Καναγλιφλοζίνη: Νεότερα δεδομένα στην αναστολή των SGLT-2 για την αντιμετώπιση ασθενών με ΣΔ2

Καναγλιφλοζίνη: Νεότερα δεδομένα στην αναστολή των SGLT-2 για την αντιμετώπιση ασθενών με ΣΔ2 Κωνσταντίνος Κίτσιος Παθολόγος Διαβητολόγος Επιμελητής Β ΕΣΥ Β Παθολογική Κλινική ΑΠΘ και Διαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο ΓΝΘ ΔΕΒΕ, 16-11-2016

ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τιμητική αμοιβή ως ομιλητής: Novo Nordisk Sanofi Galenica Medtronic

SGLT2 inhibitors with marketing authorisation SGLT2 inhibitor Dapagliflozin Empagliflozin Canagliflozin Europe U.S.A. Japan Forxiga 5 and 10 mg Farxiga 5 and 10 mg Forxiga 5 and 10 mg Xigduo (with metformin) 5/850 and 5/1000 mg Jardiance 10 and 25 mg Invokana 100 and 300 mg Vokanamet (with metformin) 50/850, 50/1000, 150/850 and 150/1000 mg * Dose may be increased to 100 mg daily if insufficient response. SGLT2: sodium-glucose cotransporter 2. Jardiance 10 and 25 mg Invokana 100 and 300 mg Invokamet (with metformin) 50/500, 50/1000, 150/500 and 150/1000 mg Canaglu 100 mg Ipragliflozin Suglat 25 and 50 mg * Luseogliflozin Tofogliflozin Lusefi 2.5 and 5 mg Apleway 20 mg Deberza 20 mg

Εισαγωγή στην Canagliflozin Μηχανισμός Δράσης Nomura S, et al. J Med Chem. 2010;53(17):6355-6360. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1232-1238. Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):669-672. Liang Y, et al. PLoS One. 2012;7(2):e30555. Devineni D, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-545. Polidori D et al. Diabetes Care. 2013 Feb 14. [Epub ahead of print] Sha S et al. 2010. Presented at ADA 2010; Orlando, Florida

Πρόγραμμα κλινικών μελετών φάσης 3: 9 μελέτες 5

HbA1c (%) Μεταβολή της HbA1c σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες -26 εβδομάδες * Change from Baseline 8.0% 7.9% 8.1% 7.9% Baseline HbA1c 0,2 0,14 DIA3005 + Diet/Ex DIA3006 + MET DIA3002 + MET/SU DIA3012 + MET/Pio 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 -1,2-0,77-1,03-0,17-0,79-0,94-0,13-0,85-1,06-0.26% -0.15% -0.21% -0.14% 300 mg vs 100 mg καναγλιφλοζίνη EMEA Master Training Deck v2.0-0,26-0,89-1,03 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg For all studies: P <0.001 vs PBO for both CANA doses * excluding the study in patients with chronic renal impairment Stenlof et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82. Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 2013 Sep 13. [Epub ahead of print] Wilding JP et al. Int J Clin Pract. 2013 Oct 13. [Epub ahead of print] Forst T et al. Diabetes Obesity Metab 2014; 16(5): 467-77

Μεταβολή της HbA1c από τα επίπεδα αναφοράς στις υποομάδες πληθυσμού: ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες -1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2 0.0 0.2 CANA 100 mg PBO-subtracted LS mean (95% CI) All Subjects N=4158* <65 years 65 years Male Female White Black or African American Asian Other Hispanic or Latino Not Hispanic or Latino Europe North America Central/South America Rest of the world BMI <25 25 to <30 30 to <35 35 HbA 1c <8% 8 to <9% 9% egfr <60 ml/min/1.73m 2 60 to <90 90 *includes: monotherapy, dual therapy, triple therapy, and insulin Invokana EPAR 2013 Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Public_assessment_report/human/002649/WC500156457.pdf -1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2 0.0 0.2 CANA 300 mg PBO-subtracted LS mean (95% CI)

Body weight (%) Μεταβολή του σωματικού βάρους σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες -26 εβδομάδες * % LS Mean Change from Baseline 0-0,5-1 -1,5-0,6 86.8 kg 87.2 kg 92.8 kg 94.1 kg DIA3005 + Diet/Ex -1.2 DIA3006 + MET -0,7 DIA3002 + MET/SU -0,1 DIA3012 + MET/Pio Baseline body weight PBO CANA 100 mg CANA 300 mg -2-2,5-3 -2,8-2,1-2,6-2,8 For all studies: P <0.001 vs PBO for both CANA doses in all studies -3,5-4 -3,9-3,7-3,8-4,5-4,2-1.1% -0.5% -0.5% -1.0% 300 mg vs 100 mg * Only studies enrolling patients with normal/mild chronic renal insufficiency are shown. CANA: καναγλιφλοζίνη Stenlof et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82. Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 2013 Sep 13. [Epub ahead of print] Wilding JP καναγλιφλοζίνη et al. Int J Clin EMEA Pract. Master 2013 Training Oct 13. Deck [Epub ahead of print] Forst T et al. Diabetes v2.0 Obesity Metab 2014; 16(5): 467-77 8

