Αικατερίνη Αυγεροπούλου Διευθύντρια ΕΣΥ, Καρδιολογικό Τμήμα ΙΓΝΑ

Αικατερίνη Αυγεροπούλου Διευθύντρια ΕΣΥ, Καρδιολογικό Τμήμα ΙΓΝΑ

Οι ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια χαρακτηρίζονται από διάφορες συνοσηρότητες, όπως σακχαρώδη διαβήτη, ΧΝΑ, ΧΑΠ, αναιμία κ.α. Το 70% των ασθενών σε διάφορες καταγραφές πάσχει από μια τουλάχιστον συνοσηρότητα. Ειδικότερα, ο ΣΔ συνυπάρχει στο 40% των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και ελαττωμένο κλάσμα εξωθήσεως. Dei Cas A et al. Impact of diabetes on epidemiology, treatment, and outcomes of patients with heart failure. JACC Heart Fail. 2015 Feb;3(2):136-45.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Το μυοκάρδιο υπό φυσιολογικές συνθήκες προτιμά την καύση των ελευθέρων λιπαρών οξέων, διότι παρότι ενεργοβόρος αποδίδει περισσότερη ενέργεια ΑΤΡ. Κάτω όμως από συνθήκες ισχαιμίας ή μεταβολών της φόρτισης καταφεύγει σε καύση γλυκόζης, η οποία αποδίδει λιγότερο ΑΤΡ, αλλά απαιτεί λιγότερο οξυγόνο. Ο ΣΔ χαρακτηρίζεται από ινσουλινοαντοχή και ανεπάρκεια του β κυττάρου του παγκρέατος.

Ως εκ τούτου έχουμε μειονεκτική μεταφορά και μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς (μυς, λίπος, ήπαρ, καρδιά). Παράλληλα υπάρχει αυξημένη έκκριση γλυκαγόνου (νεογλυκογένεση) και ελαττωμένη έκκριση ινκρετινών. Ο καρδιακός μυς κατακλύζεται από ελεύθερα λιπαρά οξέα, η περίσσεια των οποίων γίνεται τριγλυκερίδια και λιποτοξικά ενδιάμεσα, το δε επικαρδιακό λίπος δρα σαν παρακρινικό και προφλεγμονώδες όργανο.

Προϊούσης δε της καρδιακής ανεπάρκειας η ενεργοποίηση του συμπαθητικού συστήματος επιδεινώνει περαιτέρω την πιο πάνω μεταβολική διαταραχή. Τέλος, το αυξημένο οξειδωτικό στρες απορρυθμίζει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και υποβαθμίζει ενεργειακά το μυοκάρδιο.

Ο ΣΔ χαρακτηρίζεται από υπερέκφραση της εμβρυϊκής β μυοσίνης, η οποία διακρίνεται από μειωμένη ικανότητα συστολής. Επιπλέον, το ένζυμο του ενδοπλασματικού δικτύου SERCA 2 δυσλειτουργεί με αποτέλεσμα μειονεκτική διακίνηση των ιόντων ασβεστίου και διαταραχή στη χάλαση.

Η υπεργλυκαιμία ευθύνεται για τον σχηματισμό των AGES (προϊόντα προχωρημένης γλυκόζυλιωσης) που είναι αποτέλεσμα μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης πρωτεϊνών και λιπιδίων. Η μικροκυκλοφορία υφίσταται αλλαγές λόγω πάχυνσης της βασικής μεμβράνης και δημιουργίας μικροανευρυσμάτων και συνοδεύεται από διαταραχή παραγωγής ΝΟ. Τέλος, η δυσαυτονομία του ΣΔ, λόγω απονεύρωσης του παρασυμπαθητικού προδιαθέτει σε ηλεκτρική αστάθεια και αιφνίδιο θάνατο. Ο ασθενής με ΣΔ και ΚΑ έχει αυξημένη νοσηρότητα, λόγω ηλεκτρολυτικών διαταραχών, επιρρέπειας σε λοιμώξεις, ελαττωμένης απορρόφησης φαρμάκων και ισχαιμίας.

