη εφικτός λόγω του μεγάλου πληθυσμιακού μεγέθους (N=16,492) 1 White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335. 2 Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326

Στόχος της μελέτης και πρωτεύον καταληκτικό σημείο Κύριος στόχος: Να αποδειχθεί ότι τα ποσοστά μειζόνων CV συμβάντων δεν είναι μεγαλύτερα με την αλογλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) οι οποίοι λαμβάνουν πρότυπη θεραπεία για διαβήτη και δευτερογενή CV πρόληψη Κύριο καταληκτικό σημείο: Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE Καρδιαγγειακός θάνατος Μη μοιραίο ΟΕΜ Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο ACS=οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, CV=καρδιαγγειακός, MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα, ΟΕΜ=οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Πολλαπλά προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο: χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE: θάνατος από CV αίτια, μηθανατηφόρο ΟΕΜ, μη-θανατηφόρο ΑΕΕ, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθάγχης μέσα σε 24 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο. Διερευνητικά καταληκτικά σημεία: Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την εμφάνιση κάθε πρωτεύοντος συμβάντος MACE (θάνατος από CV αίτια, μη μοιραίο MI, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο) Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο διερευνητικό σύνθετο MACE (θάνατος από CV αίτια, μη-θανατηφόρο ΟΕΜ, μη θανατηφόρο ΑΕΕ, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθαγχης, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια) Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι τον θάνατο από CV αίτια Επανεμφάνιση μη μοιραίου MI, μη μοιραίου εγκεφαλικού επεισοδίου Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο διερευνητικό σύνθετο CV (θάνατος από οποιαδήποτε αίτια, μη-θανατηφόρο ΟΕΜ, μη-θανατηφόρο ΑΕΕ, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθαγχης, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, θρόμβωση ενδοπρόθεσης, νοσηλεία για άλλα CV αίτια, ακρωτηριασμός κάτω άκρων) Συνολική επίπτωση επαναγγειώσεων λόγω ασταθούς στηθάγχης Γλυκαιμικός έλεγχος (αλλαγές στην HbA1c και FPG από την έναρξη) και επιδράσεις στη φλεγμονή (hscrp) 1 White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2 White WB, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63(12_S): doi:10.1016/s0735-1097(14)60116-9. 3 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63(12_S): doi:10.1016/s0735-1097(14)60117-0

Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Διάγνωση διαβήτη τύπου 2 και λήψη αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας (μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού) Απαιτήσεις HbA1c κατά τον αρχικό έλεγχο: 6.5 11.0%: εάν το αντιδιαβητικό σχήμα περιλάμβανε από του στόματος μονοθεραπεία ή από του στόματος θεραπεία συνδυασμού 7.0 11.0%: εάν το αντιδιαβητικό σχήμα περιλάμβανε ινσουλίνη Ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου* μέσα σε 15-90 ημέρες πριν την τυχαιοποίηση Λήψη πρότυπης θεραπείας για διαβήτη τύπου 2 και δευτεροπαθή CV πρόληψη σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα (οι αναστολείς DPP-4 και οι αγωνιστές GLP-1 αποκλείστηκαν) *Έμφραγμα μυοκαρδίου ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, ανθεκτική στηθάγχη, μη ελεγχόμενες αρρυθμίες, κρίσιμη βαλβιδοπάθεια ή βαριά μη ελεγχόμενη υπέρταση X Ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 Ασθενείς με μη σταθερές CV καταστάσεις ή εκείνοι που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση μέσα σε 14 ημέρες από την προγραμματισμένη τυχαιοποίηση White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών: συνολικός πληθυσμός Χαρακτηριστικά Ηλικία, διάμεση τιμη έτη Ασθενείς 65 ετών, n (%) Αλογλιπτίνη (N=2701) 61,0 973 (36,0) Εικονικό φάρμακο (N=2679) 61,0 934 (34,9) Φύλο Αρρεν, n (%) 1828 (67,7) 1823 (68,0) Φυλή, n (%) Λευκή Μαύρη Ασιατική Άλλο 1966 (72,8) 101 (4) 547 (20) 87 (2,9) 1943 (72,5) 115 (4,3) 542 (20,2) 79 (3,2) Διάρκεια διαβήτη, διάμεση, χρόνια 7,1 7,3 BMI, διάμεσο, kg/m 2 28,7 28,7 Μέση HbA1c, % 8,0 8,0 Επικυρωμένο συμβάν ACS για είσοδο στη μελέτη,n (%) Έμφραγμα μυοκαρδίου Σχετικό με τη διαδικασία Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία 2084 (77) 180 (7) 609 (23) 2068 (77) 188 (7) 605 (23) Χρόνος από το αρχικό συμβάν ACS μέχρι την τυχαιοποίηση, Διάμεση τιμή, ημέρες 44 46 White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Αρχικοί CV παράγοντες κινδύνου και θεραπείες: συνολικός πληθυσμός Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 CV παράγοντες κινδύνου και ιστορικό, n (%) Τρέχων καπνιστής Υπέρταση Έμφραγμα του μυοκαρδίου* Διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση* Αορτοστεφανιαία παράκαμψη* Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσος Φάρμακα που χορηγούνταν κατά την έναρξη,n (%) 351 (13,0) 2229 (82,5) 2389 (88,4) 1689 (62,5) 347 (12,8) 757 (28,0) 195 (7,2) 262 (9,7) 383 (14,3) 2240 (83,6) 2345 (87,5) 1683 (62,8) 341 (12,7) 744 (27,8) 193 (7,2) 252 (9,4) Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες Ασπιρίνη Θειενοπυριδίνη Στατίνες Αποκλειστές-β Αποκλειστές συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Ιστορικό PCI 2630 (97) 2448 (91) 2155 (80) 2446 (91) 2208 (82) 2201 (82) 1689 (62,5) 2602 (97) 2433 (91) 2165 (81) 2420 (90) 2203 (82) 2210 (83) 1683 (62,8) *Οι τιμές περιλαμβάνουν το ενδεικτικό συμβάν του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου PCI=Διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12): doi:10.1016/s0735-1097(14)60117-0 Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Χαρακτηριστικά Ηλικία, διάμεσα έτη Ασθενείς 65 ετών, n (%) Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=771 63 337 (43,7) Εικονικό φάρμακο N=762 62 305 (40,0) Χωρίς ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=1930 60 636 (33,0) Εικονικό φάρμακο N=1917 60 629 (32,8) Άρρεν, n (%) 60,6 60,9 70,5 70,9 Διάρκεια διαβήτη, διάμεση, χρόνια 7,9 6,8 6,8 7,3 Μέση HbA1c, % 8,1 8,2 8,0 8,0 BMI, διάμεσο, kg/m 2 29,7 29,5 28,5 28,5 Φυλή, n (%) Λευκή Μαύρη Ασιατική 634 (82,2) 39 (5,1) 83 (10,8) 604 (79,3) 40 (5,2) 107 (14,0) 1332 (69,0) 62 (3,2) 464 (24,0) 1339 (69,8) 75 (3,9) 435 (22,7)

Αρχικές θεραπείες μείωσης της γλυκόζης Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Φάρμακα που χορηγούνταν κατά την έναρξη, n (%) Όλοι οι παράγοντες 2676 (99) 2649 (99) Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Θειαζολιδινεδιόνες Ινσουλίνη 1757 (65) 1805 (67) 1266 (47) 1237 (46) 67 (3) 64 (2) 793 (29) 812 (30) White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Αθροιστική επίπτωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (%) Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο MACE (CV θάνατος, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μηθανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο) 24 Σχετικός κίνδυνος, 0.96 (μονόπλευρο, επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1,16) 18 12 Συμβάντα, N (%) Εικονικό φάρμακο: 316 (11,8) Αλογλιπτίνη: 305 (11,3) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 6 Μέση έκθεση: 18 μήνες Εικονικό φάρμακο (n): 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες 2679 2299 1891 1375 805 286 Αλογλιπτίνη (n): 2701 2316 1899 1394 821 296 *MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα τα οποία ορίζονται ως θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο με βάση τα επιμέρους συστατικά n (%) Πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE : θάνατος από CV αίτια, μηθανατηφόρο ΟΕΜ, μηθανατηφόρο ΑΕΕ Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 305 (11,3) 316 (11,8) Αναλογία κινδύνου για την ομάδα της αλογλιπτίνης (95% CI) 0,96 ( 1.16)* Καρδιαγγειακός θάνατος 89 (3,3) 111 (4,1) Μη-θανατηφόρο ΟΕΜ 187 (6,9) 173 (6,5) *99% μονόπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης P<0.001 για μη κατωτερότητα Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 29 (1,1) 32 (1,2) 0,79 (0.60 με 1.04) 1,08 (0.88 to 1.33) 0,91 (0.55 to 1.50)