LS mean change (±SE) in SBP from baseline (mmhg) Μεταβολή της Συστολικής Αρτηριακής Πίεσης στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών * 4 pooled PBO-controlled, 26-week studies n 635 826 821 Baseline (mmhg) 128.5 128.0 128.8 1 0 1 2 0.3 3 4 5 6 7 8 9 4.3 4.0 mmhg (95% CI: 5.1, 2.8) 4.7 mmhg (95% CI: 5.8, 3.5) 5.0 *Statistical testing not pre-specified for SBP; 95% CIs are provided for SBP in the 4 pooled PBO-controlled, 26-week studies. PBO CANA 100 mg Weir M et al. The Journal of Clinical Hypertension Dec 2014. 9

CANVAS Insulin Substudy (DIA3008): Σχεδιασμός της μελέτης Subjects with T2DM on stable regimen ( 8 weeks) of insulin 20 U/day ± AHA(s), either: Diet and exercise counseling Counseling on hypoglycaemia recognition and reporting AHA stable regimen period Placebo AHA adjustment period to achieve glycaemic goal Placebo 30 yrs of age, with history of documented CV disease OR 50 yrs of age, with 2 CV risk factors Single-blind placebo run-in R FS glucose 110 CANA 100 mg CANA 300 mg CANA 100 mg CANA 300 mg Week -3 Week -2 Single-blind Placebo Run-in Start Day 1 Baseline Wk 6 Wk 12 Week 18 End of AHA stable regimen period R=randomisation; AHA = antihyperglycaemic agent; FS= fingerstick Final Study Visit Canagliflozin EMEA Master Training Deck v2.0 Job no: PHEM/CAN/0814/0012 1. Matthews D. et al. Poster presented at EASD 2012 Berlin, Germany, (P764). 2. Neal B., et al. Poster presented at the World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation (IDF), December 2-6, 2013, Melbourne, Australia.

LS mean change (±SE) from baseline (%) CANVAS Insulin Substudy (DIA3008): μεταβολή της HbA1c στις 52 εβδομάδες PBO CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (%) 8.2 8.3 8.3 LS mean Difference 0.2 change vs PBO 0.03% 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 12 18 26 39 52 Time point (wk) 0.55% 0.69% 0.58% (95% CI: 0.68, 0.48) 0.73% (95% CI: 0.83, 0.63) Neal B., et al. Diabetes Care, March 2015;38: 403-411

LS mean % change (±SE) from baseline CANVAS Insulin Substudy (DIA3008): μεταβολή του σωματικού βάρους στις 52 εβδομάδες PBO CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (kg) 0.5 0 97.7 96.9 96.7 LS mean % change 0.1% (0.1 kg) Difference vs PBO 0.5 1.0 1.5 2.5% (95% CI: 3.0, 2.1) ( 2.4 kg [95% CI: 2.9, 1.9]) 2.0 2.5 3.0 3.5 0 6 12 18 26 52 Time point (wk) 2.4% ( 2.3 kg) 3.1% ( 3.0 kg) 3.2% (95% CI: 3.6, 2.7) ( 3.0 kg [95% CI: 3.5, 2.6]) 1.Neal B., et al. Poster presented at the World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation (IDF), December 2-6, 2013, Melbourne, Australia.

LS mean change (±SE) from baseline (mmhg) CANVAS Insulin Substudy (DIA3008): μεταβολή της αρτηριακής πίεσης στις 52 εβδομάδες Systolic BP Diastolic BP Baseline (mmhg) 138.2 137.0 138.2 76.9 75.8 76.4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 1.4 1.3 4.7 3.2 mmhg (95% CI: 4.8, 1.7) 6.2 mmhg (95% CI: 7.7, 4.6) 7.6 2.5 1.2 mmhg (95% CI: 2.1, 0.3) PBO CANA 100 mg CANA 300 mg 3.6 2.3 mmhg (95% CI: 3.2, 1.4) 1.Neal B., et al. Poster presented at the World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation (IDF), December 2-6, 2013, Melbourne, Australia.

Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs γλιμεπιρίδης (DIA3009): Σχεδιασμός μελέτης Pretreatment Period Core Double-blind Treatment Period Extension Doubleblind Treatment Period On protocol-specified doses* of MET HbA1c 7.0% and 9.5% GLIM (titrated) Not on protocol-specified doses* of MET - Low-dose MET: A1C 7.5 and 10% - MET + another AHA : HbA1c 6.5 and 9% A1C 7.0% and 9.5% 1. Titrate MET (up to 2 weeks) 2. Stable MET dose (10 weeks) 2-week, singleblind placebo run-in R CANA 100 mg CANA 300 mg Continue stable protocol-specified* dose of MET Screening visit AHA adjustment period start Week 2 Run-in start Day 1 Baseline Week 52 Primary endpoint Week 104 R, randomisation; AHA, antihyperglycaemic agent. *Protocol-specified = 2,000 mg (or 1,500 mg, if unable to tolerate higher dose). To be discontinued before titrating MET. Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50. Cefalu WT et al. Poster presented ADA 2013 Chicago, Illinois, (65-LB).

Canagliflozin versus glimepiride as add-on to metformin At week 104 (n = 1,450): Durable reduction in HbA 1c ( 0.18 %; 95% CI 0.29 to 0.08) (cana 300mg). Percentage of change in body weight reduction was 5.2 % (95% CI 5.7 to 4.6). Lowering effect on SBP was 4.8 mm Hg (95% CI 6.2 to 3.4). Fewer hypoglycaemic events with canagliflozin than with glimepiride. Higher rates of urinary tract infections with canagliflozin 100 and 300 mg compared with glimepiride. Differences refer to canagliflozin 300 mg versus glimepiride. HbA 1c : haemoglobin A 1c, SBP: systolic blood pressure. Langslet et al. Diabetologia. 2013;56(suppl 1):S81

Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs σιταγλιπτίνης (DIA3006): Σχεδιασμός μελέτης Pretreatment Period PBO/Activecontrolled, Doubleblind Treatment Period Active-controlled, Double-blind Treatment Period On protocol-specified doses of MET A1C 7% and 10.5% PBO PBO SITA 100 mg A1C 7% and 10.5% 2-week, singleblind PBO run-in R SITA 100 mg CANA 100 mg SITA 100 mg CANA 100 mg On below protocolspecified doses of MET A1C 7.5% and 11% 1. Titrate MET (up to 2 weeks) 2. Stable MET dose (8 weeks) CANA 300 mg CANA 300 mg On MET/SU A1C 6.5% and 9.5% Discontinue SU Continue stable protocol-specified dose of MET Screening Visit AHA Adjustment Period Start Week 2 Day 1 Baseline Week 26 Week 52 Lavalle González, et al. Poster presented at ADA 2013 Chicago, Illinois, Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 2013 56:2582-2592 16

Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs σιταγλιπτίνης (DIA3006): σύνοψη (52 εβδομάδες) Η CANA 300 mg επέδειξε στατιστική ανωτερότητα (-0.15%) και η CANA 100mg μη κατωτερότητα σε σχέση με τη SITA 100 mg ως προς τη μείωση της HbA1c Η Canagliflozin μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος(-2.4%) και τη συστολική ΑΠ (-4.0mmHg) σε σχέση με τη sitagliptin Η Canagliflozin συνδέθηκε με υψηλότερο ποσοστό μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων και ΑΕ που σχετίζονται με οσμωτική διούρηση σε σύγκριση με τις ομάδες placebo/sitagliptin και sitagliptin; Αυτές οι AEς οδήγησαν σε λίγες περιπτώσεις στη διακοπή της θεραπείας Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 2013 56:2582-2592 Canagliflozin EMEA Master Training Deck v2.0 Job no: PHEM/CAN/0814/0012 6.23.2013 17

Επιπρόσθετη θεραπεία σε MET + SU vs σιταγλιπτίνης(dia3015): Σχεδιασμός μελέτης Pretreatment Period Double-blind Treatment Period Canagliflozin 300 mg Stable MET + SU for at least 8 weeks R HbA1c 7.0% and 10.5% Sitagliptin 100 mg Continue stable doses of MET + SU Prescreening Screening AHA Adjustment Period Start Week 2 Day 1 Baseline Week 52 Schernthaner G. et al. Data presented at EASD 2012 Berlin, Germany, (OP43) Schernthaner G et al. Diabetes Care. 2013; 36(9):2508-2515 Canagliflozin EMEA Master Training Deck v2.0 Job no: PHEM/CAN/0814/0012

SGLT2 inhibitors in triple combination therapy versus active comparator Canagliflozin versus sitagliptin as add-on to metformin plus sulphonylurea After 52 weeks (n = 755), treatment with canagliflozin 300 mg resulted in: Sustained HbA 1c reduction ( 0.37 %; 95% CI 0.50 to 0.25). Weight loss ( 2.80 %; 95% CI -3.35 to 2.25). SBP lowering effect ( 5.9 mm Hg; 7.6 to 4.2). Similar rates of hypoglycaemia (43.2% for canagliflozin and 40.7% for sitagliptin). Increased incidence of genital tract infections. Differences versus sitagliptin 100 mg. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, HbA 1c : haemoglobin A 1c, SBP: systolic blood pressure. Schernthaner et al. Diabetes Care. 2013;36(9):2508-2515