Οι διαβητικοί ασθενείς με ΚΑ αντιμετωπίζονται όπως και οι μη διαβητικοί με μεγαλύτερη προσοχή στην τιτλοποίηση των δόσεων και παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας και ηλεκτρολυτών. Δεδομένα που υποστηρίζουν αυτή την προσέγγιση είναι διαθέσιμα τόσο για τους β αναστολείς όσο και για τους ΑΜΕΑ: Σε μια μετα-ανάλυση μελετών με β αναστολείς στην ΚΑ που περιελάμβανε 1883 διαβητικούς και 7042 μη διαβητικούς, το όφελος στην επιβίωση με τους β αναστολείς ήταν σημαντικό και για τις δύο ομάδες (RR 0,77 και 0,65, αντίστοιχα). Τόσο η μελέτη SOLVD όσο και η μελέτη SAVE έδειξαν ότι οι διαβητικοί ωφελούνται από τους ΑΜΕΑ στον ίδιο βαθμό με τους μη διαβητικούς. Σε μια μετα-ανάλυση μελετών ΑΜΕΑ στην ΚΑ που περιέλαβε 2398 διαβητικούς και 10188 μη διαβητικούς, το όφελος στην επιβίωση με τους ΑΜΕΑ ήταν το ίδιο και στους διαβητικούς και στους μη διαβητικούς (σχετικός κίνδυνος 0,84 και 0,85, αντίστοιχα). Shekelle PG et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2003 May 7;41(9):1529-38.

Shekelle PG et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2003 May 7;41(9):1529-38.

Ειδικότερα, σε μια μετα-ανάλυση της μελέτης COMET (Carvedilol vs. Metoprolol) η καρβεδιλόλη υπερτερούσε ως προς τη θνητότητα και την εμφάνιση νέου ΣΔ, λόγω του καλύτερου μεταβολικού προφίλ του φαρμάκου. All-cause mortality in patients with and without diabetes Torp-Pedersen C et al. Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart. 2007 Aug;93(8):968-73. Epub 2007 Jan 19.

Όπως προκύπτει από τις μελέτες EPHESUS και EMPHASIS η προσθήκη επλερενόνης σε διαβητικούς ασθενείς με ΚΑ, GFR>30 και Κ + < 5 meq/l είναι ασφαλής και αποτελεσματική.

Pitt B et al. Eplerenone in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. NEJM. 2003;348(14):1309-21.

Zannad F et al. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. NEJM. 2011;364(1):11-21.

Ο θεραπευτικός στόχος της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης για διαβητικούς ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια είναι λιγότερο αυστηρός και κυμαίνεται από 7,1 έως 7,8%, ανάλογα με την πρόγνωση και τις συνοσηρότητες του ασθενούς. Τα ανωτέρω προέκυψαν από μια αναδρομική μελέτη διαβητικών ασθενών με ΚΑ, τόσο υπό αντιδιαβητικά δισκία, όσο και υπό ινσουλίνη, των οποίων η θνητότητα παρακολουθήθηκε στη διετία.

Aguilar D et al. Relationship of HbA1C and Mortality in HF with DM. JACC. 2009;54(5):422-428.

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ Είναι ασφαλές φάρμακο εφόσον η GFR είναι >30 ml/min Απαιτείται τακτικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και προσαρμογή της δόσης Το ευεργετικό προφίλ οφείλεται στην ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, του σωματικού βάρους, των επιπέδων VLDL, των τριγλυκεριδίων και της μεθυλγλυοξάλης. Eurich DT et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ. 2007 Sep 8;335(7618):497.