Αθροιστική επίπτωση του θανάτου πάσης αιτιολογίας (%) Αθροιστική επίπτωση του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου (%) Αθροιστική επίπτωση του θανάτου από CV αίτια (%) Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Αναλογία κινδύνου, 0.95 (*μονόπλευρο, 24επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1.14) 18 12 Συμβάντα, No. (%) Εικονικό φάρμακο: 359 (13,4) Αλογλιπτίνη: 344 (12,7) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 6 0 ικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): Δευτερεύον καταληκτικό σημείο 0 2679 2701 *Χρησιμοποιώντας τιμή άλφα=0,01 6 2275 2297 12 18 Μήνες 1861 1345 1873 1373 24 784 806 30 278 287 24 18 12 6 0 Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): 24 18 12 6 0 Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): Οποιοσδήποτε θάνατος από CV 0 2679 2701 0 2679 2701 Αναλογία κινδύνου, 0.85 (95% CI = 0.66 με 1.10) Συμβάντα, no. (%) Εικονικό φάρμακο: 130 (4,9) Αλογλιπτίνη: 112 (4,1) 6 2384 2402 12 18 Μήνες 1996 1477 2023 1504 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 24 889 894 Συνολική Θνησιμότητα Αναλογία κινδύνου, 0.88 (95% CI = 0.71 με 1.09) Συμβάντα, no. (%) Εικονικό φάρμακο: 173 (6,5) Αλογλιπτίνη: 153 (5,7) 6 2384 2401 12 18 Μήνες 1996 1477 2023 1504 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 24 889 894 30 324 320 30 324 320 White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327 1335

Διερευνητικά αξιολογημένο CV σύμπλοκο Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση θανάτου πάσης αιτιολογίας, μη μοιραίου MI, μη μοιραίου εγκεφαλικού επεισοδίου, επείγουσας επαναγγείωσης λόγω ασταθούς στηθάγχης, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια αριθμός (%) ασθενών Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Αναλογία κινδύνου για την ομάδα της αλογλιπτίνης group (95% CI) Διερευνητικό καταληκτικό σημείο: σύνθετο 433 (16,0) 441 (16,5) 0,977 (0.856, 1.115) Ολική Θνησιμότητα 106 (3,9) 131 (4,9) - Μη-θανατηφόρο ΟΕΜ 171(6,3) 155 (5,8) - Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 28 (1,0) 29(1,1) - Επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθάγχης 43 (1,6) 47 (1,8) - Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 85 (3,1) 79 (2,9) - White WB. Παρουσίαση στη 49η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη (European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Μετέπειτα (post-hoc) σύνθετο καταληκτικό σημείο που περιλαμβάνει νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Σύνθετο καταληκτικό σημείο για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, n (%) Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 HR για αλογλιπτίνη (95% CI) 201 (7,4) 201 (7,5) 0,98 0,82; 1,20: Καρδιαγγειακή θνησιμότητα, n (%) 95 (3,5) 112 (4,2) 0,84 (0.64, 1.10) P = 0.207 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, n (%) 106 (3,9) 89 (3,3) 1,19 (0.90, 1.58) P = 0.220 White WB. Παρουσίαση κατά την 49η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη (European Association for the Study of Diabetes (EASD). Σεπτέμβριος

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας (HF) πριν από την τυχαιοποίηση No. (%) συμμετεχόντων με πρωτεύον καταληκτικό σημείο Ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=771 Εικονικό φάρμακο N=762 Χωρίς ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=1930 Εικονικό φάρμακο N=1917 123 (16,0%) 131 (17,2%) 182 (9,4%) 185 (9,7%) Καρδιαγγειακός θάνατος 43 (5,6%) 59 (7,7%) 46 (2,4%) 52 (2,7%) Μη μοιραίο ΟΕΜ 69 (8,9%) 66 (8,7%) 118 (6,1%) 107 (5,6%) Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο Αναλογία κινδύνου (αλογλιπτίνη έναντι εικονικού) 11 (1,4%) 6 (0,8%) 18 (0,9%) 26 (1,4%) 0,94 0,97 95% CI 0.74, 1.20 0.79, 1.19 Τιμή P 0,622 0,772 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12): doi:10.1016/s0735-1097(14)60117-0

Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και CV θάνατος ανάλογα με το ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση θάνατος από CV και HHF (καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία), n (%) Όλοι οι ασθενείς Αλογλιπτί νη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίν η N=771 Εικονικό φάρμακο N=762 201 (7,4) 201 (7,5) 107 (13,9) 120 ( 15.7) Χωρίς ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίν η N=1930 Εικονικό φάρμακο N=1917 94 (4,9) 81 (4,2) θάνατος από CV αίτια, n (%) 95 (3,5) 112 (4,2) 44 (5,7) 55 (7,2) 51 (2,6) 57 (3,0) HHF, n (%) 106 (3,9) 89 (3,3) 63 (8,2) 65 (8,5) 43 (2,2) 24 (1,3) Αναλογία κινδύνου για σύνθετο καταληκτικό σημείο (θάνατος CV και HHF) 1,00 0,90 1,14 95% CI (0.82, 1.21) (0.70, 1.17) (0.85, 1.54) HHF: Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία Τιμή P 0,976 0,446 0,337 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12): doi:10.1016/s0735-1097(14)60117-0

Cumulative Incidence of Events (%) Νοσηλεία για Καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιαγγειακός θάνατος σύμφωνα με το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας 25 20 History of heart failure prior to randomisation Hazard ratio, 0.90 (95% CI, 0.70 1.17) Placebo 15 Events, no. (%) Placebo: 120 (15.7%) Alogliptin: 107 (13.9%) Alogliptin 10 No history of heart failure prior to randomisation Hazard ratio 1.14 (95% CI, 0.85, 1.54) 5 Events, no. (%) Placebo: 81 (4.2%) Alogliptin: 94 (4.9%) Alogliptin Placebo 0 0 6 12 Months 18 24 30 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):doi:10.1016/S0735-1097(14)60117-0

Εκτεταμένο MACE βάσει του ιστορικού HF Χαρακτηριστικά Διάμεση τιμή NT-pro-BNP (pg/ml) Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=756 Εικονικό φάρμακο N=745 Δεν υπάρχει ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=1885 Εικονικό φάρμακο N=1870 119,8 111,4 66,1 67,2 25th, 75 th percentile 45.1, 287.0 42.9, 284.9 27.4, 145.2 26.9, 138.2 Min, Max 10.0, 3633.0 10.0, 3401.0 10.0, 3201.0 10.0, 3879.0 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):doi:10.1016/S0735-1097(14)60117-0

Εκβάσεις καρδιακής ανεπάρκειας (%) Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):doi:10.1016/S0735-1097(14)60117-0 Αποτελέσματα HF σύμφωνα με τις αρχικές συγκεντρώσεις BNP 25 20 Composite Endpoint CV Death Hosptitalization for Heart Failure 17,5 19,4 15 10 7,5 6,4 7,6 9,9 10,9 8,5 5 0 2,1 2,1 1,8 2,3 1,1 1,1 1,1 1,1 1,4 1,4 0,5 0,9 Alogliptin (N=656) Placebo (N=652) Alogliptin (N=661) Placebo (N=650) 3,7 3,8 3,7 2,7 Alogliptin (N=628) Placebo (N=676) Alogliptin (N=684) Placebo (N=623) Q1: HR=1.03 95% CI (0.48, 2.19) Τα HRs αναφέρονται στο σύνθετο καταληκτικό σημείο. Q2: HR=0.80 95% CI (0.38, 1.70) Q3: HR=1.16 95% CI (0.76, 1.75) Q4: HR=0.90 95% CI (0.70, 1.16)

Ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος n (%) Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Τιμή P* Παγκρεατίτιδα, οξεία 12 (0,4) 8 (0,3) 0,50 Παγκρεατίτιδα, χρόνια 5 (0,2) 4 (0,1) 1,00 Κακοήθεια Καρκίνος παγκρέατος Υπογλυκαιμία Βαριά υπογλυκαιμία 55 (2,0) 0 181 (6,7) (0.7) 51 (1,9) 0 173 (6,5) (0.3) Αγγειοοίδημα 17 (0,6) 13 (0,5) 0,58 *Οι τιμές P υπολογίστηκαν με την ακριβή δοκιμασία του Fisher χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις Υπογλυκαιμία αναφέρθηκε από ερευνητές κέντρου μελέτης. Η βαριά υπογλυκαιμία ορίστηκε ως την περίπτωση όπου απαιτείται βοήθεια *NR= δεν αναφέρθηκε 0,77-0,74 NR White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Mean HbA1c level (%) HbA1c levels over time 10 Alogliptin (N=2701) Placebo (N=2679) 8 6 4 0 1 3 6 9 12 16 20 24 28 32 36 Data are mean ± SD. Time (mo) Difference between the alogliptin and placebo groups at the last visit: 0.36%; P<0.001 Placebo (n): 2679 2583 Alogliptin (n):2700 2613 2470 2299 2135 1932 1647 1320 986 593 283 82 2495 2332 2157 1952 1693 1349 984 611 271 81 White WB. Presentation at 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). September 2013

Τροποποιήσεις υπεργλυκαιμικών θεραπειών κατά τη διάρκεια της μελέτης Κατά την έναρξη Μήνας 16 Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία προσθήκης, n (%) Αλογλιπτίνη N=1880 Εικονικό φάρμακο N=1838 Ινσουλίνη 793 (29,4) 814 (30,4) 595 (31,6) 658 (35,8) Μετφορμίνη 1763 (65,3) 1809 (67,5) 1275 (67,8) 1315 (71,5) Σουλφονυλουρίες 1266 (46,9) 1237 (46,2) 911 (48,5) 941 (51,2) Θειαζολιδινεδιόνες 67 (2,5) 64 (2,4) 55 (2,9) 69 (3,8) Heller S. Παρουσίαση στη 49η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη (European Association for the Study of Diabetes (EASD) Σεπτέμβριος 2013

Σύνοψη των αποτελεσμάτων (1) Η μελέτη EXAMINE πέτυχε την επίτευξη του πρωταρχικού της στόχου. Η θεραπεία με αλογλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων CV συμβάντων σε ασθενείς πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με διαβήτη τύπου 2 και με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (αναλογία κινδύνου=0.962; μονόπλευρο 97.5% CI: 0, 1.16) Αυτή η παρατήρηση έγινε στο πλαίσιο: Σημαντικά χαμηλότερου επιπέδου HbA1C ( 0.36%) με την αλογλιπτίνη Υψηλών επιπέδων πρότυπης θεραπείας για διαβήτη και CV πρόληψη Μη αυξημένου κινδύνου δευτερεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου MACE θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη-θανατηφόρου ΟΕΜ, μηθανατηφόρου ΑΕΕ, επείγουσας επαναγγείωσης λόγω ασταθούς στηθάγχης Μη αυξημένου κινδύνου για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και συνολική θνησιμότητα με αλογλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου Σε μία ανάλυση post-hoc, η αλογλιπτίνη δεν προκαλούσε νέα εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας ούτε επιδείνωνε τις εκβάσεις σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια

Σύνοψη αποτελεσμάτων (2) Τα συμβάντα παγκρεατίτιδας δεν ήταν συχνά και δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων Δεν υπήρξαν αυξήσεις σε κανέναν τύπο καρκίνου Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις καρκίνου του παγκρέατος Παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά υπογλυκαιμίας και σοβαρής υπογλυκαιμίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας Η σοβαρή υπογλυκαιμία δεν ήταν συχνή και περιοριζόταν σε εκείνους τους ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίες Παρόμοια ποσοστά αποχώρησης ασθενών λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων παρατηρήθηκαν στην ομάδα της αλογλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου Η μελέτη EXAMINE δεν σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της αλογλιπτίνης και οι δύο ομάδες θεραπείας αναμενόταν να παρουσιάσουν παρόμοια επίπεδα γλυκαιμικού ελέγχου. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν σταθερά χαμηλότερα επίπεδα HbA1c κατά τη διάρκεια της μελέτης σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν αλογλιπτίνη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου Ένας σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκε στην αλογλιπτίνη πέτυχε τον στόχο της HbA1c

Συμπέρασμα Σε έναν πληθυσμό πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, η EXAMINE κατέδειξε καρδιαγγειακή ασφάλεια της αλογλιπτίνης και δεν προέκυψαν άλλα σήματα για την ασφάλεια

Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 C-SCADE 8 Empagliflozin N=7000 Began 2010; Ending 2018 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; Accessed on Aug 12, 2013. 47

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