Adjusted mean (95% CI) difference versus placebo in change from baseline in HbA 1c (%) Placebo-corrected change from baseline in HbA 1c 0,00-0,10-0,20-0,30-0,40-0,50-0,60-0,70-0,80-0,90 Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin Ipragliflozin Luseogliflozin Inverse-variance weighted random effects meta-analysis -1,00 Dapagliflozin (~ 6000 patients) Canagliflozin (~ 3500 patients) Empagliflozin (~ 4000 patients) Ipragliflozin (~ 1000 patients) Luseogliflozin (~ 500 patients) 0.56 ( 0.64 to 0.48) 0.81 ( 0.93 to 0.69) 0.65 ( 0.74 to 0.56) 0.97 ( 1.23 to 0.70) 0.70 ( 0.85 to 0.55) Pooled results for 22 dapagliflozin, 11 empagliflozin, 9 canagliflozin, 7 ipragliflozin and 3 luseogliflozin studies with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval, HbA 1c : haemoglobin A 1c.

Η καναγλιφλοζίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς (Συγκεντρωτική ανάλυση): σχεδιασμός της μελέτης Sinclair A., et al. BMC Endocrine Disorders. 2014; 14:37.

Canagliflozin in elderly patients Placebo (n = 509) Patients < 65 years Canagliflozin 300 mg (n = 685) Placebo (n = 137) Patients 65 years Canagliflozin 300 mg (n = 149) Δ HbA 1c, % (95% CI) 0.9 ( 1.0 to 0.8) 0.8 ( 1.0 to 0.6) Δ Body weight, % (95% CI) Δ Systolic blood pressure, mm Hg (95% CI) 2.8 ( 3.3 to 2.4) 3.2 ( 4.0 to 2.5) 4.5 ( 5.7 to 3.2) 5.1 ( 8.0 to 2.2) Hypoglycaemia, n (%) 7 (1.8) 24 (4.3) 4 (3.6) 5 (4.0) Volume depletion, n (%) Renal-related adverse events, n (%) Urinary tract infections, n (%) Genital tract infections, n (%) 5 (1.0) 8 (1.2) 2 (1.5) 3 (2) 2 (0.4) 12 (1.8) 2 (1.5) 2 (1.3) 20 (3.9) 29 (4.2) 6 (4.4) 7 (4.7) 12 (2.3) 55 (8.0) 0 (0.0) 9 (6.0) Pooled results from 4 randomised controlled trials with 26 weeks duration of treatment (n = 2,313). Δ: placebo-corrected difference, HbA 1c : haemoglobin A 1c. Sinclair et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:37

Η καναγλιφλοζίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς μελέτης (104 εβδομάδες): Σχεδιασμός μελέτης Pretreatment phase Core Double-blind treatment period Extension Double-blind treatment period Patients with T2DM aged 55 and 80 years with HbA1c 7% and 10% not on an AHA, or on any approved AHA in monotherapy or combination therapy 2-week single-blind placebo run-in R καναγλιφλοζίνη 100 mg καναγλιφλοζίνη 300 mg Placebo Progressively stricter glycemic rescue criteria * Continue stable AHA regimen Optional prescreening visit Screening visit Week 2 Day 1 Baseline Week 26 Week 52 Week 104 Bode B., et al. 2015; Diab. Obes. And Metab. 17:294-303.

LS mean change (±SE) from baseline (%) Η καναγλιφλοζίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς μελέτης (104 εβδομάδες): μεταβολή της HbA1c (LOCF) Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (%) 7.8 7.8 7.7 0.4 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 LS mean change 0.17% 0.32% 0.43% 0.49% (95% CI: 0.65, 0.32) 0.60% (95% CI: 0.77, 0.44) 1.0 0 6 12 18 26 34 42 52 64 76 88 104 Time point (wk) LS, least squares; SE, standard error; CI, confidence interval. Bode B., et al. 2015; Diab. Obes. And Metab. 17:294-303.

LS mean % change (±SE) from baseline Η καναγλιφλοζίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς μελέτης (104 εβδομάδες): μεταβολή του σωματικού βάρους (LOCF) Baseline (kg) 0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg 91.3 88.4 88.8 LS mean % change 0.6% ( 0.6 kg) 2.3% (95% CI: 3.1, 1.6) 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 0 6 12 18 26 34 42 52 64 76 88 104 3.0% ( 2.7 kg) 3.8% ( 3.5 kg) 3.2% (95% CI: 4.0, 2.4) Time point (wk) Bode B., et al. 2015; Diab. Obes. And Metab. 17:294-303.