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης και προκαλούν υπογλυκαιμία Δεν είναι απολύτως καθαρό μέχρι στιγμής το εάν η ομάδα αυτή συνδέεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Η γλιβενκλαμίδη καλό είναι αποφεύγεται, λόγω αρνητικής εμπλοκής στο ισχαιμικό preconditioning Υπάρχει σε εξέλιξη η μελέτη CAROLINA που συγκρίνει την λιναγλιπτίνη (Tranjenta) με την γλιμεπιρίδη (Solosa) και της οποίας τα αποτελέσματα θα είναι διαθέσιμα το 2018

ΘΕΙΑΖΟΛΙΝΕΔΙΟΝΕΣ Είναι ευαισθητοποιητές των ιστών στην ινσουλίνη Αυξάνουν τα επίπεδα HDL και ελαττώνουν τα τριγλυκερίδια και την ΑΠ Η μελέτη PROACTIVE έδειξε 25% ελάττωση της καρδιαγγειακής θνητότητας Δεν συνδέονται με υπογλυκαιμία, αλλά αυξάνουν το σωματικό βάρος Λόγω της δράσης τους στο νεφρό, στην επαναρρόφηση άλατος και ύδατος καλό είναι να αποφεύγονται σε ΚΑ NYHA class III-IV. Είναι ασφαλείς σε εξωτερικούς ασθενείς με ελεγχόμενη καρδιακή ανεπάρκεια Pooled odds ratio for thiazolidinediones compared with other treatments for all cause mortality Pooled odds ratio for thiazolidinediones compared with other treatments on hospital admission for heart failure

Τα φάρμακα αυτά αποκλείουν την αποδόμηση του GLP-1, του GIP και άλλων αγγειοκινητικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένου και του ΒΝΡ Έχουν μέτρια επίδραση στην ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και δεν αυξάνουν το βάρος σώματος Ελαττώνουν το μεταγευματικό σάκχαρο και τα τριγλυκερίδια, καθώς και την CRP και βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία Η πρόσφατα ανακοινωθείσες μελέτες TECOS και EXAMINE με την σιταγλιπτίνη και την αλογλιπτίνη, αντίστοιχα έδειξαν ασφάλεια ως προς την καρδιαγγειακή θνητότητα και τις εισαγωγές για απορρύθμιση ΚΑ, σε αντίστιξη με την μελέτη SAVOR που έδειξε τάση για αύξηση των εισαγωγών για ΚΑ Οι ινκρετίνες αποβάλλονται δια της νεφρικής οδού πλην της λιναγλιπτίνης, η οποία μπορεί να δοθεί σε ασθενείς με ΧΝΑ ESC Congress 2015, London, UK Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J. 2015 Sep 7;36(34):2288-96.

Οι μελέτες είναι σε εξέλιξη για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των ανωτέρω φαρμάκων Ήδη η πρόσφατα ανακοινωθείσα μελέτη ELIXA με την lixisenatide έδειξε μη κατωτερότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο

Η ινσουλίνη συνδέεται με υπογλυκαιμία και αύξηση του σωματικού βάρους και μηχανισμούς τόσο προ-, όσο και αντιαθηρωματικούς Σε αναδρομικές μελέτες έχει συνδεθεί με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, ο οποίος όμως φαίνεται να οφείλεται στο προφίλ των ασθενών που την λαμβάνουν (μακροχρόνιος αρρύθμιστος ΣΔ) Η μελέτη ORIGIN που εξέταση την χορήγηση ινσουλίνης Lantus έναντι κλασικής θεραπείας, σε ασθενείς με ινσουλινοαντοχή και ΣΔ και οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για 6,2 έτη έδειξε ουδέτερη επίδραση του φαρμάκου στην καρδιαγγειακή θνητότητα, ενώ συνδέθηκε με περισσότερη υπογλυκαιμία και αύξηση του σωματικού βάρους ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28.

Ο ασθενής με ΚΑ και ΣΔ είναι ένας σύμπλοκος ασθενής και λόγω των μεταβολικών επιδράσεων του ΣΔ στο μυοκάρδιο Είναι ενθαρρυντικό ότι η κλασική θεραπεία της ΚΑ εάν τιτλοποιηθεί με προσοχή και στενή παρακολούθηση έχει τα ίδια ευεργετικά αποτελέσματα και στους διαβητικούς ασθενείς. Τα αντιδιαβητικά φάρμακα ιδιαίτερα τα νεότερα υπόσχονται καλό έλεγχο με ασφάλεια και ουδέτερη έως ευεργετική επίδραση στην καρδιαγγειακή θνητότητα.