LS mean change (±SE) from baseline (mmhg) Η καναγλιφλοζίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς μελέτης (104 εβδομάδες): μεταβολή της συστολικής ΑΠ (LOCF) Baseline (mmhg) 6 4 2 0 2 4 6 8 Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg 131.4 130.6 131.1 LS mean change 4.5 mmhg 1.2 mmhg 3.0 mmhg 5.8 mmhg (95% CI: 8.0, 3.5) 7.5 mmhg (95% CI: 9.8, 5.2) 10 0 6 12 18 26 34 42 52 64 76 88 104 Time point (wk) Bode B., et al. 2015; Diab. Obes. And Metab. 17:294-303.

Η καναγλιφλοζίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς μελέτης (104 εβδομάδες): Σύνοψη της συνολικής ασφάλειας και επιλεγμένες ΑΕ Subjects, n (%) PBO (n = 237) CANA 100 mg (n = 241) CANA 300 mg (n = 236) Any AE 204 (86.1) 212 (88.0) 212 (89.8) AEs leading to discontinuation 16 (6.8) 11 (4.6) 24 (10.2) AEs related to study drug 94 (39.7) 103 (42.7) 119 (50.4) Serious AEs 41 (17.3) 40 (16.6) 43 (18.2) Deaths 0 2 (0.8) 0 UTI 24 (10.1) 35 (14.5) 39 (16.5) Genital mycotic infection Male Female 2 (1.4) 4 (4.3) 7 (5.6) 28 (23.9) 14 (10.9) 20 (18.7) Osmotic diuresis-related AEs 13 (5.5) 22 (9.1) 29 (12.3) Volume-related AEs 4 (1.7) 13 (5.4) 14 (5.9) All AEs are reported for regardless of rescue medication. Possibly, probably, or very likely related to study drug, as assessed by investigators. Includes dry mouth, dry throat, micturition disorder, micturition urgency, nocturia, pollakiuria, polydipsia, polyuria, thirst, and urine output increased. Bode B., et al. 2015; Diab. Obes. αnd Metab. 17:294-303.

Η καναγλιφλοζίνη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (Συγκεντρωτική ανάλυση): Σχεδιασμός της μελέτης Yamout H., et al. (2014). Am J Nephrol; 40:64-74.

Canagliflozin in chronic kidney disease (CKD) Stage 3 CKD (30 egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 ) Placebo (n = 382) Canagliflozin 100 mg (n = 338) Canagliflozin 300 mg (n = 365) Δ HbA 1c, % (95% CI) 0.38 ( 0.50 to 0.26) 0.47 ( 0.60 to 0.35) Δ Body weight, kg (95% CI) 1.4 ( 1.8 to 1.0) 1.8 ( 2.1 to 1.4) Δ Systolic blood pressure, mm Hg (95% CI) 2.8 ( 4.7 to 0.8) 4.4 ( 6.3 to 2.4) Change in egfr, ml/min/1.73 m 2 0.7 1.7 2.2 Hypoglycaemia, % * 29.2 41.9 43.8 Volume depletion, n (%) 10 (2.6%) 17 (5.0%) 31 (8.5%) Urinary tract infections, n (%) 23 (6%) 21 (6.2) 27 (7.4) Pooled results from 4 randomised controlled trials with 18 to 26 weeks duration of treatment. * Among patients treated with insulin and/or sulphonylurea. egfr: estimated glomerular filtration rate, Δ: placebo-corrected difference, HbA 1c : haemoglobin A 1c. Yamout et al. Am J Nephrol. 2014;40(1):64-74

Renal Impairment and Canagliflozin The efficacy of Canagliflozin is dependent on renal function: efficacy is reduced in moderate renal impairment and likely absent in patients with severe renal impairment In patients with an egfr <60 ml/min/1.73 m 2 or CrCl <60 ml/min, a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) was reported, particularly with the 300 mg dose In addition, in such patients more events of elevated potassium and greater increases in serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) were reported The Canagliflozin dose should be limited to 100mg once daily in patients with egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 or CrCl <60 ml/min and Canagliflozin should not be used in patients with an egfr <45 ml/min/1.73 m 2 or CrCl <45 ml/min Canagliflozin has not been studied in severe renal impairment (egfr <30 ml/min/1.73 m 2 or CrCl < 30 ml/min) or ESRD Invokana SmPC (May 2014) Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28400/spc/invokana+ 100+mg+film-coated+tablets/#PRODUCTINFO

Safety of individual SGLT2 inhibitors SGLT2 inhibitor Number of studies Risk ratio versus placebo Incidence of any hypoglycaemia Dapagliflozin 21 1.00 (95% CI 0.87 to 1.15) Canagliflozin 7 1.35 (95% CI 1.21 to 1.50) Empagliflozin 11 1.02 (95% CI 0.91 to 1.15) Ipragliflozin 7 1.83 (95% CI 0.61 to 5.47) Incidence of urinary tract infections Dapagliflozin 21 1.47 (95% CI 1.19 to 1.82) Canagliflozin 8 1.35 (95% CI 0.98 to 1.85) Mantel-Haenszel weighted random-effects meta-analysis Empagliflozin 11 1.02 (95% CI 0.83 to 1.24) Ipragliflozin 7 0.94 (95% CI 0.50 to 1.77) Pooled results for studies of SGLT2 inhibitors with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2.

Ουρολοιμώξεις Ουρολοιμώξεις αναφέρθηκαν συχνότερα για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg (5,9% έναντι 4,3%, αντίστοιχα) σε σχέση με 4,0% με το εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες, χωρίς αύξηση της εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν σε καθιερωμένες θεραπείες συνεχίζοντας τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη Η επίπτωση υποτροπιαζουσών λοιμώξεων δεν αυξήθηκε με την καναγλιφλοζίνη Invokana SmPC (April 2014)

Risk ratio (95% CI) versus placebo for incidence of genital tract infections Risk ratio versus placebo for incidence of genital tract infections 7,00 Overall Monotherapy Add-on treatment 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Mantel-Haenszel weighted random effects meta-analysis Overall Monotherapy Add-on treatment 3.70 (2.88 to 4.76) 3.77 (2.18 to 6.53) 3.64 (2.64 to 5.03) Pooled results for 17 studies of SGLT2 inhibitors as monotherapy and 31 studies as add-on treatment with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων στις γυναίκες Αναφέρθηκε αιδοιοκολπική καντιντίαση στο 10,4% και 11,4% των γυναικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα, σε σχέση με το 3,2% των γυναικών ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες αναφορές αιδοιοκολπικής καντιντίασης έγιναν κατά τους πρώτους τέσσερις μήνες της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη. Μεταξύ των γυναικών ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, το 2,3% παρουσίασαν περισσότερες από μία λοιμώξεις. Συνολικά το 0,7% των γυναικών ασθενών διέκοψαν την αγωγή λόγω αιδοιοκολπικής καντιντίασης H πλειοψηφία των μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων αντιμετωπίστηκε με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία, η οποία είτε συνταγογραφήθηκε από επαγγελματία υγείας είτε χορηγήθηκε από τον ίδιο τον ασθενή ενώ συνεχιζόταν η θεραπεία με Invokana. Invokana SmPC (April 2014)

Estimated % of subjects with an event Καμπύλη Kaplan-Meier Plot: χρόνος έως την πρώτη ΑΕ μυκητιασικής λοίμωξης γεννητικών οργάνων στις γυναίκες 8 placebo and active controlled trials (mean treatment duration>64 weeks) 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 All non-cana CANA 100 mg CANA 300 mg 0 6 12 18 26 52 78 Time (weeks) All non-cana CANA 100 mg CANA 300 mg 1,338 1,312 1,250 1,209 1,135 993 443 1,289 1,217 1,143 1,087 1,034 908 421 1,319 1,243 1,153 1,101 1,036 945 440 Η πλειοψηφία των αρχικών λοιμώξεων εμφανίστηκε νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας Nyirjesy P et al. Curr Med Res Opin 2014: 1-11

Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων στους άνδρες Βαλανίτιδα από κάντιντα ή βαλανοποσθίτιδα αναφέρθηκαν στο 4,2% και 3,7% των ανδρών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα, σε σχέση με το 0,6% των ανδρών ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εικονικό φάρμακο Μεταξύ των ανδρών ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, το 0,9% παρουσίασαν περισσότερες από μία λοιμώξεις Συνολικά, το 0,5% των ανδρών ασθενών διέκοψαν την καναγλιφλοζίνη λόγω βαλανίτιδας από κάντιντα ή βαλανοποσθίτιδας Σε σπάνιες περιπτώσεις αναφέρθηκε φίμωση και σε ορισμένες περιπτώσεις διενεργήθηκε περιτομή Η πλειοψηφία των μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων αντιμετωπίστηκε με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία, η οποία είτε συνταγογραφήθηκε από επαγγελματία υγείας είτε χορηγήθηκε από τον ίδιο τον ασθενή ενώ συνεχιζόταν η θεραπεία Invokana SmPC (April 2014)

Estimated % of subjects with an event Καμπύλη Kaplan-Meier Plot: χρόνος έως την πρώτη ΑΕ μυκητιασικής λοίμωξης γεννητικών οργάνων στους άνδρες 8 placebo and active controlled trials (mean treatment duration>64 weeks) 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 All non-cana CANA 100 mg CANA 300 mg 0 6 12 18 26 52 78 Time (weeks) All non-cana CANA 100 mg CANA 300 mg 1,924 1,910 1,847 1,770 1,700 1,505 805 1,803 1,755 1,690 1,639 1,592 1,450 811 1,766 1,709 1,619 1,557 1,487 1,334 744 Nyirjesy P et al. Curr Med Res Opin 2014: 1-11

Electrolyte changes, Volume-related adverse events Slight increases in serum potassium were observed more frequently in patients treated with canagliflozin 100 and 300 mg (2.6% and 3.3% respectively, placebo 2% at week 6) that improved over time. Elevations in serum magnesium were also more common in patients allocated to canagliflozin 100 and 300 mg (7.3% and 8.8%) than placebo groups (1%) after 26 weeks of treatment. For subjects on loop diuretics, moderate renal impairment and 75 years of age an increased incidence of volume depletion was observed with canagliflozin. U.S. Food and Drug Administration. Briefing Document: Canagliflozin. 2013 ACE-I: angiotensin converting enzyme inhibitor, ARB: angiotensin receptor blocker.

Effect on lipid profile-risk of fractures The pooled, placebo-corrected mean change in lipid parameters over 26 weeks of treatment with canagliflozin 300 mg was: LDL-C: 8.2 mg/dl (95% CI 5.3 to 11.0) Total cholesterol: 2.8 mg/dl (1.9 to 3.6) Triglycerides: 19.1 mg/dl ( 28.3 to 9.8) A higher, non-statistically significant incidence of fractures was noted in canagliflozin (2.1%) compared with non-canagliflozin groups (1.6%). U.S. Food and Drug Administration. Briefing Document: Canagliflozin. 2013 LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol.

Select malignancies SGLT2 inhibitor Bladder cancer Number of studies Participants analysed Participants with outcome SGLT2 inhibitor Comparator SGLT2 inhibitor Comparator Dapagliflozin 21 6,045 3,512 10 1 Canagliflozin 9 6,648 3,640 5 4 Breast cancer * Dapagliflozin 21 2,693 1,439 12 3 Canagliflozin 9 2,827 1,501 12 6 U.S. Food and Drug Administration. Briefing Document: Dapagliflozin. 2013 U.S. Food and Drug Administration. Briefing Document: Canagliflozin. 2013 For empagliflozin an imbalance in cases of malignant melanoma was observed. Moreover urinary tract carcinogenic risk should be further monitored. European Medicines Agency. Assessment Report: Empagliflozin. 2014 * Numbers of participants refers to female subjects only. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2.

Meta-analyses on cardiovascular safety submitted to regulatory bodies Dapagliflozin (21 trials with 178 events, 9,339 patients) HR for the composite endpoint 0.81 (95% CI 0.59 to 1.09) U.S. Food and Drug Administration. Briefing Document: Dapagliflozin. 2013 Canagliflozin (9 trials including CANVAS with 201 events, 9,723 patients) HR for the composite endpoint 0.91 (95% CI 0.68 to 1.22) HR for non-fatal stroke 1.46 (95% CI 0.83 to 2.58) Imbalance in incidence of cardiovascular events during the first 30 days of CANVAS HR 6.50 (95% CI 0.85 to 49.66) possibly due to volume depletion. U.S. Food and Drug Administration. Briefing Document: Canagliflozin. 2013 Empagliflozin (7 trials with 48 events, 3,709 patients) HR for the composite endpoint 0.48 (95% CI 0.27 to 0.85) European Medicines Agency. Assessment Report: Empagliflozin. 2014 Composite endpoint defined as cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke or hospitalisation for unstable angina. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, HR: hazard ratio.

Canagliflozin CANVAS Study 1,2 Σχεδιασμός της μελέτης Σκοπός : η εκτίμηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας της καναγλιφλοζίνης σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο 1:1:1 τυχαιοποίηση σε canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg or placebo Αναμονή αποτελεσμάτων το 2017 Πληθυσμός ασθενών 4330 ασθενείς με ΣΔ2 Ιστορικό καρδιαγγειακού συμβάματος ή 2 παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακό. Η CANVAS εκπροσωπεί έναν υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου πληθυσμό διαβητικών τ2 Καταληκτικά Σημεία Πρωτογενές: Μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα [Major adverse cardiovascular events (MACE)], που συμπεριλαμβάνουν θάνατο, μη θανατηφόρο ΟΕΜ, μη θανατηφόρο ΑΕΕ, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη (MACE-plus) Δευτερογενές : πρόοδος της αλβουμινουρίας, egfr, προσδιορισμός της λειτουργίας του β-κυττάρου. Τα δεδομένα της μελέτης θα συνδυαστούν με τα δεδομένα της CANVAS-R για την προκαθορισμένη μετα-ανάλυση των δεδομένων καρδιαγγειακής ασφάλειας, όπως απαιτείται από το US FDA 1.Neal B, et al. (2013). Am Heart J; 166(2):217-223 2.CANVAS. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01032629. Accessed 14-11-14

ΕΥΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ 101 περιστατικά/ 500000patient-year (EMA: May 2015) και με τους τρεις SGLT2- αποκλειστές Στην πλειοψηφία η ΔΚΟ χρειάστηκε νοσηλεία και αφορούσε κυρίως ασθενείς ινσουλινοθεραπευόμενους (ΣΔ1?, LADA?), ενώ τα επίπεδα υπεργλυκαιμίας ήταν μέτρια (glu<300mg/dl). Σε αναδρομική εκτίμηση των δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες και των τριών SGLT-2 αποκλειστών (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin) (>40,000 ΣΔ2) η συχνότητα ΔΚΟ φαίνεται να είναι<0.1% Στην CANVAS αναφέρονται 12 περιστατικά ΔΚΟ σε ασθενείς υπό canagliflozin,αλλά για 6 από αυτά υπάρχουν ενδείξεις για ΣΔ1 ή LADA (θετικά αντιgad65) (Erondu et al. Diabetes Care 2015;38:1680-1686). Στην EMPA-REG, 3 περιστατικά με την empagliflozin και 5 με το placebo

ΕΥΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ- ΠΡΟΔΙΑΘΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ινσουλινοθεραπευόμενοι ασθενείς. Μειωμένη πρόσληψη υδατανθράκων και υγρών Μείωση δόσης ινσουλίνης Ασθένεια Κατανάλωση αλκοόλ Υποψία της επιπλοκής επί συμπτωμάτων ακόμη και αν η τιμή γλυκόζης πλάσματος δεν είναι ιδιαίτερα υψηλή (έλεγχος κετονών στα ούρα ή στο αίμα) Αντιμετώπιση όπως επί κλασσικής ΔΚΟ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η καναγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία ή ινσουλίνη επιτυγχάνει μείωση της HbA1c κατά περίπου 0.8% Η μείωση της HbA1c συνοδεύεται από απώλεια βάρους (περίπου 2.6%), μείωση της ΣΑΠ (περίπου 4.4mmHg) και της ΔΑΠ (περίπου 2.0mmΗg) Η καναγλιφλοζίνη δεν αυξάνει τον κίνδυνο για υπογλυκαιμία, ωστόσο η συγχορήγηση της με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη μπορεί να αυξήσει τα υπογλυκαιμικά επεισόδια ιδίως σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Ασθενείς με egfr:45-60ml/min/1.73m 2 καθώς και ηλικίας άνω των 65 ετών είναι πιο επιρρεπείς στην εμφάνιση συμπτωμάτων ελαττωμένου ενδαγγειακού όγκου και πρέπει να λαμβάνουν δόση όχι μεγαλύτερη των 100mg ημερησίως.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να ξεκινά σε egfr<60ml/min/1.73m 2 και πρέπει να διακόπτεται σε egfr<45ml/min/1.73m 2. Η καναγλιφλοζίνη αυξάνει 3.5-4.0 φορές τον κίνδυνο μυκητιασικών λοιμώξεων των έξω γεννητικών οργάνων τόσο στους άνδρες (βαλανοποσθίτιδα) όσο και στις γυναίκες (αιδοιοκολπίτιδα). Οι περισσότερες από αυτές τις λοιμώξεις είναι ήπιας ή μέτριας βαρύτητας με μικρά ποσοστά υποτροπής, εκδηλώνονται τους πρώτους μήνες θεραπείας και είναι αντιμετωπίσιμες με συνήθη αντιμυκητιασική αγωγή, χωρίς ανάγκη διακοπής της καναγλιφλοζίνης. Δεδομένα από μεταναλύσεις δεν συνδέουν την καναγλιφλοζίνη με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά η μελέτη CANVAS αναμένεται να δώσει περισσότερες απαντήσεις για την καρδιαγγειακή ασφάλεια του φαρμάκου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, Mainou M, Liakos A, Bekiari E, Sarigianni M, Matthews D, Tsapas A. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for type 2 Diabetes. A Systematic Review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159:262-274. 2. Liakos A, Karagiannis T, Bekiari E, Tsapas A. Canagliflozin for type 2 diabetes: an upto-date evidence summary. Diabetes Manag 2015;5:119-125. 3. Tsapas A. SGLT2 inhibitors: a new class of oral agents. Will they change the landscape. EASD 2014